趙佳麗，溫 許，張 晶，劉建清，宋洪濤 (.南京軍區(qū)福州總醫(yī)院藥學科，福建 福州 350025；2.廈門大學醫(yī)學院，福建 廈門 36005；3.福建醫(yī)科大學藥學院，福建 福州 35008)

口服給藥是一種簡易、方便的給藥方式，但對于一些水難溶性藥物，其制劑的口服生物利用度較低。選擇合適的劑型對改善藥物的溶解性和生物利用度是十分重要的。固體分散、制成超分子包合物、制成前體藥物、微粉化、成鹽等技術是常見的增加藥物溶解度和溶出速率的幾種方法，但是都存在某些方面的局限性[1，2]。

自微乳化給藥系統(tǒng)(self-microemulsifying drug delivery system, SMEDDS)是由天然或合成的油相、表面活性劑及助表面活性劑組成的各向同性的混合物，口服后遇體液在胃腸道蠕動下即可自發(fā)形成粒徑小于100 nm的O/W型微乳。能提高難溶性藥物在胃腸的溶解度及其溶出速率，提高其口服生物利用度。但SMEDDS作為液態(tài)制劑有儲存、攜帶不便、生產(chǎn)成本高、穩(wěn)定性低、劑型選擇少等缺點[3]。將其制成固體劑型不僅能很好地解決這些問題，還能提高藥物療效和減少藥物副作用。隨著制備工藝的進步和材料技術的發(fā)展，人們對SMEDDS制成自微乳化微球、微丸和片劑的研究更加深入，通過調(diào)整處方組成、包衣或添加各種固體輔料來制備緩控釋制劑，逐步開發(fā)出一種新型的藥物傳遞系統(tǒng)，即固體自微乳化藥物傳遞系統(tǒng)(solid self-microemulsifying drug delivery systems, S-SMEDDS)。

1 S-SMEDDS的組成

1.1液態(tài)SMEDDS的組成 SMEDDS體系主要是油相、乳化劑和助乳化劑組成。需結合藥物的特點，尋找合適的油相、乳化劑、助乳化劑及其比例。選定后，通常采用偽三元相圖進行處方優(yōu)化，以確定最佳比例和微乳區(qū)域。采用對藥物溶解能力強的油相可提高SMEDDS的載藥量。大量的乳化劑可能會刺激胃腸道，所以應充分考慮其安全性，減少其用量[4]。使用助乳化劑的作用主要有以下幾點：減少乳化劑的需要量、降低界面張力、增加界面膜的柔性和流動性、增加載藥量、促進微乳形成并增加其穩(wěn)定性等。由于液體自微乳化藥物系統(tǒng)轉變?yōu)楣腆w制劑，制備過程中存在烘干的步驟，在處方設計時需要避免使用揮發(fā)性強的脂質，以防止對藥物的溶解度產(chǎn)生影響。

1.2S-SMEDDS的固體載體選擇 S-SMEDDS是將SMEDDS與固體劑型相結合。制備關鍵之一是選擇合適的固體載體，使液態(tài)SMEDDS固體化。可通過考察吸附能力(單位重量吸附的液態(tài)SMEDDS的質量)、所制得制劑的釋放度等來確定吸附材料的種類及其用量[5]。SMEDDS固化后的制劑大致可分為兩類：一是速釋制劑，如片劑、微丸、粉末顆粒等，其保留液態(tài)自微乳迅速釋藥的特征。常用的吸附劑有PEG4000、PEG6000、甘露醇、右旋糖酐、麥芽糖糊精、淀粉、微粉硅膠等。有文獻報道，右旋糖酐、麥芽糖糊精可以減少經(jīng)噴霧干燥制備的顆粒的團聚[6]。二是制備緩釋制劑，如包衣微丸、骨架緩釋片等，需加入各種骨架或包衣材料，大多為高分子聚合物，可以改變藥物的釋放位置和釋放速率，達到定位和定時給藥的目的，常用的骨架材料有硬脂醇、殼聚糖、海藻酸鈉、羥丙甲纖維素、單硬脂酸甘油酯、聚甲基丙烯酸甲酯和乙烯-醋酸乙烯共聚物等；包衣材料有聚丙烯酸樹脂、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯(HPMCAS-LG)、醋酸纖維素酞酸酯、醋酸纖維素、乙基纖維素、微晶纖維素(MCC)等樹脂類和纖維素類衣膜材料。另外有研究[7]使用多孔性載體材料來改變藥物釋放速率，比如多孔二氧化硅、硅酸鋁鎂等。隨著固體載體比表面積的增加，藥物釋放速率降低。

2 S-SMEDDS的制備方法

S-SMEDDS的制備一般分為含藥SMEDDS的制備以及固化兩個步驟。

2.1含藥SMEDDS的制備 將處方量的液態(tài)油相、表面活性劑、助表面活性劑和藥物混合后攪拌至均勻的液體[8]即可。

2.2S-SMEDDS的固化技術 將藥物溶于SMEDDS體系中，采用不同的固化技術，獲得干燥顆粒，進而制成片劑、微丸等固體制劑；可根據(jù)所選輔料的不同而采取相應的固體成形技術。目前有固體載體吸附技術、噴霧干燥技術、擠出滾圓技術、離子凝膠化法被應用于液態(tài)SMEDDS的固體化。此外，還有熔融制粒技術、模具灌注法、高速剪切混合法、膠囊直接充填技術等。

2.2.1固體載體吸附技術 將液態(tài)SMEDDS與固體載體混合，使之吸附到固體載體表面從而獲得流動性好的粉末或顆粒。該方法過程簡單，對設備要求低，具有較好的藥物含量均勻度。Kallakunta等[9]以椰子油C8/C10甘油酯為油相，吐溫-80為表面活性劑，PEG-40為助表面活性劑制備液態(tài)SMEDDS，以硅酸鋁鎂為吸附劑，制備鹽酸樂卡地平(LCH)自微乳粉末，該粉末流動性良好，且保持液態(tài)自微乳的特性。差示掃描熱量法(DSC)、X射線衍射法(XRD)顯示LCH可能以分子狀態(tài)存在液態(tài)自微乳中。體外分散實驗顯示，LCH自微乳粉末與LCH原料藥相比溶解度有顯著提高。另外，Shah等[10]運用泊洛沙姆188同時作為固化劑和乳化劑，制備了一種新型的固體SMEDDS。它可以避免或者減少乳化劑的使用。藥物溶解在液體脂質中，之后通過混合分散到泊洛沙姆188的微結構中使得油脂液轉化成固體團塊。PXRD，DSC顯示泊洛沙姆188在固體系統(tǒng)中保持其結晶性質，同時脂質散布在結晶區(qū)之間且藥物仍溶解在油相中。

2.2.2噴霧干燥技術 在液態(tài)SMEDDS中加入固體吸附載體，混勻后，再將其噴射到熱空氣室中蒸發(fā)除去水分及其他揮發(fā)性成分，形成干燥微粒。干燥微粒可被進一步制成片劑或膠囊。由于藥物不以結晶態(tài)，而是以分子狀態(tài)或無定形態(tài)存在于微粒中，可增加藥物的釋放和胃腸吸收，提高其生物利用度。Hitesh等[11]通過建立偽三元相圖優(yōu)化篩選油酸乙酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、PEG-40氫化蓖麻油制備液態(tài)SMEDDS，以麥芽糖糊精為固體吸附劑，通過噴霧干燥法制備固態(tài)SMEDDS。DSC，XRD均表明甲氨二氮在S-SMEDDS中以無定形狀態(tài)分散于載體中。Balakrishnan等[12]以微粉硅膠200為固體吸附載體，將含丙二醇單辛酸酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、油酸聚乙二醇甘油酯等組成的布洛芬自乳化液，通過噴霧干燥制備布洛芬S-SMEDDS。結果顯示，固體與液體自乳化釋藥系統(tǒng)乳化液滴平均粒徑均小于250 nm，且無顯著差異。大鼠體內(nèi)實驗表明，S-SMEDDS的AUC是布洛芬原料藥的2倍，說明用噴霧干燥技術制備的S-SMEDDS能保持液體自乳化給藥系統(tǒng)的特性，并可顯著提高水難溶性藥物的生物利用度。

2.2.3擠出滾圓技術 包括藥物與輔料的混合、潤濕、制備軟材、滾圓、干燥等步驟。制粒簡單、高效、生產(chǎn)力大；所制微丸粒度分布狹窄、圓整度好、表面光滑、脆性低，載藥量較高。Abdalla等[13]采用擠出滾圓技術制備地西泮自乳化微丸，該自乳化微丸圓整度好、粒徑小、硬度好。與微晶纖維素、甘油單硬脂酸酯非自乳化微丸相比較，自微乳微丸體外釋放速率和釋放度都明顯高于非自乳化微丸。Wang等[14]以二氧化硅、交聯(lián)聚維酮、微晶纖維素和乳糖為固體吸附材料，通過擠出滾圓技術制備尼群地平自乳化微丸，其圓整度好，粒徑分布為800～1000 μm。體外實驗發(fā)現(xiàn)，自乳化微丸30 min的溶出度大于80%，顯著高于普通片劑的溶出度35%。比格犬體內(nèi)實驗表明，自乳化微丸口服生物利用度是普通片劑的1.6倍。Hu等[15]通過擠出滾圓技術，以微晶纖維素，乳糖和羧甲基淀粉鈉為固體載體制備了西羅莫司(SRL)自乳化微丸，SRL-SMEDDS微丸與市售西羅莫司片劑相比在水溶液中顯示出更快的再分散速率，DSC、PXRD和紅外分析說明西羅莫司在微丸中以非晶體狀態(tài)存在。犬體內(nèi)實驗表明，SRL-SMEDDS微丸較SRL市售片劑口服相對生物利用度為136.9%。以上研究表明，擠出滾圓技術是制備S-SMEDDS的一項實用固體化技術。

2.2.4離子凝膠化技術 利用高分子輔料對外界刺激的響應，使高分子材料在生理條件下發(fā)生分散狀態(tài)或構象的可逆變化，由溶液向凝膠轉化。將藥物制成能在腸道釋放的自微乳化腸溶微球，可以避免藥物口服在胃中分散后，體系載藥能力下降，從而引起藥物的大量沉淀等問題。易濤[16]以吲哚美辛為模型藥，以氯化鈣為交聯(lián)劑，采用離子凝膠化技術制備海藻酸鈣腸溶自微乳化微球。SEM結果顯示微球直徑為1 mm，形態(tài)圓整，表面致密，內(nèi)部疏松；DSC和PXRD分析結果表明，藥物在微球中為無定形狀態(tài)。何吉奎[17]制備了黃連素自微乳化腸溶膠珠，其載藥量為17.8%，包封率為77.72%，大鼠體內(nèi)實驗結果表明，黃連素自乳化腸溶膠珠生物利用度為自制腸溶片的2.5倍。

3 S-SMEDDS緩控釋制劑的應用

半衰期短的水難溶性藥物口服給藥時，由于服藥次數(shù)頻繁，可能由此引起血藥濃度“峰谷效應”而出現(xiàn)嚴重不良反應。而固體自微乳化制劑通過添加各種固體輔料或包衣技術，可以進一步制成緩控釋制劑。緩控釋型固體自微乳化制劑既可解決水難溶性藥物溶出度差的問題，又改變了傳統(tǒng)SMEDDS速釋的特點，使釋藥緩慢而血藥濃度平穩(wěn)，提高療效。凝膠骨架緩控釋是目前口服緩控釋制劑的主要類型之一，釋藥過程是骨架溶蝕和藥物擴散的綜合過程。其骨架材料以羥丙甲基纖維素(HPMC)的研究與應用最多。Zhang等[18]以HPMC為凝膠骨架材料，以MCC為填充劑，通過擠出滾圓技術制備葛根素緩釋微丸。掃描電子顯微鏡顯示，其平均粒徑為500 μm。犬體內(nèi)實驗顯示，SMEDDS緩釋微丸較片劑組相對生物利用度為259.7%，該緩釋微丸的tmax(280±30) min較普通片劑tmax(90±7.5) min顯著延長。謝歡等[19]制備四乙?；鸶毓腆w自微乳化雙層片，以微粉硅膠，微晶纖維素，交聯(lián)聚維酮為液態(tài)自微乳吸收劑制備速釋顆粒，進而制得速釋層；以HPMC K100LV作為親水凝膠骨架材料制備緩釋層，此雙層緩釋片劑是速釋與骨架緩釋結合的雙相釋藥制劑，具有先速釋再緩釋的特點。Patil等[20]以SiO2為凝膠吸附劑，辛/癸酸單酰甘油為助乳化劑，制備含酮洛芬固體自乳化凝膠緩釋制劑，并考查凝膠劑和助乳化劑的用量對自乳化過程和藥物體外釋放度的影響。結果表明，在凝膠劑SiO2用量增加的條件下，液體結晶相黏度增加，從而使得乳化分散后粒徑顯著增加及藥物釋放速率減慢。而助乳化劑用量的增加，促進藥物從液態(tài)結晶相向周圍的水相擴散，使藥物釋放增加。膜控型緩釋控釋制劑是通過包衣膜來控制和調(diào)節(jié)劑型中藥物釋放速率和行為的。Serratoni等將藥物加入單、雙酰甘油、吐溫-80和MCC組成的乳化體系中，通過擠出滾圓法制粒，以HPMC為底衣層，用乙基纖維素包衣，從而延緩藥物釋放速率[21]。有研究證實，經(jīng)包衣的自乳化微丸可以有效地控制藥物在體內(nèi)釋放的速度。

4 小結

S-SMEDDS兼顧了液體SMEDDS和固體制劑二者的優(yōu)勢，是一個潛力巨大的新型制劑。在克服液體SMEDDS局限性的同時，賦予了SMEDDS更為廣闊的劑型選擇空間。雖然S-SMEDDS在載藥量、體外-體內(nèi)釋藥相關性及制劑的穩(wěn)定性等方面都存在一定需改進和解決的問題，但隨著新輔料的開發(fā)、制劑新技術的發(fā)展以及對緩控釋自微乳化制劑釋藥機制研究的深化，S-SMEDDS的應用范圍將會得到大大地拓寬。

【參考文獻】

[1] Carrier RL，Miller LA，Ahmed I. The utility of cyclodextrins for enhancing oral bioavailability[J].J Contr Release，2007，123(2)：78-99.

[2] Gursoy RN，Benita S. Self-emulsifying drug delivery systems(SEDDS) for improved oral delivery of lipophilic drugs[J].Biomed Pharmacother，2004，58(3)：173-182.

[3] Tang B，Cheng G，Gu J，etal. Development of solid self-microemulsifying drug delivery systems：preparation techniques and dosage forms[J].Drug Discov Today，2008，13(14)：606-612.

[4] Gershanik T，Benita S. Self-dispersing lipid formulations for improving oral absorption of lipophilic drugs[J].Eur J Pharm Biopharm，2000，50(1)：179-188.

[5] 崔 晶.姜黃素固體自微乳化制劑的研究[D].山東：山東大學，2006.

[6] Yi T，Wan J，Xu H,etal. A new solid self-microemulsifying formulation prepared by spray-drying to improve the oral bioavailability of poorly water soluble drugs[J].Eur J Pharm Biopharm，2008，70(2)：439-444.

[7] Mladen M，Jelena D，Ljiljana D，etal. Characterization and evaluation of solid self-microemulsifying drug delivery systems with porous carriers as systems for improved carbamazepine release[J].Int J Pharm，2012，436(1-2)：58-65.

[8] Nazzal S，Nutan M，Palamakula A，etal. Optimization of a self-nanoemulsified tablet dosage form of ubiquinone using response surface methodology:effect of formulation ingredients[J].Int J Pharm，2002，240(1-2)：103-114.

[9] Kallakunta VR，Bandari S，Jukanti R，etal. Oral self emulsifying powder of lercanidipine hydrochloride：formulation and evaluation[J].Powder Technol，2012，221：375-382.

[10] Shah AV，Serajuddin ATM. Development of solid self-emulsifying drug delivery system (SEDDS)I：use of poloxamer 188 as both solidifying and emulsifying agent for lpids[J].Pharm Res，2012，29(10)：2817-2832.

[11] Hitesh C.B，Rajendra. CD，Harinath NM，etal. Design and optimization of chlordiazepoxide solid self-microemulsifying drug delivery system[J].Pharm Res，2011，4(2)：369-372.

[12] Balakrishnan P，Lee BJ，Oh DH，etal. Enhanced oral bioavailability of dexibuprofen by a novel solid self-emulsifying drug delivery system (SEDDS)[J].Eur J Pharm Biopharm，2009，72 (3)：539-545.

[13] Abdalla A，Mader K. Preparation and characterization of a self-emulsifying pellet formulation[J].Eur J Pharm Biopharm，2007，66(2)：220-226.

[14] Wang Z，Sun J，Wang Y，etal. Solid self-emulsifying nitrendipine pellets：Preparation andinvitro/invivoevaluation[J].Int J Pharm，2010，383(1-2)：1-6.

[15] Hu X，Lin C，Chen D，etal. Sirolimus solid self-microemulsifying pellets：formulation development,characterization and bioavailability evaluation[J].Int J Pharm，2012，438(1-2)：123-133.

[16] 易 濤. 固體自微乳化給藥系統(tǒng)的研究[D].湖北：華中科技大學，2008.

[17] 何吉奎. 黃連素自微乳化腸溶膠珠的研究[D].重慶：西南大學，2011.

[18] Zhang Y，Wang RR，Wu J，etal. Characterization and evaluation of self-microemulsifying sustained-release pellet formulation of puerarin for oral delivery[J].Int J Pharm，2012，427(2)：337-344.

[19] Xie H，Zhou W. Preparation of bi-layered solid self-microemulsifying tablets of tetra-acetylated puerarin[J].Chin J New Drugs，2011，20(9)：837-843.

[20] Patil P，Joshi P，Paradkar A. Effect of formulation variables on preparation and evaluation of gelled self-emulsifying drug delivery system (SEDDS) of ketoprofen[J]. AAPS Pharm Sci Techn，2004，5 (3)：E42.

[21] Serratoni M，Newton M，Booth S，etal. Controlled drug release from pellets containing water insoluble drugs dissolved in a self-emulsifying system[J].Eur J Pharm Biopharm，2007，65 (1)：94-98.