徐萬龍 綜述 袁 宏 審校

(新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院骨一科， 烏魯木齊 830001)

包蟲病(Hydatid disease)是由細粒棘球絳蟲(Echinococcus granulosus, Eg)、多房棘球絳蟲(E.oligarthrus)、寡節(jié)棘球絳蟲(E.oligarthrus Diesing)和福氏棘球絳蟲(E.vogeli Rausch &Bernstein)的幼蟲引起的一種嚴重危害人類健康的人畜共患慢性寄生蟲病，是全球性的公共衛(wèi)生問題。據(jù)不完全統(tǒng)計，包蟲病在各大洲都有發(fā)生，遍及100多個國家,尤其在亞歐大陸的部分地區(qū)(如地中海地區(qū)、俄羅斯聯(lián)邦及其周邊國家和中國)、非洲(北部和東部地區(qū))、澳大利亞、南美洲等地甚為流行。歐洲的一些國家和地區(qū)每年大約每10萬人中就有1～8人患病，非洲北部和東部包蟲病發(fā)病率高達3%，南美的部分地區(qū)(如烏拉圭)每年每10萬人中有9.2人患病[1-4]。我國是包蟲病發(fā)病率最高的國家之一[5]，主要有2種類型的包蟲病即細粒棘球蚴病(囊型包蟲病cystic echinococcosis,CE)和多房棘球蚴病(泡型包蟲病 alveolar echinococcosis，AE),而絕大多數(shù)流行區(qū)以囊性包蟲病(CE)為主。包蟲病被列為我國重點防治的寄生蟲病之一[5-6]。據(jù)近年普查，全國有25個省、市和自治區(qū)有包蟲病的散發(fā)病例報道，包蟲病流行范圍約占國土面積的80%，其中以新疆、寧夏、甘肅、青海、西藏、四川、內(nèi)蒙古7個省(自治區(qū))流行最為嚴重，新疆尤為重災區(qū)[5-6]，高發(fā)區(qū)約占全國面積的44%，受威脅人口約5千萬。在上述流行區(qū)人群的血清學陽性率為1.06%～32%，患病率為0.1%～7.64%；綿羊的感染率平均為63.7%，牛的感染率為55%，豬的感染率為12.6%,終宿主犬的感染率平均為34.76%[7-11]。近年的報道資料顯示包蟲病呈現(xiàn)由牧區(qū)向農(nóng)業(yè)區(qū)和城區(qū)擴散，由我國的西部和北部向東部和南部蔓延的趨勢[5,10]。包蟲病不但嚴重威脅人民群眾特別是西部牧區(qū)群眾的身體健康和生命安全，而且對西部地區(qū)的經(jīng)濟發(fā)展、投資環(huán)境和邊疆的穩(wěn)定產(chǎn)生很大影響，在2005年召開的我國西部地區(qū)寄生蟲病專業(yè)會議上，包蟲病被確認為危害西部地區(qū)發(fā)展和人民健康最嚴重的寄生蟲病。

1 包蟲病的治療手段

在治療手段方面，手術仍然是治療包蟲病的首選方法，隨著手術方法的改進及手術技能的提高，包蟲病的臨床治療效果有了很大的提高，但術中包囊液及包蟲溢漏會引起過敏性休克甚至死亡，術后因頭節(jié)的外漏和殘留導致包蟲病繼發(fā)感染以及引起殘腔感染、積液等多種嚴重并發(fā)癥[12-16]，術后復發(fā)率最高可達25%[17]。苯并咪唑類藥物的藥物治療主要以阿苯達唑(ABZ)和甲苯咪唑(MBZ)為主，但需要治療病變的部位藥物濃度低，效果不穩(wěn)定，治療周期長，患者難以堅持，臨床有效率、治愈率低，藥物對肝包蟲、肺包蟲的治愈率僅為30%左右，對骨包蟲的治療幾乎無效[18]。因此臨床上采取什么治療手段可以高效、無創(chuàng)、長期地控制或殺滅包蟲已成為包蟲病治療研究的一個重要課題，隨著放射治療技術的不斷進步，有望在包蟲病的治療上產(chǎn)生重大突破。

2 臨床上放射線治療包蟲病的研究進展

放射治療是目前治療癌癥的主要手段之一，是利用天然的或人工的放射性同位素產(chǎn)生的γ射線，或利用醫(yī)用加速器產(chǎn)生的超高壓X線、β射線、中子束等照射腫瘤，殺滅癌細胞。其原理是由于放射線可直接與間接殺滅癌細胞的綜合作用。直接作用于細胞的蛋白質(zhì)，使之發(fā)生電離變性，造成細胞死亡，直接作用非常迅速，大約只要1/350 s，經(jīng)過2～4次照射，細胞染色體的脫氧核糖核酸鏈就會斷裂，便不能繁殖再生；放射線還會使水發(fā)生電離，分解出過氧化物，間接影響機體的新陳代謝，紊亂人體的正常生理功能。近年來，放射治療因其放射物理學及放射技術學優(yōu)勢廣泛應用于臨床腫瘤放射治療實踐中，如食管癌[19]、前列腺癌[20]、乳腺癌[21]、肺癌[22]等，均取得滿意的臨床療效。根據(jù)放射治療有滅活腫瘤細胞的效應，學者們認為放射治療應有一定的殺滅包蟲的作用。Schmid等[23]報道1例腦包蟲患者采用伽馬刀進行臨床治療，隨訪效果良好，放射線治療后腦包蟲影像學改變明顯，包蟲囊體積明顯較小，患者臨床癥狀好轉(zhuǎn)，無明顯放射治療并發(fā)癥。張聚敬等[24]報道1例腦包蟲患者采用X刀治療，因治療經(jīng)驗少導致患者治療劑量過大、治療間隔時間短，在治療過程中出現(xiàn)嚴重脫發(fā)、口腔黏膜潰瘍、鼻腔出血、眼瞼紅腫有膿性分泌物及面部皮膚起泡、青紫斑等癥狀，最終患者因感染、顱內(nèi)高壓等導致死亡。隨著放療技術的提高，近些年出現(xiàn)了多例利用放射線治療骨包蟲病的臨床報道，包永星等[25]報道采用立體定向三維適形放療(DT=6 900 cGy/23 f/30 d)治療1例全身多發(fā)骨包蟲患者(骶1～3 椎體、右側髂骨、 腰4～5 椎體水平右側皮下、右側腰大肌外緣及臀肌)，隨訪2.5 a患者癥狀好轉(zhuǎn)，影像學未見骨質(zhì)進一步破壞，未見骨包蟲生發(fā)層細胞。謝增如等[26]報道采用6 mV X線局部立體定向三維適形放療(DT=6 900 cGy/23 f/30 d)治療骶骨包蟲患者1例、股骨包蟲患者1例、髂骨包蟲患者1例，隨訪2～5.5 a，患者臨床癥狀均減輕，影像學無進一步骨質(zhì)破壞，骨折畸形愈合，病理未檢測到有活性生發(fā)層細胞及棘球蚴頭節(jié)。徐萬龍等[18]報道對髖部包蟲患者(骨水泥髖關節(jié)置換術后)采用三維適形調(diào)強放療補充治療，隨訪1 a未見骨包蟲復發(fā)及進展。以上臨床應用均是學者根據(jù)臨床腫瘤的放療方案，在臨床包蟲病上的套用及嘗試，還無成熟的、得到公認的骨包蟲治療的計劃及方案，因此直接將放射線應用于臨床患者的治療，還需進一步大樣本臨床數(shù)據(jù)的積累。

3 實驗室放射線治療包蟲病的研究進展

隨著放療儀器的進步、放療技術的發(fā)展、放射治療適應證的擴寬，為了嚴謹科學地了解放射線對包蟲的殺滅作用、殺滅效果及殺滅機制，學者們進行了大量的實驗室研究，取得了較好的實驗效果。謝增如等[27]對放射線治療骨包蟲病動物模型進行了研究，將人工接種細粒棘球蚴于脛骨后骨膜下的實驗子午沙鼠72只隨機分成4組，其中3組分別用不同劑量(40、50、60 Gy/5次)進行放射治療，每次間隔2 d，放射治療3個月。結果證明，放射線對動物骨包蟲病的治療有效，各組包蟲頭節(jié)死亡率差異有統(tǒng)計學意義，且照射后各組小鼠未出現(xiàn)明顯的照射損傷。徐萬龍等[28]以適形調(diào)強放療(IMRT)方式對骨包蟲鼠分別給予0、20、40、60和80 Gy劑量的放療，IMRT作用1個月后光鏡、電鏡下均可觀察到鼠骨棘球蚴包囊的放射損傷，而且棘球蚴包囊中生發(fā)層細胞凋亡指數(shù)與IMRT的劑量呈正相關，提示IMRT對繼發(fā)性骨棘球蚴包囊有一定的殺滅作用,且存在量效關系。王欣等[29]對從大鼠體內(nèi)分離出來的棘球蚴囊分別給予10、20、30和40 Gy的6-MVX射線照射，結果與對照組比較，各實驗組棘球蚴囊超微結構可見不同程度的改變和破壞，囊液中總蛋白含量明顯增高，且以高劑量更為顯著，說明X射線照射對棘球蚴具有殺傷作用，且這種作用與照射劑量存在量效關系。Zhang等[30]采用20、40和60 Gy/8次的6-Wev對實驗大鼠進行照射，每次照射間隔3 d，總共8次，結果放療后1個月各放療組間泡球蚴濕重和抑囊率差異有統(tǒng)計學意義，且高劑量放療組泡球蚴生發(fā)層和角質(zhì)層形態(tài)基本遭受破壞，證明適量的劑量放射治療對泡球蚴的生長有抑制作用。姚瑞祥等[31]以IMRT方式對骨棘球蚴鼠給予40 Gy劑量的放療，取脾制備細胞懸液, 用流式細胞術( FCM) 檢測CD4+/CD8+的值，結果IMRT組大鼠脾淋巴細胞CD4+/CD8+的值明顯高于空白對照組(1.65±1.31)，差異具有統(tǒng)計學意義，提示IMRT可促進鼠繼發(fā)性骨棘球蚴的凋亡，其作用機制可能與射線激發(fā)宿主對骨包蟲有效的免疫反應有關。袁慶等[32]在體外培養(yǎng)的基礎上，用不同劑量的γ-射線對細粒棘球蚴原頭節(jié)進行照射，發(fā)現(xiàn)原頭節(jié)經(jīng)過γ-射線體外照射后出現(xiàn)死亡率升高及Caspase-3表達增強的現(xiàn)象，同時原頭節(jié)形態(tài)結構出現(xiàn)腫脹、塌陷、碎裂的階段性變化。提示γ-射線體外照射可以直接殺滅原頭節(jié)，且誘導原頭節(jié)細胞發(fā)生凋亡。

綜上所述，雖然放射線對包蟲病的治療在臨床還沒有成熟的大宗報道，但已經(jīng)取得了很好的實驗室數(shù)據(jù)及實驗室結果，提示放射線對包蟲有很好的殺滅作用、殺滅效果及殺滅機制。如果將先進的放射治療的手段應用于包蟲病的臨床治療，具有以下臨床優(yōu)點:(1)體外照射，不手術，無侵入性，創(chuàng)傷??；(2)不會造成囊液和囊內(nèi)容物的泄漏，減少異位種植，減少因包蟲囊壁破裂、溢漏引起的過敏性休克甚至死亡；(3)放射線可徹底清除深部病變器官中的包蟲頭節(jié)，降低包蟲殘留率、復發(fā)率；(4)放射治療的射線集中，局部高能殺滅包蟲，周圍組織損傷低，且減少長期服藥對肝、腎的損傷；(5)住院期間即可完成治療，避免患者出院后長期服藥，增加患者依從性。

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