潘佳秋，王 萌，郭曉聞，于學(xué)靜，楊玉芝，張 超，楊玉紅，譚麗艷

β抑制素 (β－arrestin)主要通過網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)及MAP激酶途徑激活G蛋白耦聯(lián)受體，實(shí)現(xiàn)對機(jī)體內(nèi)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)節(jié)［1］。目前的研究已經(jīng)證實(shí)，β抑制素作為橋接因子或適配體參與了人類抑郁癥、多發(fā)性硬化癥、支氣管哮喘、2型糖尿病 (T2DM)等疾病發(fā)生、發(fā)展的分子機(jī)制［2］。本研究通過觀察新診斷T2DM患者中肥胖者血清β抑制素2水平的變化，初步探討肥胖對β抑制素2及胰島素抵抗的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年6—12月在本院內(nèi)分泌科就診的新診斷T2DM肥胖患者30例 (T2DM肥胖組，BMI≥28 kg/m2)和新診斷T2DM非肥胖患者30例(T2DM非肥胖組，BMI＜24 kg/m2)，均符合1999年世界衛(wèi)生組織糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。病程均＜1年，平均2.0個(gè)月;入組前患者未使用任何降糖、降脂藥物治療。另選取同期在本院體檢的30例健康者為對照組。3組受檢者均無心、肝、腎、惡性腫瘤病史及激素藥物使用史。

T2DM肥胖組中，男16例，女14例;平均年齡(40.6±8.9)歲。T2DM非肥胖組中，男15例，女15例;平均年齡 (41.6±10.4)歲。對照組中，男16例，女14例;平均年齡 (43.0±10.8)歲。3組受檢者的性別構(gòu)成及年齡間具有均衡性。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 所有受檢者禁食10 h后于次日清晨空腹采集肘靜脈血5 ml，離心分離血清，測定血糖、血脂、肝功能、腎功能、胰島素等生化指標(biāo);另取一份血離心后存入－80℃冰箱，用于血清β抑制素2的測定。同時(shí)測量身高、體質(zhì)量，計(jì)算BMI。

1.2.2 觀察指標(biāo)及檢測方法 空腹血糖 (FPG)、三酰甘油 (TG)、總膽固醇 (TC)采用酶法，在日本OLYMPUS公司AU－2700全自動生化分析儀上檢測;糖化血紅蛋白 (HbA1c)采用高壓液相色譜法檢測;空腹胰島素 (FINS)采用德國羅氏全自動電化學(xué)發(fā)光檢測儀檢測〔試劑盒購于德國羅氏公司，批內(nèi)變異系數(shù)(CV)＜2.0%，批間CV＜2.5%〕;空腹血清β抑制素2采用ELISA法檢測 (試劑盒為美國R＆D公司生產(chǎn)，由上海江萊生物科技有限公司提供，批內(nèi)CV＜9%，批間CV＜15%)。按照HOMA公式計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA－IR)和胰島β細(xì)胞功能指數(shù) (HOMA－β):HOMA－IR=FPG×FINS/22.5，HOMA－β=FINS×20/(FPG－3.5);胰島素敏感性指數(shù) (ISI)采用定量胰島素敏感性檢測指數(shù) (QUICKI)，公式為 ISI=1/〔log(Io)+log(Go)〕，Io為 FPG，Go為 FINS。公式中FPG單位為mmol/L，F(xiàn)INS單位為mU/L。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)。正態(tài)分布的計(jì)量資料以 ()表示;非正態(tài)分布的計(jì)量資料經(jīng)自然對數(shù)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)。多組間均數(shù)比較采用方差分析，組間兩兩比較采用LSD－t檢驗(yàn)。BMI、β抑制素2與其他指標(biāo)的相關(guān)性采用Spearman相關(guān)分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 3組受檢者臨床指標(biāo)比較 3組受檢者BMI、FPG、TG、TC、HbA1c、FINS、β抑制素2水平及HOMA－IR、HOMA－β、ISI比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05);其中，T2DM肥胖組患者BMI、TC水平均高于其他兩組，T2DM非肥胖組、T2DM肥胖組HOMA－β均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05);對照組、T2DM非肥胖組、T2DM肥胖組FPG、TG、HbA1c、FINS水平及HOMA－IR依次升高，β抑制素2水平及ISI依次降低，組間兩兩比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05，見表1)。

2.2 相關(guān)分析 Spearman相關(guān)分析顯示:BMI與HOMA－IR呈正相關(guān)，與ISI呈負(fù)相關(guān) (P＜0.01);β抑制素2與BMI、HOMA－IR呈負(fù)相關(guān)，與ISI呈正相關(guān)(P＜0.01，見表2)。

3 討論

胰島素抵抗是指生理水平的胰島素?zé)o法產(chǎn)生正常生物學(xué)效應(yīng)的一種狀態(tài)，即組織細(xì)胞對胰島素的敏感性降低。肥胖者常伴隨著高胰島素血癥，是導(dǎo)致胰島素抵抗的重要因素［3－5］。人體肥胖的發(fā)生是遺傳基因、飲食生活習(xí)慣、代謝紊亂及神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)等因素共同作用的結(jié)果。尤其與能量供需失衡及內(nèi)分泌功能失調(diào)密切相關(guān)。當(dāng)機(jī)體能量的攝入多于消耗的所需，即形成熱量過剩;過剩的能量便以脂肪形式儲存于體內(nèi)，導(dǎo)致脂肪細(xì)胞增生及體積肥大，形成肥胖［6－7］?，F(xiàn)在認(rèn)為，脂肪組織是一個(gè)活躍的內(nèi)分泌器官，可以分泌多種激素和細(xì)胞因子參與胰島素抵抗的發(fā)生及發(fā)展［8－10］。隨著過度能量攝入的不斷進(jìn)展，脂肪組織無法通過有效的增生以產(chǎn)生新的脂肪細(xì)胞來擴(kuò)大其容量，便會導(dǎo)致脂肪細(xì)胞肥大及過量的脂肪儲存于肝臟、心肌、骨骼肌、胰腺等組織細(xì)胞中，表現(xiàn)為脂肪的異位沉積［11］。過度肥大的脂肪細(xì)胞能夠產(chǎn)生大量的胰島素抵抗相關(guān)細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子α(TNF－α)、白介素6(IL－6)等，而且異位脂肪會干擾組織細(xì)胞的正常分子傳導(dǎo)，進(jìn)一步加劇胰島素抵抗［12］。

表1 3組受檢者臨床指標(biāo)比較 ()Table 1 Comparison of clinical data in three groups

表1 3組受檢者臨床指標(biāo)比較 ()Table 1 Comparison of clinical data in three groups

注:FPG=空腹血糖，TG=三酰甘油，TC=總膽固醇，HbA1c=糖化血紅蛋白，F(xiàn)INS=空腹胰島素，HOMA－IR=胰島素抵抗指數(shù)，HOMA－β=胰島β細(xì)胞功能指數(shù)，ISI=胰島素敏感性指數(shù);與對照組比較，*P＜0.05;與T2DM非肥胖組比較，△P＜0.05

ISI組別 例數(shù) BMI(kg/m2)FPG(mmol/L)TG(mmol/L)TC(mmol/L)HbA1c(%)FINS(mU/L)β抑制素2(ng/L) HOMA－IR HOMA－β 0.72±0.09 T2DM非肥胖組 30 23.6±0.6 9.6±2.3* 2.06±1.00* 5.17±0.93 8.78±1.63* 9.07±2.39* 332.4±17.7* 3.87±1.48* 31.2±13.9 0.52±0.04*T2DM 肥胖組 30 28.7±1.1＊△ 11.1±3.0＊△ 3.11±2.87＊△ 5.33±1.17＊△ 9.68±1.51＊△11.76±4.89＊△ 319.1±15.8＊△ 5.66±2.15＊△37.3±29.0* 0.49±0.05＊△F對照組 30 23.8±1.2 5.2±0.4 1.06±0.30 4.58±0.85 4.92±0.45 5.30±1.81 341.5±14.4 1.23±0.41 54.0±18.1△02 9.17 121.96 P值 0.00 0.00 0.00 0.01 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00值249.30 59.54 10.20 4.76 112.60 28.80 14.94 64.

表2 T2DM肥胖組患者BMI、β抑制素2與其他因素的Spearman相關(guān)分析結(jié)果Table 2 Spearman's correlation analysis between BMI and β －arrestin 2 with other indicators in obese group

β抑制素在多種組織細(xì)胞中均有表達(dá)，不僅可以作用于細(xì)胞膜上的受體開啟信號通路參與某些疾病的發(fā)生，而且在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)發(fā)揮著核轉(zhuǎn)錄信使的功能，可促進(jìn)目標(biāo)基因的轉(zhuǎn)錄。已有研究證實(shí)，β抑制素至少通過兩種方式調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄［13］，一方面，其本身由細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核內(nèi)與靶基因啟動子構(gòu)建復(fù)合體，從而直接調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄;此外，能夠與細(xì)胞質(zhì)中的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子結(jié)合，通過改變其活性和在各亞細(xì)胞單位的分布，完成對核內(nèi)轉(zhuǎn)錄的間接調(diào)節(jié)。動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示:在糖尿病小鼠模型中β抑制素2水平嚴(yán)重下調(diào)，并與胰島素抵抗程度呈負(fù)相關(guān)，是胰島素抵抗的獨(dú)立影響因素［14］。

本研究結(jié)果顯示，無論是肥胖還是非肥胖的T2DM患者，其血清β抑制素2水平均低于健康者，而且肥胖的T2DM患者血清β抑制素2水平還低于非肥胖的T2DM患者。說明β抑制素2的下降可能與肥胖有關(guān)。通過對T2DM肥胖組各因素進(jìn)行Spearman相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)BMI、β抑制素2不僅與胰島素抵抗相關(guān)，而且彼此間同樣表現(xiàn)出明顯的負(fù)相關(guān)。T2DM患者的主要病理因素為胰島素抵抗，并且與肥胖有關(guān)［3］，這種作用可能體現(xiàn)在脂肪組織分泌的各種胰島素抵抗相關(guān)因子下調(diào)β抑制素2基因的表達(dá)上，但確切的機(jī)制尚待研究。本研究發(fā)現(xiàn)T2DM患者β抑制素2水平與肥胖有關(guān)，為探索與脂肪相關(guān)的胰島素抵抗因素對β抑制素2作用的分子機(jī)制及尋求減輕胰島素抵抗的有效方法提供了一定的理論線索。

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