蔡海鵬 陳良友 林祖近 宋偉 陳磊 但秋紅 陳婉斐 李招云

血清脂聯(lián)素水平與冠狀動(dòng)脈慢血流現(xiàn)象的相關(guān)性研究

蔡海鵬 陳良友 林祖近 宋偉 陳磊 但秋紅 陳婉斐 李招云

目的觀察冠狀動(dòng)脈慢血流現(xiàn)象（CSFP）患者血清脂聯(lián)素（APN）水平的變化，探討兩者的相關(guān)性。方法采用TIMI計(jì)幀法（TFC）作為測(cè)定CSFP的指標(biāo)，將入選病例分為CSFP組（觀察組）及無(wú)CSFP現(xiàn)象（對(duì)照組）兩組。觀察組106例，對(duì)照組100例，均排除既往冠心病及其他類型心臟病。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）法測(cè)定血清APN的含量。分析血清APN與冠狀動(dòng)脈血流TFC之間的相關(guān)性。結(jié)果觀察組的血清APN水平[（8.2±2.74）mg/L]明顯低于對(duì)照組[（11.3± 3.0）mg/L]，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。血清APN與CSFP呈負(fù)相關(guān)（r=-0.56，P＜0.01）,高血壓、吸煙占比觀察組明顯高于對(duì)照組（均P＜0.05）。結(jié)論血清APN水平與CSFP之間存在相關(guān)性，同時(shí)發(fā)現(xiàn)高血壓及吸煙也與CSFP有關(guān)。

脂聯(lián)素；冠狀動(dòng)脈慢血流；TIMI計(jì)幀法

冠狀動(dòng)脈慢血流現(xiàn)象（CSFP）是經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影發(fā)現(xiàn)心外膜冠狀動(dòng)脈未見狹窄，而遠(yuǎn)端血流灌注延遲的現(xiàn)象。目前發(fā)現(xiàn)存在CSFP的患者遠(yuǎn)期發(fā)生心肌缺血、急性冠狀動(dòng)脈綜合征甚至急性心肌梗死、室性心律失常致猝死的概率增加[1]。但關(guān)于冠狀動(dòng)脈慢血流現(xiàn)象的病理生理機(jī)制仍不明確，給治療及預(yù)防帶來(lái)困難。脂聯(lián)素（APN）是由脂肪細(xì)胞合成并分泌的一種血漿蛋白，在能量代謝、胰島素抵抗、炎癥反應(yīng)及動(dòng)脈粥樣硬化的形成與發(fā)展等生理病理過(guò)程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。本研究旨在探討血清APN水平與CSFP的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料2011年9月至2013年9月在我院因胸悶、胸痛疑診為冠心病并行冠狀動(dòng)脈造影發(fā)現(xiàn)存在CSFP患者106例（觀察組），其中男性59例，女性47例，年齡35～81（56.13±10.02）歲。在冠狀動(dòng)脈造影正常者（612例）中，利用計(jì)算機(jī)產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)以簡(jiǎn)單隨機(jī)化分組法抽取正常冠狀動(dòng)脈者100例為對(duì)照組，其中男性52例，女性48例，年齡38～77（54.72±9.21）歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有心臟瓣膜病史，發(fā)生過(guò)疑似心肌梗死、心力衰竭、周圍血管病變、近期有感染、合并肝肺腎功能不全、心房顫動(dòng)及其他心律失常者。兩組性別、年齡差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 冠狀動(dòng)脈造影方法及CSFP的判定選擇性冠狀動(dòng)脈造影采用Judkins法,入路途徑為經(jīng)橈動(dòng)脈途徑。造影前24h未使用硝酸酯類藥物。左前降支（LAD）和左旋支（LCX）分析采用右前斜位或左前斜位加足位投照，右冠狀動(dòng)脈（RCA）采用左前斜位加頭位投照。由2位經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師獨(dú)立完成判讀。若有不一致，則請(qǐng)第3位醫(yī)師判讀。影像采集速度：30幀/s，將造影劑進(jìn)入各支血管開口定義為首幀；造影劑到達(dá)LAD和LCX末梢或RCA后降支末梢為末幀。2個(gè)幀值之差，即為該血管的TIMI血流幀數(shù)（TFC）值。根據(jù)Gibson等[2]的研究將大于任一冠狀動(dòng)脈正常血流速度的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差[LAD（36.2±2.6）幀，LCX（22.2±4.1）幀，RCA（20.4±3.0）幀]定義為CSFP；在正常血流速度的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差之內(nèi)則認(rèn)為冠狀動(dòng)脈血流速度正常。

1.2.2 APN檢測(cè)方法按實(shí)驗(yàn)要求清晨采集空腹肘靜脈血3ml，室溫靜置30 min，3 000r/min離心分離血清，收集上清于-20℃冰箱保存。APN測(cè)定采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）法，試劑盒購(gòu)自美國(guó)TPI試劑公司。檢測(cè)嚴(yán)格按照說(shuō)明書操作,經(jīng)孵育、洗板、酶標(biāo)、再洗板、顯色、酶標(biāo)儀測(cè)定等步驟得出結(jié)果。酶標(biāo)儀為芬蘭產(chǎn)MultiskanMK3酶標(biāo)儀、Wellwash4MK2洗板機(jī)。

1.2.3 觀察指標(biāo)記錄所有研究對(duì)象的吸煙史、飲酒史、體重指數(shù)（BMI）、高血壓、糖尿病、血脂水平、糖化血紅蛋白（HbA1c）、血常規(guī)、肌酐（Cr）等指標(biāo)。其中血脂項(xiàng)目包括總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C），血常規(guī)包括白細(xì)胞（WBC）、紅細(xì)胞（RBC）、血紅蛋白（Hb）、血小板（PLT），各項(xiàng)生化指標(biāo)均由我院中心實(shí)驗(yàn)室完成。

1.2.4 隨訪所有入選對(duì)象隨訪6個(gè)月，記錄臨床不良心血管事件的發(fā)生率，包括：心源性死亡、非致死性心肌梗死、靶血管重建、缺血性胸悶胸痛發(fā)作次數(shù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，兩組比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)及百分率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。CSFP相關(guān)因素的分析采用Logistic回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較見表1。

由表1可見，兩組一般資料中除吸煙及高血壓差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）外，余差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.2 兩組間的冠狀動(dòng)脈血流速度及APN濃度比較見表2。

由表2可見，觀察組冠狀動(dòng)脈三支主要血管的血流速度均明顯慢于對(duì)照組（均P＜0.01），同時(shí)APN濃度明顯低于對(duì)照組（P＜0.01）。APN濃度與TFC幀數(shù)呈負(fù)相關(guān)（r=-0.62，P＜0.01）。

2.3 CSFP相關(guān)因素分析見表3。

由表3可見，Logistic回歸納入自變量包括：APN濃度、年齡、吸煙、飲酒、BMI、糖尿病、高血壓、血脂，結(jié)果顯示：高血壓、吸煙與CSFP呈正相關(guān)（r=0.32、0.40，均P＜0.05），血清APN水平與CSFP呈負(fù)相關(guān)（r=-0.56，P＜0.05）。

2.4 隨訪結(jié)果觀察組有19例次（17.9%）再發(fā)胸部不適癥狀，對(duì)照組有3例次（3.0%）再發(fā)作，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=6.81，P＜0.05）。兩組均無(wú)心源性死亡、非致死性心肌梗死、靶血管重建事件的發(fā)生。

3 討論

CSFP于1972年由Tambe首先報(bào)道[3]。隨著冠狀動(dòng)脈造影的普及，CSFP現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)日益增多，其對(duì)患者的危害也越來(lái)越受到重視。本研究發(fā)現(xiàn)慢血流者隨訪6個(gè)月時(shí)發(fā)生胸悶等臨床相關(guān)癥狀的比例（17.9%）明顯高于正常血流者（3.0%），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此認(rèn)為CSFP對(duì)于患者的生活質(zhì)量有不良影響，增加臨床癥狀的發(fā)生率。本研究?jī)山M均未發(fā)生心源性死亡、非致死性心肌梗死、靶血管重建事件，可考慮進(jìn)一步增加樣本量及隨訪時(shí)間以提高發(fā)現(xiàn)問(wèn)題的能力。

目前關(guān)于CSFP的病理生理機(jī)制的相關(guān)研究較多，但仍不明確。Sezgin等[4]首先提出慢血流患者內(nèi)皮源性一氧化氮減少，導(dǎo)致內(nèi)皮功能受損。Sezgin等[5]研究提示慢血流患者肱動(dòng)脈血管舒張因子（主要為內(nèi)源性一氧化氮）明顯減少，間接提及內(nèi)皮功能障礙。Hattori等[6]研究發(fā)現(xiàn)，APN可以誘導(dǎo)平滑肌內(nèi)皮細(xì)胞上的內(nèi)皮一氧化氮合酶（eNOS）的活化，并可上調(diào)平滑肌內(nèi)皮細(xì)胞上的內(nèi)皮eNOS基因表達(dá)水平，從而可以產(chǎn)生更多的一氧化氮。Hiroyuki等[7]報(bào)道APN可保護(hù)過(guò)氧化物對(duì)內(nèi)皮的損傷，促進(jìn)eNOS合成一氧化氮，從而有利于血管舒張?？梢姡珹PN具有一定的內(nèi)皮保護(hù)功能。Ouchi等[8]通過(guò)對(duì)高血壓患者及APN基因敲除小鼠的血管舒張反應(yīng)的研究，認(rèn)為APN可成為內(nèi)皮功能紊亂的標(biāo)志。而以上觀點(diǎn)均提示APN與CSFP可能的病理生理機(jī)制有著重要的聯(lián)系，Selcuk等[9]通過(guò)ELISA法測(cè)定慢血流患者血漿脂聯(lián)素水平較正常者明顯降低，且通過(guò)測(cè)定血清脂聯(lián)素水平可對(duì)CSFP有較強(qiáng)的預(yù)測(cè)作用。

本研究也發(fā)現(xiàn)CSFP的發(fā)生與吸煙、高血壓呈正相關(guān)，與血清APN水平呈負(fù)相關(guān)，而與年齡、飲酒、BMI、糖尿病、血脂等無(wú)明顯相關(guān)。分析原因考慮可能是吸煙及高血壓均可導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能紊亂，從而出現(xiàn)慢血流現(xiàn)象。另外，本研究發(fā)現(xiàn)血清APN水平與冠狀動(dòng)脈血流TIMI幀數(shù)呈顯著負(fù)相關(guān)，慢血流患者的血清APN水平明顯低于血流正常者，且血清APN水平為慢性流的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與以往研究相符，且進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈TIMI血流幀數(shù)與血清APN水平呈負(fù)相關(guān)，分析可能的原因考慮與APN有以下功能有關(guān)：（1）APN是具有抗動(dòng)脈粥樣硬化和抗炎作用。（2）當(dāng)血管內(nèi)皮受損時(shí)，APN通過(guò)與血管壁內(nèi)膜下膠原相互作用，在動(dòng)脈內(nèi)膜受損處聚集，可幫助受損內(nèi)皮的修復(fù)。（3）APN抑制腫瘤壞死因子介導(dǎo)的單核細(xì)胞聚集及內(nèi)皮細(xì)胞-白細(xì)胞粘附因子及血管細(xì)胞粘附因子、細(xì)胞間粘附因子的表達(dá)，保護(hù)內(nèi)皮功能。（4）APN可抑制受損血管壁內(nèi)皮細(xì)胞多種生長(zhǎng)因子的分泌，從而抑制平滑肌細(xì)胞的增殖與遷移。提示APN水平可初步預(yù)測(cè)CSFP的發(fā)生。

[1]張紅雨，王佩顯，曹艷君，等.冠狀動(dòng)脈慢血流現(xiàn)象的臨床研究[J].臨床薈萃,2009，24（10）：885-886.

[2]GibsonC M,Cannon C P,Daley W I，et al.TIMI frame count:a quantitative method of assessing coronary artery flow[J].Circulation J, 1996,93：87-88.

[3]Tambe A A,DemanyM A,Zimmerman H A,et al.Angina pectoris and slow flow velocity of dye in coronary arteries.A new angiographic finding[J].Am Heart J,1972,84：66-71.

[4]Sezgin A T,Sigirci A,Barutcu I,et al.Vascular endothelial function in patients with slow coronary flow[J].Coron Artery Dis,2003,14：155.

[5]Sezgin N,Barutcu I,Sezgin A T,et al.Plasma nitric oxide level and its role in slow coronary flow phenomenon[J].Int Heart J,2005,46（3）：373-382.

[6]Hattori Y,Suzuki M,Hattori S,et a1.Globular adiponectinupregulates nitric oxide productionin vascular endothelial cells[J].Diabetologia，2003,46（11）：1543-1549.

[7]Hiroyuki M,Wu X,Mahadev K,et al.Adiponectin suppresses proliferation and superoxide generation and enhances eNOS activity in endothelial cells treated with oxidized LDL[J].Biochem Biophys Res Commun,2004,315（2）：264-270.

[8]Ouchi N,Ohishi M,Kihara S,et al.Association of hypoadiponectinemia with impaired vasoreactivity[J].Hypertension，2003,42（3）：231-236.

[9]Selcuk H,Selcuk M T,Temizhan A,et al.Decreased plasma concentrations of adiponectin in patients with slow coronary flow[J]. Heart Vessels,2009，24（1）：1-7.Epub 2009 Jan 23.

The relationship between serum adiponectin concentration and coronary slow flow phenomenon

CAI Haipeng,CHEN Liangyou,LIN Zujin,et al.
Department of Cardiology,Taizhou Central Hospital,Taizhou 318000，China

CAI Haipeng,E-mail：chp93158@163.com

ObjectiveTo explore the change of serum adiponectin(APN)concentration in patients with coronary slow flow(CSF)phenomenon and the relationship between serum APN and coronary flow.Methods206 cases without coronary artery disease and other heart diseases were divided into CSF group(n=106)and controlgroup(n=100)based on TIMIframe count(TFC).Serum APN was measured by enzyme-linked immunosorbent assay.The relationship between serum APN and TFC was evaluated.ResultsThe serum APN concentration was significantly lower in CSF group than in control group[ (8.2±2.74)mg/Lvs.(11.3±3.0)mg/L,P＜0.01].TFC was negatively correlated with serum APN(r=-0.56,P＜0.01).The ratios ofhypertension and smoking were significantly higher in CSF group than in controlgroup(all P＜0.05).ConclusionThere is an obvious correlation between serum APN concentration and CSF.Hypertension and smoking are also associated with CSF.

Adiponectin;Coronary slow flow phenomenon;TIMI frame count

2014-02-02）

（本文編輯：楊麗）

318000浙江省臺(tái)州市中心醫(yī)院心內(nèi)科、中心實(shí)驗(yàn)室（李招云）

蔡海鵬，E-mail：chp93158@163.com