謝琳剛，廖忠友

頑固性高血壓的研究進(jìn)展

謝琳剛，廖忠友

頑固性高血壓；“白大衣”效應(yīng)；研究進(jìn)展

頑固性高血壓(RH)，也稱難治性高血壓，是指在改善生活方式基礎(chǔ)上，應(yīng)用了足夠劑量且合理的3種降壓藥物(包括利尿劑)后，血壓仍在目標(biāo)水平之上，或至少需要4種藥物才能使血壓達(dá)標(biāo)[1]。美國國家健康和營養(yǎng)調(diào)查數(shù)據(jù)表明，在成年高血壓患者中，約13%為RH[2]。西班牙的一項(xiàng)研究結(jié)果也顯示，RH占高血壓患者的12%[3]。RH的比例有進(jìn)一步升高的趨勢。筆者就RH患者的評估和治療做一綜述。

1 頑固性高血壓的評估

1.1 排除患者主觀因素和測量誤差 懷疑RH的患者，應(yīng)首先判定其是否按醫(yī)囑服藥。一些患者可能因?yàn)榻?jīng)濟(jì)原因、不了解藥物療法或者文化語言障礙等，導(dǎo)致治療依從性差，臨床上難以確定其是否真正堅(jiān)持服用足夠劑量且合理的3種降壓藥物。因此，治療上應(yīng)盡可能采用簡單的治療方案。每日一次服藥或固定劑量復(fù)合制劑可提高依從性。

規(guī)范血壓測量技術(shù)非常重要，包括使用大小適當(dāng)?shù)男鋷?、正確的患者體位等。袖帶太小會導(dǎo)致血壓測量值偏高，測量肥胖且上臂較粗患者時(shí)，可使用下肢袖帶縛于前臂[4]。

1.2 排除“白大衣”效應(yīng) “白大衣”效應(yīng)是指患者在診室測得的血壓值偏高，但在診室外測量則顯示血壓實(shí)際上已經(jīng)控制。一項(xiàng)研究顯示，超過8200例RH患者，通過24 h動態(tài)血壓監(jiān)測，38%的患者存在“白大衣”效應(yīng)[3]?！鞍状笠隆毙?yīng)可能導(dǎo)致不必要的抗高血壓藥物劑量增加，引起低血壓或其他副作用。

診室自動血壓測量儀，可在沒有醫(yī)生干預(yù)的情況下，通過預(yù)設(shè)的時(shí)間間隔自動測量血壓，可有效減輕“白大衣”效應(yīng)[5]。由于RH患者中“白大衣”效應(yīng)比較普遍，診室外血壓測量就非常重要，24 h動態(tài)血壓監(jiān)測是最理想的方式。另一種方式是家庭自測血壓[6]，要保證患者使用一個(gè)合格的電子血壓計(jì)。可用診室水銀血壓計(jì)校準(zhǔn)電子血壓計(jì)，同一上肢間隔1 min，兩個(gè)血壓計(jì)各測量一次血壓，重復(fù)1次。兩者范圍相差在5～10 mmHg(收縮壓和舒張壓)是可以接受的[7]。如果家庭血壓監(jiān)測顯示存在“白大衣”效應(yīng)，應(yīng)使用24 h動態(tài)血壓監(jiān)測予以確認(rèn)。如果24 h平均血壓<130/80 mmHg(或白天血壓<135/85 mmHg)，則可繼續(xù)當(dāng)前治療；如果24 h平均血壓≥130/80 mmHg(或白天血壓≥135/85 mmHg)，治療應(yīng)加強(qiáng)。

1.3 排除并存疾病因素 一些并存疾病因素也會造成RH。對一些嚴(yán)重動脈粥樣硬化的老年患者，可能因?yàn)槠鋭用}硬化導(dǎo)致測量不準(zhǔn)確而誤診為RH。臨床表現(xiàn)為袖帶充氣壓迫肱動脈后，橈動脈仍然可觸及(Osler maneuver)。這類老年患者，盡管診室血壓測量值非常高，但缺乏明顯靶器官損害證據(jù)。

肥胖在高血壓患者中非常普遍，因?yàn)樗c潴留增加的原因，產(chǎn)生高血壓藥物治療抵抗[8]。減肥不僅可改善整體健康狀況，也是高血壓管理的一個(gè)重要部分。體重每下降1 kg，收縮壓降低大約1～2 mmHg[9]。

RH患者中慢性腎臟疾病(CKD)也很常見[8]。因?yàn)樗c潴留增加的原因，CKD患者易產(chǎn)生高血壓藥物治療抵抗。在此類患者中，特別強(qiáng)調(diào)限制飲食中鈉攝入，治療上往往需要使用一種利尿劑。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑(ARB)在此類患者中也應(yīng)該使用[10]。

1.4 排除繼發(fā)性高血壓 一旦懷疑為RH，應(yīng)排除是否為繼發(fā)性高血壓，如原發(fā)性醛固酮增多癥(PA)，阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)、腎動脈狹窄等最常見的繼發(fā)性因素。

1.4.1 原發(fā)性醛固酮增多癥 PA是最常見的繼發(fā)性高血壓原因。在高血壓?？崎T診就診的患者多達(dá)20%確診是PA[11]。但此類患者在初次診斷為高血壓時(shí)，血鉀水平往往正常，故易漏診。在一項(xiàng)研究中，1616例懷疑為RH患者中，最后182例(11%)確診為PA。然而，在這182例中，只有83例(46%)有低血鉀[12]。因此，對RH患者應(yīng)考慮排查PA。應(yīng)檢測清晨血漿醛固酮/腎素比值。若比值低于20，可排除PA。當(dāng)比值≥20和血清醛固酮> 15 ng/dl，高度懷疑PA，但必須再進(jìn)行鹽抑制試驗(yàn)以確診[13]。因?yàn)樵谏鲜鲅芯恐校话牖颊叩难獫{醛固酮/腎素比值高，但卻沒有PA。

1.4.2 阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征 肥胖及既往有打鼾、呼吸暫停，或白天嗜睡癥狀的高血壓患者，應(yīng)該懷疑是否存在OSA，診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是多導(dǎo)睡眠圖儀監(jiān)測，但考慮到成本和可用性等限制因素，臨床上使用埃普沃思嗜睡量表或睡眠呼吸暫停臨床分?jǐn)?shù)，加上夜間血氧飽和度等評估工具，就可滿足診斷中度到重度OSA[14]。對OSA患者，持續(xù)正壓通氣治療可有助于改善血壓控制[15]。

1.4.3 腎動脈狹窄 在年輕人，尤其是年輕女性，肌纖維發(fā)育不良所致的腎動脈狹窄是最常見的導(dǎo)致繼發(fā)性高血壓原因。聽診時(shí)若發(fā)現(xiàn)一個(gè)高調(diào)、全收縮期的腎動脈區(qū)雜音，應(yīng)高度懷疑腎動脈狹窄并行影像學(xué)檢查。磁共振成像(MRI)或CT血管造影都可見狹窄。如果存在MRI和CT血管造影的禁忌，也可采用腎多普勒超聲，但其精度受到受檢者身體體質(zhì)和操作員技能影響[16]。

1.5 排除容量超負(fù)荷和干擾物質(zhì)

1.5.1 容量超負(fù)荷 細(xì)胞外容量相對或絕對擴(kuò)張，也是導(dǎo)致RH的原因之一。高鈉飲食和(或)CKD導(dǎo)致容量負(fù)荷過重。容量負(fù)荷過重可不出現(xiàn)外周水腫，而表現(xiàn)為盡管服用了多種降壓藥物，其中一種為小劑量噻嗪類利尿劑后，血壓仍持續(xù)性升高。RH比普通高血壓患者可能對鹽更敏感。在一項(xiàng)研究中，RH患者被隨機(jī)分為低鹽飲食和高鹽飲食兩組，低鹽飲食組診室血壓均值降低23/9 mmHg[17]。應(yīng)鼓勵RH患者盡可能減少膳食鈉的攝入，在低鹽飲食基礎(chǔ)上，需加大利尿劑的劑量或換成一個(gè)更有效的利尿劑。噻嗪類利尿劑氯噻酮用于幾個(gè)大型臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示其比等效劑量的氫氯噻嗪更降低血壓[18-20]。與氫氯噻嗪相比，氯噻酮減少左心室肥厚和心血管事件的作用更大[21-22]。因此，治療初始可用氯噻酮替代氫氯噻嗪。

1.5.2 干擾物質(zhì) 許多外源性物質(zhì)會直接升高血壓，或通過干擾抗高血壓藥物從而影響血壓控制。例如，非甾體類抗炎藥(NSAIDs)不僅本身升高血壓，而且?guī)缀醺蓴_每一類抗高血壓藥物的降壓機(jī)制，因此對RH患者應(yīng)可能限制使用NSAIDs。其他不常見但有影響的藥物包括，口服避孕藥、一些抗抑郁藥(如安非他酮，文拉法辛)、抑制食欲的藥物、腎上腺素受體激動藥(如安非他命、可卡因、偽麻黃堿)、中草藥(如人參)。消除或減少可能的外源性物質(zhì)，可以幫助患者更好地控制血壓。

2 強(qiáng)化治療

高血壓的治療包括生活方式的改變以及抗高血壓藥物。RH患者，應(yīng)強(qiáng)調(diào)生活方式的改變，應(yīng)教育患者認(rèn)識到低鈉的攝入和單一的抗高血壓藥物一樣，可以有效降低血壓[23]。對超重患者應(yīng)強(qiáng)調(diào)減肥的重要性。

RH患者往往需要不同種類的降壓藥物聯(lián)合治療，而不是最大限度地增加單一藥物的劑量[24]。幾乎所有情況下，應(yīng)該包括一種利尿劑。其他藥物可聯(lián)合ACEI或ARB(ACEI和ARB不要一起使用[25])、一個(gè)長效鈣通道阻滯劑(CCB)(如氨氯地平)、β受體阻滯劑(如美托洛爾)。循證醫(yī)學(xué)顯示，醛固酮拮抗劑(螺內(nèi)酯)是治療頑固性高血壓的一種選擇。螺內(nèi)酯可以降低已使用了3種以上降壓藥物仍抵抗的高血壓患者的收縮壓20 mmHg[26-27]。當(dāng)服用螺內(nèi)酯時(shí)，必須小心注意血鉀水平，尤其是患者同時(shí)服用ACEI或ARB。螺內(nèi)酯能引起男性的乳房女性化。依普利酮是另一種醛固酮拮抗劑，不會造成男性女乳癥。

其他治療RH的藥物包括血管舒張劑、β受體阻滯劑(如卡維地洛、拉貝洛爾，奈必洛爾)、直接血管舒張藥(如肼苯噠嗪)或中樞降壓藥(如可樂定或鹽酸胍法辛)。合并良性前列腺增生的患者，可同時(shí)使用α受體阻滯劑(如特拉唑嗪)；對合并糖尿病或慢性腎病患者，可添加一個(gè)非二氫吡啶CCB類藥物[28]。非二氫吡啶CCB類藥物聯(lián)合β受體阻滯劑可能導(dǎo)致心動過緩，若再使用可樂定，情況可能更嚴(yán)重。

3 未來的發(fā)展方向

近年來，人們越來越多地聚焦在非藥物治療RH。研究顯示，電刺激頸動脈竇壓力感受器可降低血壓。一些小型試驗(yàn)已經(jīng)證明，一種可植入的壓力刺激器有效降低血壓[29-31]。在一項(xiàng)研究中，45例平均血壓為179/105 mmHg的RH患者，植入壓力刺激器后，3個(gè)月內(nèi)血壓下降21/12 mmHg，一些患者2年后仍持續(xù)有效[30]。

經(jīng)腎動脈射頻消融去交感神經(jīng)技術(shù)，是另一個(gè)很有前途的方法[32-33]。腎交感神經(jīng)活動通過腎素釋放，增加鈉重吸收及神經(jīng)源性機(jī)制，導(dǎo)致血壓升高。選擇性地去腎臟交感神經(jīng)，已被證明可降低血壓。在 Symplicity HTN-2試驗(yàn)中，RH患者(平均基線血壓178/96 mmHg)去交感神經(jīng)組相比對照組，6個(gè)月內(nèi)診室平均血壓降低31/12 mmHg[33]。進(jìn)一步的研究正在進(jìn)行中。

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614200 四川 峨眉山，成都軍區(qū)峨眉療養(yǎng)院療養(yǎng)一科

R 544.1

A

1004-0188(2014)01-0108-04

10.3969/j.issn.1004-0188.2014.01.050

2013-04-24)