元君輝 陳海兵

心力衰竭患兒血漿心肌營養(yǎng)素-1水平及其臨床意義

元君輝 陳海兵

目的研究心力衰竭患兒血漿心肌營養(yǎng)素-1（CT-1）水平及其與疾病嚴(yán)重程度的相關(guān)性。方法選取慢性心力衰竭患兒96例（心力衰竭組）及健康兒童30例（對照組）。檢測兩組受試對象的血漿CT-1及腦納肽（BNP）水平，超聲心動描記術(shù)測定左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），并對心力衰竭組血漿CT-1與BNP、LVEF進(jìn)行相關(guān)性分析。結(jié)果心力衰竭組患兒血漿CT-1、BNP均高于對照組，LVEF低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05或0.01）。隨著心力衰竭患兒心功能分級的遞增，患兒血漿CT-1、BNP依次增高，LVEF依次降低，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.01）。心力衰竭患兒血漿CT-1與BNP呈正相關(guān)（r=0.71，P＜0.01），與LVEF呈負(fù)相關(guān)（r=-0.43，P＜0.01）。結(jié)論心力衰竭患兒血漿CT-1水平較高且反應(yīng)了疾病的嚴(yán)重程度，對心力衰竭患兒的診斷和預(yù)后判斷具有一定的預(yù)測價值。

心力衰竭；心肌營養(yǎng)素-1；腦納肽

心肌營養(yǎng)素-1（CT-1）是白細(xì)胞介素-6細(xì)胞因子超家族中新發(fā)現(xiàn)的一種細(xì)胞因子[1]，具有廣譜的生物學(xué)活性，表現(xiàn)為參與調(diào)節(jié)心臟正常生理過程，促進(jìn)心臟正常發(fā)育等，亦可在轉(zhuǎn)錄水平誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大，促進(jìn)成纖維細(xì)胞的生長以及膠原的合成，也有抗心肌細(xì)胞凋亡的作用[2]。研究表明，CT-1廣泛參與高血壓、心力衰竭、冠心病等多種心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展，被認(rèn)為是急性心肌梗死后心力衰竭、高血壓心力衰竭等心血管疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后的預(yù)測因子[3]。國內(nèi)鮮有關(guān)于心力衰竭患兒血漿CT-1水平的報道，本文探討了心力衰竭患兒不同心功能分級中血漿CT-1水平及其臨床意義，現(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料選擇2013年7月至2014年1月我院兒科病房收治心力衰竭患兒96例（心力衰竭組），其中男50例，女46例；年齡2個月～14歲，平均（5.5±2.1）歲；原發(fā)疾病：缺血性心肌病43例，心臟瓣膜疾病17例，先天性心臟病14例，擴(kuò)張型心肌病12例，其他10例。按嬰幼兒心功能分級：Ⅰ級26例，Ⅱ級30例，Ⅲ級40例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床表現(xiàn)及超聲心動描記術(shù)檢查結(jié)果符合中華醫(yī)學(xué)會心血管分會推薦的“慢性心力衰竭”的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）初診患兒，既往未接受正規(guī)診療；（3）年齡≤14歲。排除合并高血壓、糖尿病、免疫系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、心包炎、急性感染等其他疾病者。另選擇同期在我院兒科保健門診體檢合格的健康兒童30例作為對照組，其中男17例，女13例，年齡5個月～14歲，平均（6.1±2.5）歲。兩組研究對象的性別構(gòu)成、年齡分布比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有兒童家長均自愿同意參加本研究，并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 血漿CT-1及B型尿鈉肽（BNP）測定CT-1試劑盒購自捷克斯洛伐克Bio Vendor公司，BNP試劑盒購自美國ADR公司。所有受試對象均于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取肘靜脈血5ml，10%乙二胺四乙酸鈉（EDTA）抗凝，3 000r/min離心15 min，分離血漿，-70℃冷凍保存。酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）法測定血漿CT-1及BNP水平，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行測定。

1.2.2 左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）測定采用美國HP5500型彩色多普勒超聲儀，由同一組超聲科醫(yī)師測定LVEF，每例測量3次，取平均值。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件，計量資料以表示，正態(tài)分布的計量資料組間比較采用t檢驗，多個均數(shù)間比較采用單因素方差分析，對兩個正態(tài)分布的連續(xù)變量間相關(guān)關(guān)系采用Pearson相關(guān)分析。

2 結(jié)果

2.1 兩組血漿CT-1、BNP及LVEF水平比較見表1。

由表1可見，心力衰竭組患兒血漿CT-1、BNP均高于對照組，LVEF低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05或0.01）。

2.2 心力衰竭組不同NYHA分級患兒血漿CT-1、BNP及LVEF水平見表2。

由表2可見，可見隨著NYHA心功能分級的遞增，患兒血漿CT-1、BNP依次增高，LVEF依次降低，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.01）。

2.3 心力衰竭患兒血漿CT-1與BNP及LVEF相關(guān)性分析心力衰竭患兒血漿CT-1與BNP呈正相關(guān)（r=0.71，P＜0.01），與LVEF呈負(fù)相關(guān)（r=-0.43，P＜0.01）。

3 討論

慢性心力衰竭是各種心臟疾病的終末階段，以心功能不全、神經(jīng)內(nèi)分泌激活和外周血流分布異常為特征，其中心功能不全是構(gòu)成心力衰竭的必備條件[4]。在心輸出量降低的同時，多同時出現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌激活和心室重塑的病理生理改變，但可處于適應(yīng)性反應(yīng)或代償階段。心力衰竭在胎兒期即可發(fā)生，嬰兒期較兒童期多見。嬰兒期心力衰竭的主要病因為先天性心血管畸形，如室間隔缺損完全性大血管轉(zhuǎn)位、主動脈縮窄、動脈導(dǎo)管未閉及心內(nèi)膜墊缺損等；在兒童期則主要為風(fēng)濕熱及心肌病。由于早期心力衰竭可處于適應(yīng)性反應(yīng)或代償階段，且嬰幼兒、兒童表達(dá)能力較差，故病變往往較為隱匿。由于嬰幼兒的生理特點不同于成人，NYHA心功能分級并不適用于嬰幼兒，對于嬰幼兒心功能分級一般可分為：（1）0級：無心力衰竭表現(xiàn)；（2）Ⅰ級：即輕度心力衰竭，其指征為每次哺乳呼吸≥150次/min，可有奔馬律，肝臟腫大肋下2cm；（3）Ⅱ級：即中度心力衰竭，指征為每次哺乳呼吸≥60次/min，呼吸形式異常，心率＞160次/min，肝臟腫大肋下2～3cm，有奔馬律；（4）Ⅲ級：即重度心力衰竭，指征為每次哺乳呼吸≥60次/min，呼吸形式異常，心率＞170次/min，有奔馬律，肝臟腫大肋下3cm以上，并有末梢灌注不良。BNP檢測雖然是目前心力衰竭評估的常用指標(biāo)之一，但尚不能單獨用于確定或排除心力衰竭[5]；因而尋求用于早期診斷、準(zhǔn)確判斷預(yù)后的生化標(biāo)記物，將有助于降低對心力衰竭的漏診和誤診，并提高救治率。

本文中所選用的CT-1最早于1995年由Pennica等首次從小鼠心臟發(fā)育的胚胎干細(xì)胞中克隆所得，是目前體外誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大作用最強(qiáng)和對心臟具有廣泛保護(hù)作用的細(xì)胞因子。生理狀態(tài)下CT-1在心臟、骨骼肌和卵巢高度表達(dá)，在腎、肺和胰腺表達(dá)較低，而在腦、肝和脾臟幾乎無表達(dá)。研究表明，心房、心室均能合成CT-1，且CT-1是心血管生長發(fā)育所必需的因子，其分子生物學(xué)過程包括：CT-1通過白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor，LIF）受體β亞單位與糖蛋白鏈細(xì)胞因子亞單位（gp130）結(jié)合形成同源二聚體，激活細(xì)胞內(nèi)相關(guān)Janus激酶（JAKS），通過蛋白激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（JAK/STAT）、細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)酶1/2（Erk1/2）絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、磷脂酰肌醇3激酶/絲蘇氨酸蛋白激酶（PI3K/Akt）等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑以時間、濃度依賴的方式引發(fā)gp130酪氨酸激酶磷酸化，最終經(jīng)過多個通路的激活而誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大和抑制心肌細(xì)胞凋亡[6-7]。然而，在病理情況下，CT-1過度表達(dá)是誘導(dǎo)心室重塑的重要因素。

本文研究結(jié)果顯示，心力衰竭組患兒血漿CT-1、BNP均高于對照組，LVEF低于對照組；在心力衰竭患兒，隨著NYHA心功能分級的遞增，患兒血漿CT-1、BNP依次增高，LVEF依次降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。這表明在心力衰竭患兒中，CT-1呈過度的高表達(dá)狀態(tài)，且血漿CT-1水平與心力衰竭的嚴(yán)重程度相關(guān)，這與基礎(chǔ)研究及類似的臨床研究結(jié)果一致[8-9]。國外基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)在Dahl鹽敏感大鼠的左心室肥厚階段和慢性心力衰竭階段，大鼠心肌中CT-1的mRNA濃度和蛋白水平均明顯增高，并認(rèn)為CT-1 mRNA和CT-1蛋白在心力衰竭心室重構(gòu)發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮了重要作用[8]。對心力衰竭組患兒指標(biāo)間的相關(guān)分析結(jié)果顯示，心力衰竭患兒血漿CT-1與BNP呈正相關(guān)，與LVEF呈負(fù)相關(guān)，這也與殷國田等[9]關(guān)于老年高血壓患者心力衰竭的研究結(jié)果類似，該研究認(rèn)為老年高血壓心力衰竭患者血漿CT-1水平升高與左心室重構(gòu)有明顯的相關(guān)性。綜合文獻(xiàn)研究及學(xué)說觀點，CT-1誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大的作用機(jī)制可能與人CT-1基因1742（C/G）多態(tài)性、醛固酮誘導(dǎo)CT-1的表達(dá)增加、gp130通路的活化等有關(guān)[3，9-10]。盡管BNP被認(rèn)為是評估心功能的重要生化標(biāo)記物，但研究認(rèn)為，在心力衰竭的進(jìn)展過程中，心室CT-1基因的表達(dá)要早于BNP基因的表達(dá)[7]，因而CT-1應(yīng)該能夠更早的提示心力衰竭的發(fā)生。

綜上所述，心力衰竭患兒血漿CT-1水平較高且反映了疾病的嚴(yán)重程度，與血漿BNP呈正相關(guān)，與LVEF呈負(fù)相關(guān)，對心力衰竭患兒的診斷和預(yù)后判斷具有一定的預(yù)測價值。由于本文納入樣本數(shù)量有限，尚需大規(guī)模的深入臨床研究進(jìn)一步證實。

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Plasma cardiotrophin-1 level and its clinical significance in children with heart failure

YUAN Junhui，CHEN Haibing.
Department of Cardiology，Pediatrics of Wenling City's Maternal and Child Health Hospital，Taizhou 317500,China

YUAN Junhui,E-mail:tzyuanjun02@163.com

ObjectiveTo explore the plasma cardiotrophin-1(CT-1)level and its correlation with the disease severity in children with heart failure(HF).MethodsPlasma CT-1 and brain natriuretic peptide(BNP)were measured,left ventricular ejection fraction(LVEF)was determined by echocardiography in 96 children with chronic HF(HF group)and 30 healthy children(control group).The correlations of plasma CT-1 with BNP and LVEF were analyzed in HF group. ResultsPlasma CT-1 and BNP were significantly higher and LVEF significantly lower in HF group than in control group (P＜0.01,＜0.05).In HF group,plasma CT-1 and BNP increased and LVEF decreased significantly along with NYHA grade increasing(all P＜0.01),plasma CT-1 was positively correlated with BNP(r=0.71,P＜0.01)and negatively correlated with LVEF(r=-0.43,P＜0.01).ConclusionPlasma CT-1 increases in children with HF and may predict the severity and prognosis of the disease.

Heart failure;Cardiotrophin-1;Brain natriuretic peptide

2014-02-20）

（本文編輯：楊麗）

317500浙江省溫嶺市婦幼保健院兒科

元君輝，E-mail：tzyuanjun02@163.com