雷絨絨，朱 亮，沙作良，王彥飛，王 海

(1. 天津市海洋資源與化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津科技大學(xué)海洋科學(xué)與工程學(xué)院，天津 300457；

2. 華潤紫竹藥業(yè)有限公司，北京 100024)

醋酸烏利司他假多晶型分子熱分解機(jī)理及動(dòng)力學(xué)

雷絨絨1，朱 亮1，沙作良1，王彥飛1，王 海2

(1. 天津市海洋資源與化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津科技大學(xué)海洋科學(xué)與工程學(xué)院，天津 300457；

2. 華潤紫竹藥業(yè)有限公司，北京 100024)

通過冷卻結(jié)晶實(shí)驗(yàn)制備醋酸烏利司他以乙醇為溶劑的假多晶型晶體．熱重實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明醋酸烏利司他假多晶型在升溫過程中包含溶劑脫除與分子熱分解2個(gè)過程．利用非等溫?zé)嶂胤▽?duì)醋酸烏利司他假多晶型的分子熱分解過程機(jī)理及其動(dòng)力學(xué)進(jìn)行研究．基于不同熱分解機(jī)理所對(duì)應(yīng)的反應(yīng)動(dòng)力學(xué)機(jī)理函數(shù)，結(jié)合醋酸烏利司他假多晶型非等溫?zé)岱纸鈱?shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，計(jì)算估測(cè)醋酸烏利司他假多晶型分子熱分解的機(jī)理，并計(jì)算得到這一過程所對(duì)應(yīng)的熱分解動(dòng)力學(xué)方程．

醋酸烏利司他；假多晶型；非等溫?zé)嶂胤?；熱分解?dòng)力學(xué)；熱分解機(jī)理

醋酸烏利司他(ulipristal acetate)為新分子實(shí)體緊急避孕片，其化學(xué)名為17,α-乙酰氧基-11,β-(4-二甲胺基苯基)-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮[1-2]．醋酸烏利司他由法國Laboratoire HRA Pharma制藥公司開發(fā)，屬于選擇性孕酮受體調(diào)節(jié)劑，主要通過抑制排卵發(fā)揮緊急避孕作用，具有藥性持續(xù)時(shí)間長，藥效顯著的特點(diǎn)[3]．藥物晶型決定藥物的生物利用度，而包含溶劑的假多晶型在生產(chǎn)、運(yùn)輸、應(yīng)用和儲(chǔ)存過程中容易失溶劑而造成晶型轉(zhuǎn)變．研究醋酸烏利司他假多晶型的分子熱分解動(dòng)力學(xué)模型對(duì)于藥物儲(chǔ)存、運(yùn)輸?shù)冗^程具有重要的指導(dǎo)意義．

非等溫動(dòng)力學(xué)通常是線性升溫條件下對(duì)固體物質(zhì)的反應(yīng)動(dòng)力學(xué)進(jìn)行研究，由于它被認(rèn)為較傳統(tǒng)的等溫法有許多優(yōu)點(diǎn)：一條非等溫的熱分析曲線即可包含并替代多條等溫曲線的信息和作用，使分析快速簡單，加上嚴(yán)格的等溫實(shí)驗(yàn)很難實(shí)現(xiàn)，因此它已逐漸成為熱分析動(dòng)力學(xué)的核心[4]．熱分析動(dòng)力學(xué)所得結(jié)果為藥物、新型材料的熱穩(wěn)定性和有效使用壽命的確定提供科學(xué)依據(jù)，還可以作為工業(yè)生產(chǎn)中反應(yīng)器設(shè)計(jì)和最佳工藝條件評(píng)定的重要參數(shù)[5]．本文依據(jù)研究熱分解動(dòng)力學(xué)3種常用的無模型方法Flynn-Wall-Ozawa (FWO)、Kissinger-Akahira-Sunose(KAS)和迭代法計(jì)算醋酸烏利司他假多晶型分子熱分解的動(dòng)力學(xué)參數(shù)并進(jìn)行比較；采用線性擬合方法和37種機(jī)理函數(shù)確定醋酸烏利司他假多晶型分子熱分解可能的機(jī)理[6]，為研究醋酸烏利司他假多晶型分子的熱分解機(jī)理、晶型穩(wěn)定性提供理論參考．

1 實(shí) 驗(yàn)

1.1 醋酸烏利司他假多晶型的制備

根據(jù)文獻(xiàn)[7]中醋酸烏利司他溶劑合物的制備方法進(jìn)行制備.將150mL無水乙醇加熱至65℃，加入40mg的醋酸烏利司他粗品，攪拌至溶液澄清，并在65℃下保持30min，然后以0.1℃/min的降溫速率進(jìn)行冷卻結(jié)晶，直至溫度降為5℃，過濾，自然晾干，獲得所需樣品．

1.2 醋酸烏利司他假多晶型的表征

采用德國Netzsch公司的200,F3型差示掃描量熱儀對(duì)醋酸烏利司他假多晶型進(jìn)行差式掃描量熱分析，Al坩堝，氮?dú)鈿夥?，升溫范?0～230℃，升溫速率為10℃/min．

采用德國Netzsch公司的209,F3型熱重分析儀對(duì)醋酸烏利司他假多晶型進(jìn)行熱重分析，Al2O3坩堝，氮?dú)鈿夥?，升溫范圍?5～600℃，升溫速率為10℃/min．

采用XD–3型轉(zhuǎn)靶X射線衍射儀對(duì)醋酸烏利司他假多晶型進(jìn)行粉末X射線衍射分析，Cu 靶，管電壓40,kV，管電流100mA，石墨單色器，掃描范圍為5°～50°，掃描速率為4°/min，步長為0.02°．

1.3 非等溫?zé)嶂胤治?/p>

稱取醋酸烏利司他假多晶型10～15mg，進(jìn)行熱重分析．氮?dú)鈿夥眨郎厮俾蕿?、7.5、10、12.5和15℃/min，升溫范圍為25～600℃．

2 結(jié)果與討論

2.1 醋酸烏利司他假多晶型的表征

醋酸烏利司他假多晶型的熱重曲線如圖1所示.從圖1中可以看出，樣品在134～307℃存在兩個(gè)明顯的熱失重平臺(tái)，可以判斷實(shí)驗(yàn)樣品屬于一種溶劑化合物．根據(jù)熱重?cái)?shù)據(jù)計(jì)算得出：醋酸烏利司他假多晶型中，1個(gè)醋酸烏利司他分子與大約2.5個(gè)乙醇分子相結(jié)合．

圖1 醋酸烏利司他假多晶型的熱重曲線Fig. 1 TG curve of ulipristal acetate pseudo-polymorph

DSC圖譜(圖2)表明醋酸烏利司他假多晶型的熔點(diǎn)為148℃，而P-XRD圖譜(圖3)的特征峰位于8.880°、9.161°、15.360°、16.479°、17.817°、19.217°、23.663°的位置．

圖2 醋酸烏利司他假多晶型的DSC曲線Fig. 2DSC curve of ulipristal acetate pseudo-polymorph

圖3 醋酸烏利司他假多晶型的粉末P-XRD譜圖Fig. 3P-XRD pattern of ulipristal acetate pseudopolymorph

2.2 醋酸烏利司他假多晶型的分解過程

在通過熱重法進(jìn)行動(dòng)力學(xué)分析的過程中首先需要確定失重率α，α 可通過式(1)進(jìn)行計(jì)算．

式中：m0、mt、mf分別為初始時(shí)間、t時(shí)刻、結(jié)束時(shí)間樣品的質(zhì)量．

在5個(gè)恒定的線性升溫速率β下，醋酸烏利司他假多晶型的熱重曲線和微分熱重曲線如圖4所示，分解第3階段的溫度范圍見表1．

圖4 醋酸烏利司他假多晶型的熱重曲線和微分熱重曲線Fig. 4 TG and DTG curves of ulipristal acetate pseudopolymorph at different heating rates

表1 醋酸烏利司他假多晶型分子熱分解階段的溫度區(qū)間和失重率Tab. 1 Temperature ranges and conversion rates of ulipristal acetate pseudo-polymorph at different molecular thermal dissociation phases

從圖4可以看出，醋酸烏利司他假多晶型的分解過程分為3個(gè)階段．前兩個(gè)階段是乙醇分子的脫除階段，分別失去0.4和2.1個(gè)乙醇分子．醋酸烏利司他假多晶型分子的分解發(fā)生在第3個(gè)階段．從表1可以看出：升溫速率越大，熱現(xiàn)象滯后越明顯，醋酸烏利司他假多晶型的熱分解溫度隨之增大，峰值溫度向高溫方向移動(dòng)，但第3個(gè)階段的失重率幾乎保持不變.

2.3 醋酸烏利司他假多晶型的熱分解動(dòng)力學(xué)參數(shù)的求解

在線性加熱條件下，固體物質(zhì)熱分解的動(dòng)力學(xué)方程通常可以用式(2)來表示[8]．

式中：α 為 t 時(shí)刻的失重率，%；A為指前因子，s-1；E為活化能，J/mol；R為氣體常數(shù)，8.314,J/(mol·K)；T為樣品的絕對(duì)溫度，K；f(α)為機(jī)理函數(shù)的微分形式；β 為線性升溫速率，K/min．

基于式(2)可以推導(dǎo)出無模型的方法，如Flynn-Wall-Ozawa和Kissinger-Akahira-Sunose法等．因?yàn)闊o模型函數(shù)法不涉及動(dòng)力學(xué)模型函數(shù)就可以獲得較為可靠的活化能，所以可用來對(duì)單條熱分析曲線方法所得到的結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證；同時(shí)還能比較不同失重率下的活化能，檢驗(yàn)整個(gè)過程中反應(yīng)機(jī)理的一致性．由于其中的一些方法通常會(huì)用到熱分析曲線上同一失重率的數(shù)據(jù)，所以也被稱為等失重率法．

迭代的方法也可估算反應(yīng)的活化能[9]．

式中：

G(α)為機(jī)理函數(shù)的積分形式．

本研究采用等失重率法計(jì)算醋酸烏利司他假多晶型分子熱分解過程的活化能，由于失重率小于0.1時(shí)反應(yīng)處于誘導(dǎo)期，而失重率大于0.9時(shí)是反應(yīng)的末期，這兩個(gè)階段都不能全面地說明反應(yīng)的真實(shí)情況，如果用這兩個(gè)失重率范圍來研究分解機(jī)理往往會(huì)給機(jī)理的判定帶來不確定性[10]，所以本研究采用失重率區(qū)間為 0.2～0.8．取t時(shí)刻的相對(duì)失重率αi，利用式(1)計(jì)算t時(shí)刻的質(zhì)量mt，由mt在TG曲線上得到溫度T，根據(jù)FWO公式中l(wèi)g β與1/T的線性關(guān)系，KAS公式中的 ln(β/T2)與 1/T的線性關(guān)系，以及迭代法分別計(jì)算醋酸烏利司他假多晶型第3階段的熱分解反應(yīng)活化能及線性相關(guān)系數(shù)，所得結(jié)果見表2．從表2可以看出，隨著相對(duì)失重率的增大，活化能減小．從擬合結(jié)果相關(guān)系數(shù)來看，迭代法計(jì)算所得的活化能具有更高準(zhǔn)確性．所以，醋酸烏利司他假多晶型第3階段的熱分解活化能E為345.11,kJ/mol．

表2 不同方法計(jì)算醋酸烏利司他假多晶型第3階段的熱分解反應(yīng)活化能的數(shù)據(jù)表Tab. 2 The activation energy of ulipristal acetate pseudo-polymorph at the third thermogravimetric phase calculated by different methods

本文通過式(4)估算反應(yīng)機(jī)理函數(shù)[11]：

確定反應(yīng)機(jī)理函數(shù)的方法是將相同溫度下不同加熱速率對(duì)應(yīng)的失重率α 代入表3所示的反應(yīng)機(jī)理對(duì)應(yīng)的G(α)的數(shù)學(xué)表達(dá)式中，通過醋酸烏利司他假多晶型分解第1階段的原數(shù)據(jù)的ln G(α)對(duì)ln β的線性關(guān)系可以獲得斜率和相關(guān)系數(shù)，反應(yīng)機(jī)理為直線的斜率最接近－1，且相關(guān)系數(shù)更高者，計(jì)算結(jié)果見表3．從表3中可以看出，以10號(hào)動(dòng)力學(xué)函數(shù)與升溫速率建立ln,G(α)–ln,β的函數(shù)的斜率更接近－1，相關(guān)系數(shù)與1也較為接近．所以，可以判斷醋酸烏利司他假多晶型第3階段的熱分解反應(yīng)遵循10號(hào)動(dòng)力學(xué)函數(shù)，其積分形式和微分形式分別為[－ln(1－α)]4，1/4(1－α)[－ln(1－α)]-3，函數(shù)方程是Avrami-Erofeev方程，分解機(jī)理為成核和生長，n＝4．

表3 應(yīng)用37種機(jī)理函數(shù)擬合醋酸烏利司他假多晶型3個(gè)熱分解階段的動(dòng)力學(xué)部分結(jié)果Tab. 3 Part fitting results of ulipristal acetate pseudo-polymorph in three decomposition phases with 37 types of common kinetic functions

由10號(hào)動(dòng)力學(xué)函數(shù)的ln G(α)對(duì)ln β 線性關(guān)系得到截距為－4.684，h(x)＝0.969,3，由醋酸烏利司他假多晶型第3階段熱分解反應(yīng)的活化能E＝345.11,kJ/mol，通過方程(4)算得醋酸烏利司他假多晶型第3階段熱分解反應(yīng)的指前因子A＝6.86× 1021,s-1．

3 結(jié) 語

采用非等溫?zé)嶂胤▽?duì)醋酸烏利司他假多晶型的醋酸烏利司他分子熱分解過程進(jìn)行了研究．根據(jù)熱重曲線及微分熱重曲線的特點(diǎn)確定了醋酸烏利司他假多晶型晶體熱分解過程分為3個(gè)階段．其中醋酸烏利司他分子熱分解過程發(fā)生在第3個(gè)階段．通過迭代法和估算法獲得了醋酸烏利司他分子熱分解過程的活化能E和機(jī)理函數(shù)G(α )．并利用估算法確定了醋酸烏利司他分子熱分解過程的機(jī)理函數(shù)，得到了相應(yīng)的動(dòng)力學(xué)方程：

醋酸烏利司他分子熱分解過程的動(dòng)力學(xué)模型為醋酸烏利司他假多晶型的熱分解進(jìn)一步提供了理論參考，并為醋酸烏利司他假多晶型樣品的儲(chǔ)存與運(yùn)輸提供了指導(dǎo)．

［1］ 吳勇，海俐，于永國，等. 一種合成醋酸烏利司他的新方法[C]//2011全國藥物化學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文集. 北京：中國學(xué)術(shù)期刊電子雜志社，2011：335.

［2］ 劉宏斌，高建永，韓廣甸. 醋酸烏利司他合成路線圖解[J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2011，42(1)：73–75.

［3］ Richardson A R，Maltz F N. Ulipristal acetate：Review of the efficacy and safety of a newly approved agent for emergency contraception[J]. Clinical Therapeutics，2012，34(1)：24–36.

［4］ 沈玉芳，陳棟華，胡小安. 熱分析動(dòng)力學(xué)處理方法現(xiàn)狀及進(jìn)展[J]. 中南民族大學(xué)學(xué)報(bào)：自然科學(xué)版，2002，21(3)：11–15.

［5］ Azimi H R，Rezaei M，Abbasi F，et al. Non-isothermal degradation kinetics of MMA-St copolymer and EPS lost foams[J]. Thermochimica Acta，2008，474(1/2)：72–77.

［6］ 農(nóng)韋健. 樅酸熱力學(xué)特性及其熱分解動(dòng)力學(xué)[D]. 南寧：廣西大學(xué)，2012：84–85.

［7］ 田衛(wèi)學(xué)，陳帥，史學(xué)森，等. 甾體化合物的新晶型及其制備方法：中國，201210000516. 7[P]. 2012–01–04.

［8］ 杭祖圣，談玲華，居法銀，等. 非等溫?zé)嶂胤治鋈矍璋窡岱纸鈩?dòng)力學(xué)[J]. 分析科學(xué)學(xué)報(bào)，2011，27(3)：279–283.

［9］ Ren Yuanlin，Cheng Bowen，Jiang Anbin，et al. Thermal degradation kinetics of poly(O，O-diethyl-O-allylthiophosphate-co-acryloriitrile)in nitrogen[J]. Journal of Applied Polymer Science，2010，115(6)：3705–3709.

［10］ 任元林，程博聞，張金樹. N，N’–二(5，5–二甲基–2–磷雜–2–硫代–1，3–噁二烷–2–基)乙二胺的熱分解動(dòng)力學(xué)研究[J]. 化學(xué)學(xué)報(bào)，2008，65(17)：1892–1896.

［11］ Li Z J，Shen X Q，F(xiàn)eng X，et al. Non-isothermal kinetics studies on the thermal decomposition of zinc hydroxide carbonate[J]. Thermochimica Acta，2005，438(1/2)：102–106.

責(zé)任編輯：周建軍

Molecular Thermal Decomposition Mechanism and Kinetics of Ulipristal Acetate Pseudo-polymorph

LEI Rongrong1，ZHU Liang*1，SHA Zuoliang1，WANG Yanfei1，WANG Hai2
(1. Tianjin Key Laboratory of Marine Resources and Chemistry，College of Marine Science and Engineering，
Tianjin University of Science & Technology，Tianjin 300457，China；
2. China Resources Zizhu Pharmaceutical Co.，Ltd.，Beijing 100024，China)

Ulipristal acetate pseudo-polymorph was prepared by cooling crystallization in ethanol.According to TG data，the thermal decomposition of ulipristal acetate pseudo-polymorph included two processes which were desolvation and molecular thermal decomposition as the temperature increased. Non-isothermal thermogravimetry was applied to study the thermal decomposition mechanism and thermal decomposition kinetics of molecular thermal decomposition of ulipristal acetate pseudo-polymorph. Based on different kinetic functions of corresponding molecular thermal decomposition mechanisms and the experimental data of ulipristal acetate pseudo-polymorph，the decomposition mechanism of molecular thermal decomposition process was analyzed and estimated，and the corresponding kinetic equation was also obtained.

ulipristal acetate；pseudo-polymorph；non-isothermal thermogravimetry；thermal decomposition kinetics；thermal decomposition mechanism

R979.2＋1

A

1672-6510(2014)01-0025-05

10.13364/j.issn.1672-6510.2014.01.006

2013–07–02；

2013–09–29

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(21076157)；高等學(xué)校博士學(xué)科點(diǎn)專項(xiàng)科研基金資助項(xiàng)目(20121208120001)

雷絨絨（1988—），女，陜西人，碩士研究生；通信作者：朱 亮，副教授，zhuliang@tust.edu.cn.