周 杰 綜述，吳敬波 審校

斑蝥屬節(jié)肢動物昆蟲綱，是我國首先發(fā)現(xiàn)的一種具有抗腫瘤作用的昆蟲類藥物。斑蝥素（Cantharidin）為斑蝥體內(nèi)提取的一種倍半萜類衍生物，是斑蝥的主要抗腫瘤活性成分，已投入臨床運(yùn)用多年。由于斑蝥素對消化系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)有嚴(yán)重刺激性，限制了其臨床運(yùn)用，因此，基于對斑蝥素的結(jié)構(gòu)優(yōu)化產(chǎn)生了一系列斑蝥素的衍生物，如去甲斑蝥素、斑蝥酸鈉、去甲斑蝥酸鈉、甲基斑蝥胺等。這些斑蝥素衍生物在保留斑蝥素抗腫瘤作用的基礎(chǔ)上，降低了其毒副作用，展示出一定應(yīng)用優(yōu)勢。本文主要綜述斑蝥素及其主要衍生物的抗腫瘤研究近況，為進(jìn)一步研究斑蝥素及其衍生物或其它類似的天然抗腫瘤物質(zhì)提供參考。

1 斑蝥素及其衍生物的抗腫瘤作用及機(jī)制

斑蝥素及其衍生物有良好的抗腫瘤細(xì)胞生長、侵襲、轉(zhuǎn)移能力，對肝癌、乳腺癌、膀胱癌、骨髓瘤等多種腫瘤治療有效。其抗腫瘤機(jī)制目前尚未完全闡明，過去已知斑蝥素及其衍生物是蛋白磷酸酶（PPs）的抑制劑，可通過抑制PPs的活性，影響蛋白質(zhì)的磷酸化、去磷酸化過程，進(jìn)而影響腫瘤細(xì)胞生長代謝，調(diào)節(jié)細(xì)胞信號傳導(dǎo)，影響免疫細(xì)胞活性等。近年來，人們發(fā)現(xiàn)，斑蝥素及其衍生物的抑瘤機(jī)制十分復(fù)雜，主要包括誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、干擾細(xì)胞周期、提高機(jī)體免疫力、抑制腫瘤細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移等，且其抑瘤效應(yīng)的發(fā)揮也可不依賴于抑制PPs 的活性。以下分別介紹斑蝥素及其主要衍生物的抗腫瘤生長、轉(zhuǎn)移作用及其主要機(jī)制的研究近況。

1.1 斑蝥素及其衍生物的抗腫瘤生長作用及機(jī)制

1.1.1 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡 細(xì)胞凋亡是在嚴(yán)格基因控制下進(jìn)行的細(xì)胞主動死亡過程。經(jīng)典的凋亡途徑包括由線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)介導(dǎo)的內(nèi)源性途徑和由死亡受體介導(dǎo)的外源性途徑。誘導(dǎo)凋亡是抗腫瘤生長的常見方式，也是目前抗腫瘤機(jī)制的研究熱點。已證實，斑蝥素及其衍生物可通過誘導(dǎo)凋亡的方式抑制腫瘤細(xì)胞生長。Prasad SB 和Verma AK［1-2］多年來致力于對斑蝥素的研究，他們觀察了斑蝥素對Dalton’s淋巴瘤的體內(nèi)、外作用后發(fā)現(xiàn)：斑蝥素能改變瘤細(xì)胞內(nèi)線粒體結(jié)構(gòu)（包括導(dǎo)致線粒體膜增厚，線粒體嵴排列不規(guī)則，線粒體內(nèi)出現(xiàn)空泡等），降低線粒體膜電位，促進(jìn)線粒體內(nèi)細(xì)胞色素C 的釋放，活化caspase9 和caspase3，最終誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生線粒體介導(dǎo)的凋亡，延長荷瘤鼠的生存期，達(dá)到抗癌目的。而對于鼠埃利希腹水癌（EAC），Prasad SB和Verma AK［3-4］也觀察到了類似的線粒體介導(dǎo)的凋亡現(xiàn)象。去甲斑蝥素（Norcantharidin,NCTD）是斑蝥素的脫甲基化衍生物。Jiang YM［5］證實了去甲斑蝥素對白血病細(xì)胞HL-60 的誘導(dǎo)凋亡作用。Lv H 等［6］進(jìn)一步分析了去甲斑蝥素誘導(dǎo)套細(xì)胞淋巴瘤凋亡的分子機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，去甲斑蝥素誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的原因可能與活化PI3K/Akt/NF-κB 信號通路有關(guān)。斑蝥酸鈉（Sodium Cantharidate，SCA）是斑蝥素又一常見衍生物，王上偉等［7］發(fā)現(xiàn)斑蝥酸鈉能通過下調(diào)凋亡抑制基因Bcl-2 的表達(dá)，同時上調(diào)促凋亡基因Bax的表達(dá)抑制胃癌細(xì)胞的生長。

1.1.2 調(diào)控細(xì)胞周期 細(xì)胞周期可概括為四個時期（G1,S,G2，M 期）和兩個調(diào)控點（G1/S 調(diào)控點和G2/M調(diào)控點）。細(xì)胞必須順利通過這兩個調(diào)控點，完成細(xì)胞周期，才能實現(xiàn)分裂增殖。細(xì)胞的這一過程受一個復(fù)雜的細(xì)胞周期分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)調(diào)控，其中最重要的是以周期素（cyclin）和依賴周期素蛋白激酶（CDK）為核心的蛋白質(zhì)復(fù)合物的調(diào)控，而cyclin-CDK 又受到CKI、生長因子、CAK、weel、cdc、CIP/KIP 家族（P21、P27、P57）、INK4 家族（P15、P16、P18、P19）等多分子的調(diào)節(jié)。研究表明，斑蝥素及其衍生物能損傷腫瘤細(xì)胞DNA，影響細(xì)胞周期調(diào)控蛋白，從而阻滯腫瘤細(xì)胞周期，抑制其增殖。如斑蝥素能降低胰腺癌細(xì)胞內(nèi)CDK1 的表達(dá)，升高CDK 抑制因子P21 的表達(dá)，使胰腺癌細(xì)胞停滯于G2/M 期［8］。將斑蝥素作用于肝癌、膀胱癌、宮頸癌等細(xì)胞，同樣能觀察到細(xì)胞周期阻滯于G2/M期的現(xiàn)象。Dong X等［9］發(fā)現(xiàn)：去甲斑蝥素能影響細(xì)胞周期調(diào)控基因，使P21 及p-cdc25c 表達(dá)增多，cyclins B和cdc2表達(dá)下降，從而將宮頸癌細(xì)胞的細(xì)胞周期停滯于G2/M期，以抑制其生長。而對于白血病細(xì)胞HL-60，Jiang YM［5］認(rèn)為，去甲斑蝥素阻滯該細(xì)胞的細(xì)胞周期于G2/M期和S期，以此發(fā)揮抑瘤作用。

1.1.3 調(diào)節(jié)免疫 免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié)參與了腫瘤發(fā)生、發(fā)展、侵襲、轉(zhuǎn)移的全過程。免疫逃逸或免疫抑制使腫瘤細(xì)胞不能及時通過免疫識別和免疫應(yīng)答予以清除。此外，各種趨化因子及腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞分泌的多種細(xì)胞因子，能促進(jìn)腫瘤血管發(fā)生，幫助腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移。因此，提高免疫力是抗腫瘤的一種有效手段。斑蝥素及其主要衍生物有明確的免疫調(diào)節(jié)作用，能通過增加機(jī)體白細(xì)胞數(shù)量，激活、提高機(jī)體免疫細(xì)胞（如：T 淋巴細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等）功能，提高機(jī)體細(xì)胞因子（如：白細(xì)胞介素、干擾素、腫瘤壞死因子等）水平等途徑發(fā)揮抗腫瘤作用。高麗君觀察了去甲斑蝥素對肝癌細(xì)胞H22荷瘤小鼠免疫系統(tǒng)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)一定量的去甲斑蝥素能提高胸腺、脾臟指數(shù)，增強(qiáng)T 細(xì)胞功能，增強(qiáng)NK細(xì)胞殺傷活性，對抗腫瘤生長。

1.1.4 其它 細(xì)胞自噬（autophagy）是目前抗腫瘤研究的熱點，其對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有抑制和促進(jìn)的雙重影響。自噬既是一種細(xì)胞程序性死亡方式，可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡，又可作為一種防御機(jī)制，幫助腫瘤細(xì)胞在乏氧、藥物作用等應(yīng)激條件下生存。研究發(fā)現(xiàn)：斑蝥素及其衍生物的抗腫瘤作用也與誘導(dǎo)細(xì)胞自噬有關(guān)，如斑蝥素可通過誘導(dǎo)自噬抑制鼠埃利希腹水癌生長［4］。熱休克轉(zhuǎn)錄因子（HSF）可通過調(diào)節(jié)熱休克蛋白（HSPs）的表達(dá)，幫助腫瘤細(xì)胞完成應(yīng)激損傷后修復(fù)，抵抗其凋亡。Kim JA等［10］發(fā)現(xiàn)：斑蝥素可抑制直腸癌細(xì)胞內(nèi)HSF1 的轉(zhuǎn)錄活性，使其下游的HSP70 和BAG3（BCL2結(jié)合抗凋亡基因3）表達(dá)量降低，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制其生長。此外，斑蝥素及其衍生物還可以通過影響癌細(xì)胞能量代謝，抑制癌細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成，影響細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)等方式抗腫瘤細(xì)胞生長。

1.2 斑蝥素及其衍生物的抗腫瘤細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移作用及其機(jī)制 腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤最重要的生物學(xué)特性之一，也是惡性腫瘤難以根治的主要原因。斑蝥素及其衍生物有明確的抗腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移能力，以下簡述其機(jī)制。

1.2.1 抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases,MMPs）活性MMPs 可降解細(xì)胞外基質(zhì)中的多種膠原，有利于腫瘤細(xì)胞突破細(xì)胞外基質(zhì)，發(fā)生浸潤和轉(zhuǎn)移［11］。Kim YM 等［12］研究了斑蝥素對肺癌細(xì)胞A549的作用，發(fā)現(xiàn)斑蝥素能通過抑制PI3K/AKT信號通路，降低基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）的活性，從而減少細(xì)胞外基質(zhì)的降解，對抗肺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。Chen YJ 等［13］指出，去甲斑蝥素能通過抑制轉(zhuǎn)錄因子特化蛋白1（Sp1，為一種核轉(zhuǎn)錄因子，可通過提高腫瘤血管生成基因和腫瘤相關(guān)生長因子表達(dá)等機(jī)制，促進(jìn)腫瘤血管生成，使腫瘤細(xì)胞易于增殖和轉(zhuǎn)移）的轉(zhuǎn)錄活性，下調(diào)MMP-9的表達(dá)，減少直腸癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。類似地，楊海昆等［14］證實去甲斑蝥酸鈉（Sodium Demethylcantharidate,SDCA）能抑制肝癌細(xì)胞HepG2的黏附、侵襲及遷移能力，其機(jī)制可能也與降低MMP-9的表達(dá)有關(guān)。

1.2.2 抗血管生成 腫瘤血管生成是腫瘤的生長、侵襲、轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟，因此，抗腫瘤血管生成對于對抗腫瘤細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移至關(guān)重要。腫瘤血管生成的狀態(tài)主要由多種血管生成刺激因子和抑制因子的平衡來決定。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是最強(qiáng)，也是研究較為活躍的血管生成刺激因子之一，它能與特異性的血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）結(jié)合，從而刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移，形成腫瘤血管。Long Zhang等［15］研究了去甲斑蝥素對VEGF、VEGFR2 及其下游信號分子MEK、ERK 的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：去甲斑蝥素通過抑制VEGFR2/MEK/ERK 信號通路活化，削弱了VEGF 的作用，減少了腫瘤血管生成。Zhang JT 等［16］觀察了去甲斑蝥素對其它血管生成調(diào)節(jié)因子的影響，發(fā)現(xiàn)去甲斑蝥素能提高膽囊癌移植瘤內(nèi)血管生成抑制因子TSP 和TIMP-2 的表達(dá)，同時降低血管生成刺激因子VEGF,Ang-2的表達(dá)，以此發(fā)揮抗血管生成作用。

1.2.3 抗淋巴管生成 除外血行轉(zhuǎn)移，淋巴道轉(zhuǎn)移也是腫瘤常見的轉(zhuǎn)移途徑。腫瘤的淋巴管生成對于腫瘤細(xì)胞向區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移十分重要。與腫瘤血管生成類似，腫瘤的淋巴管生成也受多種調(diào)節(jié)因子的調(diào)節(jié),如VEGF-3 可與淋巴管生成因子VEGF-C 和VEGF-D 結(jié)合,促進(jìn)腫瘤淋巴管的生成及癌細(xì)胞的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。研究發(fā)現(xiàn)［17］：去甲斑蝥素能時間、劑量依賴性地誘導(dǎo)人淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞（HLECs）凋亡，抑制HLEC 增殖、遷移，同時下調(diào)VEGF-3、VEGF-C 及VEGF-D，降低淋巴管形成，減少腫瘤細(xì)胞的淋巴道轉(zhuǎn)移。

1.2.4 其它 血小板表面存在著與腫瘤細(xì)胞或血管內(nèi)皮細(xì)胞相黏附的分子，可以增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移。SHOU LM等［18］在研究斑蝥素及去甲斑蝥素對人乳腺癌細(xì)胞MCF-7 的影響時發(fā)現(xiàn)：斑蝥素及去甲斑蝥素能通過抑制蛋白磷酸酶2A（PP2A）的活性，活化蛋白激酶C途徑，從而降低癌細(xì)胞表面黏附分子α2整聯(lián)蛋白的表達(dá)，抑制MCF-7細(xì)胞黏附到血小板表面，抑制MCF-7細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。此外，抗腫瘤干細(xì)胞的自我更新等機(jī)制可能也參與了斑蝥素及其衍生物的抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用［19］。

2 斑蝥素及其衍生物的臨床運(yùn)用

斑蝥素兼有抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)的雙重功能，抗腫瘤同時可刺激骨髓生成，且對肝細(xì)胞有一定保護(hù)作用，常與其它抗腫瘤藥物聯(lián)合使用以治療肝癌、結(jié)腸癌等多種腫瘤。去甲斑蝥素是我國首先開發(fā)的治療肝癌的新藥，具有獨特的保護(hù)肝細(xì)胞、升高白細(xì)胞、調(diào)節(jié)免疫等作用，且毒副反應(yīng)較斑蝥素大為降低，是治療食管癌、胃癌等消化道癌癥的首選輔助用藥。據(jù)報道，去甲斑蝥素能提高吉非替尼和順鉑對非小細(xì)胞肺癌的治療效果［20］，由順鉑、阿霉素、去甲斑蝥素組成的新輔助化療方案還可提高惡性纖維組織細(xì)胞瘤患者的生存率，具有一定應(yīng)用前景［21］。斑蝥酸鈉分子量較小，易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，能提高患者免疫力，發(fā)揮較強(qiáng)的抗腫瘤作用。目前，已有大量的臨床實驗證實了斑蝥酸鈉單用或聯(lián)合常規(guī)化療方案對于治療胃癌［22］、晚期非小細(xì)胞肺癌［23］、老年膀胱癌［24］等腫瘤患者的治療優(yōu)勢，抗癌中藥斑蝥酸鈉維生素B6注射液（艾易舒）也已廣泛應(yīng)用于臨床。去甲斑蝥酸鈉是斑蝥酸鈉去除二甲基后的一種半合成中藥制劑，同樣可以升高白細(xì)胞、抑制腫瘤生長，具有一定的臨床運(yùn)用優(yōu)勢。研究發(fā)現(xiàn)［25］，去甲斑蝥酸鈉聯(lián)合DF方案（多西他賽+氟尿嘧啶）治療晚期胃癌，可明顯降低單純DF方案治療帶來的毒副反應(yīng)，提高患者的生活質(zhì)量。其他斑蝥素衍生物如甲基斑蝥胺、羥基斑蝥胺等在臨床應(yīng)用上主要針對肝癌等患者，能有效減輕患者臨床癥狀，提高生活質(zhì)量。

3 展 望

綜上所述，斑蝥素及其衍生物作為一種天然提取的抑瘤物，展示出了其高效低毒的抗腫瘤優(yōu)勢，同時，由于斑蝥素及其衍生物還兼具保護(hù)肝細(xì)胞、升高白細(xì)胞、免疫調(diào)節(jié)等作用，近年來已越發(fā)受到重視。對于斑蝥素及其衍生物的研究，無論是研發(fā)新的衍生物、制備新的復(fù)方制劑、改良給藥手段還是與納米材料結(jié)合研發(fā)新的劑型等，如何不斷提高療效，增強(qiáng)其對腫瘤細(xì)胞的選擇性，降低藥物毒副反應(yīng)始終是未來研究的重要方向。

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