許海玉+楊洪軍

摘要： 中藥方劑是中醫(yī)臨床治療的主要形式和手段，探索中藥方劑的化學(xué)物質(zhì)實體與機體生命活動的交互規(guī)律，是中藥研究的關(guān)鍵科學(xué)問題之一。在當(dāng)前研究中，中藥方劑研究存在整體與局部脫節(jié)、宏觀與微觀脫節(jié)、體內(nèi)過程與活性評價脫節(jié)，為此，該文提出了整合藥理學(xué)，從多層次、多環(huán)節(jié)對中藥方劑與機體的相互作用關(guān)系進行系統(tǒng)解析，從而揭示中藥方劑物質(zhì)實體與生命活動的交互規(guī)律，形成中藥現(xiàn)代研究的新模式，促進組合藥物的發(fā)展。

關(guān)鍵詞： 整合藥理學(xué)； 中藥方劑； 方劑作用原理； 中藥現(xiàn)代化

[收稿日期] 2013-12-31

[基金項目] 國家自然科學(xué)青年基金項目（81202793）；中國中醫(yī)科學(xué)院自主選題項目（Z02063）

[通信作者] 楊洪軍，博士，研究員，主要從事中藥新藥設(shè)計方法與技術(shù)研究，Tel：（010）64014411-2948，E-mail： hongjun0420@vip.sina.com

[作者簡介] 許海玉，博士，副研究員，主要從事中藥藥代動力學(xué)和中藥組效關(guān)系研究，E-mail： hy_xu627@163.com

中藥方劑是中醫(yī)臨床治療的主要形式和手段，探索中藥方劑的化學(xué)物質(zhì)實體與機體生命活動的交互規(guī)律，是揭示中藥方劑治療原理、發(fā)現(xiàn)中醫(yī)原創(chuàng)思維科學(xué)價值的基本路徑。中藥方劑是一個復(fù)雜化學(xué)體系，生物機體也是一個復(fù)雜生命系統(tǒng)，使得中藥方劑的化學(xué)物質(zhì)實體與機體生命活動的交互規(guī)律研究，尚未形成有效模式和方法學(xué)體系，也就成為制約中藥現(xiàn)代研究的瓶頸，是亟待突破的關(guān)鍵科學(xué)問題。當(dāng)前的中藥藥理學(xué)基本往往沿用了西藥藥理學(xué)的研究方法和思路，對研究對象中藥方劑的物質(zhì)基礎(chǔ)與機體生命活動的交互規(guī)律的層次性重視不夠，也沒有充分重視中藥組效關(guān)系^[1]，未能形成獨立的研究體系，學(xué)科特點不明確。面對中藥方劑的化學(xué)物質(zhì)實體與機體生命活動的交互規(guī)律研究，必須以多學(xué)科交叉、融合為基礎(chǔ)，構(gòu)建新的研究體系， 以滿足“整體與局部研究相結(jié)合”，“體內(nèi)ADME過程與活性評價相結(jié)合”、“計算、體外與體內(nèi)相結(jié)合”等多層次、多環(huán)節(jié)的整合研究的需要，這一學(xué)科即為整合藥理學(xué)。本文就整合藥理學(xué)的研究背景、概念、研究內(nèi)容及其應(yīng)用領(lǐng)域等，探討如下。

1 背景

中藥方劑是中醫(yī)臨床治療的基本形式，“藥有個性之特長， 方有合群之妙用”，中藥方劑通過配伍發(fā)揮臨床療效和降低毒性。與西藥的單一“基因-疾病-藥物”研究模式相比，中藥方劑強調(diào)的是藥物組合，“七情和合”是中藥方劑配伍的基本原則，由此可見，“組效關(guān)系”是中藥方劑研究的核心問題之一^[1]。然而，中藥方劑是復(fù)雜體系，機體同樣是復(fù)雜體系，中藥方劑治療疾病的過程是2個復(fù)雜體系相互作用的過程，也就成為制約中藥現(xiàn)代研究的瓶頸，是亟待突破的關(guān)鍵科學(xué)問題。

中藥藥理往往按照西醫(yī)病理觀點和治療學(xué)原理來看待中藥的臨床應(yīng)用價值，認(rèn)識和解釋中藥的藥理作用^[2]。對于中藥方劑研究，往往也是采用還原論的方法，如在藥理活性導(dǎo)向下植物化學(xué)分離，主要有2種研究思路：先化學(xué)后藥效或者先藥效后化學(xué)^[3]。該思路對單一成分藥物的發(fā)現(xiàn)與研究比較適合，例如抗瘧疾藥物青蒿素發(fā)現(xiàn)就是通過這種研究思路獲得的^[4]，但是，對于大多數(shù)中藥方劑，往往不是通過單一成分發(fā)揮治療作用的，它往往割裂了成分與成分之間的協(xié)同作用。

隨著組學(xué)技術(shù)的發(fā)展，系統(tǒng)生物學(xué)和網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)發(fā)展十分迅速，開始從生物系統(tǒng)中所有組成成分（基因、mRNA、蛋白質(zhì)等）認(rèn)識機體的生命活動規(guī)律^[5]。特別是在2007年網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的提出^[6-7]，這些研究方法同樣受到中醫(yī)藥學(xué)者青睞，被廣泛應(yīng)用到中藥方劑的研究，取得許多可喜的成果。羅國安^[8]提出了“系統(tǒng)-系統(tǒng)”的中藥方劑研究模式，李梢^[9]建立中藥網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究平臺，并成功應(yīng)用于中藥方劑作用機制的解析等。特別是陳竺院士^[10-11]通過系統(tǒng)生物學(xué)從“整體-器官-細(xì)胞-分子-基因”水平全面揭示了急性早幼粒白血病的發(fā)病機制及其復(fù)方黃黛片治療的作用機制，到目前為止，是最具有里程碑意義的方劑作用機制研究的范例。但是，現(xiàn)在中藥系統(tǒng)生物學(xué)和中藥網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究重視中藥方劑對機體的生物效應(yīng)，往往忽視機體對藥物的處置過程，即中藥物質(zhì)基礎(chǔ)的體內(nèi)過程研究，致使未能對中藥方劑的化學(xué)物質(zhì)實體與機體生命活動的交互規(guī)律的深入闡釋。

當(dāng)然，中藥體內(nèi)ADME過程研究受到中藥學(xué)者高度重視，提出了一些新的研究思路并進行了大量的研究工作，如楊秀偉^[12]提出了基于體內(nèi)過程的中藥有效成分和有效效應(yīng)物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)策略，王喜軍^[13-15]建立血清藥物化學(xué)的技術(shù)方法體系，并應(yīng)用到多味中藥或者中藥方劑中研究，李川^[16]從成藥性特性[drug-like]角度鑒定了口服三七提取物后的藥代標(biāo)記物，王廣基^[17]基于曲線下面積（AUC0-∞）并自定義權(quán)重系數(shù)，對三七總皂苷進行多效應(yīng)成分整合藥代動力學(xué)研究。中藥藥代動力學(xué)研究促進了中藥現(xiàn)代化發(fā)展，有些學(xué)者也開始嘗試進行中藥PK-PD模型的研究，但是，到目前為止，具有里程碑意義的研究范例尚比較缺乏。

為此，本課題組在不同層次上積極探索體內(nèi)過程與活性評價相結(jié)合中藥現(xiàn)代研究模式。在體外研究時，建立了“腸吸收-活性評價”聯(lián)用模型，該模型具有穩(wěn)定性強、重復(fù)性好和靈敏度高等優(yōu)點，同時能排除未被吸收成分對藥理活性的干擾^[18]，并通過“腸吸收-血管活性”對不同廠家、不同批次的元胡止痛片含藥腸吸收液進行舒張血管活性評價，基于灰色關(guān)聯(lián)分析方法，構(gòu)建了多成分組合與血管活性之間關(guān)聯(lián)的數(shù)學(xué)模式，進行了“組效關(guān)系”解析，進而辨識出具有舒張血管活性的關(guān)鍵成分^[19]，提高了中藥質(zhì)量評價水平^[20-21]。在網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究方面，提出了基于體內(nèi)ADME過程和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的中藥現(xiàn)代研究思路^[22]，并通過“化學(xué)指紋-代謝指紋-網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)”三維研究模式，系統(tǒng)地揭示元胡止痛片的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及其作用機制^[20-24]。endprint

中藥方劑的化學(xué)物質(zhì)實體與機體生命活動的交互規(guī)律研究是十分復(fù)雜的過程，在某一環(huán)節(jié)上或者某一個方面，無論在研究技術(shù)方面還是研究內(nèi)容方面都取得較好的研究結(jié)果，促進了中藥方劑的現(xiàn)代化研究，但是，往往環(huán)節(jié)上關(guān)聯(lián)不夠，注重中藥方劑的藥代動力學(xué)研究時往往對藥理學(xué)研究的深入不夠，反之也一樣。在研究層次上，已有從“整體-器官-細(xì)胞-分子-基因”水平復(fù)方黃黛片治療急性早幼粒白血病的方劑作用機制研究成功范例，但是，對于大多數(shù)中藥方劑來說，成分更加復(fù)雜，僅僅通過藥理試驗難以實現(xiàn)，需要計算與試驗相結(jié)合。中藥方劑的現(xiàn)代研究，需要加強整合，包括整體與局部的整合，宏觀和微觀的整合，體內(nèi)ADME過程與活性評價的整合，計算與實驗的整合，也就是進行整合藥理學(xué)研究。

2 整合藥理學(xué)概念和研究思路

整合藥理學(xué)（integrative pharmacology， IP），是研究多成分藥物與機體相互作用及其整合規(guī)律和作用原理的一門學(xué)科，是藥理學(xué)研究的新領(lǐng)域，中藥方劑物質(zhì)實體與機體交互作用規(guī)律是整合藥理學(xué)研究的關(guān)鍵科學(xué)問題之一，是中藥學(xué)、化學(xué)、藥代動力學(xué)、藥理學(xué)、計算科學(xué)等多學(xué)科融合的交叉學(xué)科。整合藥理學(xué)在中藥現(xiàn)代研究中的應(yīng)用思路，見圖1，2。

由圖2可知，整合藥理學(xué)主要包括3個方面的內(nèi)容：一是在計算層次上，通過對“藥物溶出-腸內(nèi)菌代謝-腸吸收-肝藥酶代謝”等預(yù)測模塊，并于計算生物學(xué)或者網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)相結(jié)合，從計算機虛擬角度進行中藥方劑與體內(nèi)相互作用研究；二是在體外試驗層次上，通過整合“藥物溶出-腸內(nèi)菌代謝-腸吸收-肝藥酶代謝”等體外模塊，并于細(xì)胞、組織、器官等體外藥理評價相結(jié)合，從而在體外試驗角度進行中藥方劑與體內(nèi)相互作用研究；三是在整體動物試驗上，進行體內(nèi)藥代動力學(xué)與藥效學(xué)評價相結(jié)合研究，尤其是中藥方劑代謝指紋

圖1 中藥現(xiàn)代研究的關(guān)鍵科學(xué)問題

Fig.1 The critical scientific problem of modern research on traditional Chinese medicine

圖2 整合藥理學(xué)在現(xiàn)代中藥研究中應(yīng)用思路

Fig.2 Research technical route of integrative pharmacology in traditional Chinese medicine

與系統(tǒng)生物學(xué)相結(jié)合，藥代標(biāo)志物與生物標(biāo)志物相關(guān)聯(lián)的中藥方劑與體內(nèi)相互作用研究。從多層次、環(huán)節(jié)的中藥方劑與機體的相互作用關(guān)系研究，從而系統(tǒng)地、全面地揭示中藥方劑的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及其作用機制，為中藥臨床應(yīng)用、質(zhì)量評價、藥效物質(zhì)基礎(chǔ)、方劑作用原理和中藥新藥研究等方面提供依據(jù)，促進中藥的國際化和現(xiàn)代化發(fā)展。

3 整合藥理學(xué)的主要內(nèi)容

3.1 計算ADME復(fù)合模型與計算生物學(xué)/網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)整合研究 中藥方劑主要是口服制劑，在體內(nèi)經(jīng)過一系列ADME 過程后到達靶標(biāo)器官、靶組織，與分子靶標(biāo)網(wǎng)絡(luò)相互作用而發(fā)揮治療作用，為此，筆者提出過基于體內(nèi)ADME過程和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的中藥現(xiàn)代研究思路^[22]。中藥方劑是復(fù)雜體系，在體內(nèi)藥物代謝過程十分復(fù)雜，與分子靶標(biāo)網(wǎng)絡(luò)相互作用過程更加復(fù)雜。僅通過試驗研究費時、費力、費錢，同時，受到研究技術(shù)、手段的影響，有限研究難以進行^[23-24]，例如，在中藥方劑ADME研究時，微量化合物體內(nèi)分析方法受到儀器的靈敏度影響建立難度大；在中藥方劑代謝指紋與分子生物網(wǎng)絡(luò)相互作用關(guān)聯(lián)更加難以研究。然而，通過計算機的虛擬預(yù)測技術(shù)和生物信息技術(shù)的發(fā)展，為中藥方劑與機體相互作用研究提供了有力的技術(shù)手段，受到了廣泛重視。

在藥代動力學(xué)研究方面，自從Lipinski^[25]提出“五規(guī)則（Rule of 5）”，計算ADME早期預(yù)測技術(shù)發(fā)展十分迅速，多個ADME預(yù)測模式，包括腸道通透性^[26]、口服生物利用度^[27]、血腦屏障滲透性^[28]和P450代謝^[29]等代謝預(yù)測模塊被建立，被廣泛應(yīng)用到早期藥物成藥性評價和先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)，近年來，也被應(yīng)用到中藥方劑的藥效物質(zhì)篩選^[30]和代謝產(chǎn)物的預(yù)測^[24]。然而，現(xiàn)在ADME預(yù)測模塊是基于單體化合物的構(gòu)建了，往往沒有考慮藥物-藥物相互作用（成分-成分之間相互作用），沒有考慮成分是存在與復(fù)雜的中藥方劑中，所以為了符合中藥方劑特點，需要對現(xiàn)有ADME預(yù)測模塊進行改良的。同時，現(xiàn)有的單一化ADME預(yù)測模塊，應(yīng)該發(fā)展“藥物溶出-腸內(nèi)菌代謝-腸吸收-肝臟代謝-組織分布”等ADME預(yù)測整合模型。

在藥效學(xué)方面，隨著計算機輔助藥物分子設(shè)計方法（computer aided molecular design， CADD）迅速發(fā)展，基于計算機虛擬篩選被廣泛應(yīng)用到新藥發(fā)現(xiàn)和藥物設(shè)計研究，同樣被應(yīng)用到中藥有效成分篩選研究^[31]。尤其是網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)引起中醫(yī)學(xué)者的廣泛興趣，被廣泛應(yīng)用到中藥的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)與作用機制的研究^[32-34]。然而，現(xiàn)在中藥網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究，往往是通過中藥數(shù)據(jù)庫、文獻中選用中藥方劑中的原型成分，忽略了中藥在體內(nèi)的ADME過程，不符合中藥方劑在體內(nèi)與機體之間的相互作用實際情況。所以，整合藥理學(xué)研究需要加強對中藥方劑進行計算ADME過程與計算生物學(xué)/網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)整合研究，尤其是進行ADME預(yù)測整合模型與計算生物學(xué)/網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)整合研究，研究思路見見圖3。

圖3 通過計算ADME預(yù)測-計算生物學(xué)/網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的結(jié)合研究

Fig.3 Integrative study of traditional Chinese medicine based on the ADME prediction and computational biology or network pharmacologyendprint

3.2 體外ADME復(fù)合模型與體外活性評價整合研究 體外試驗?zāi)芘懦鲶w內(nèi)復(fù)雜環(huán)境的干擾，往往具有操作簡便、敏感特異、條件易控等優(yōu)點。在體外ADME方面，從“藥物溶出-腸道菌群轉(zhuǎn)化-腸道吸收到肝藥酶代謝-血腦屏障”各個環(huán)節(jié)都已有成熟的體外模型，例如模擬胃腸道消化的仿生提取法^[35]，模擬腸道吸收的Caco-2細(xì)胞模型法^[36]和外翻腸囊法^[37]、模擬肝臟代謝的肝微粒體體外孵育法^[38]等。在體外活性評價方面，目前主要采用的方法有直接添加法和間接添加法 （血清藥理學(xué)方法）。直接添加法，忽略了體內(nèi)ADME過程，與中藥方劑和機體之間的相互作用關(guān)系不一致。血清藥理學(xué)同樣存在一些局限性，血清中藥物濃度非常低、基質(zhì)干擾大，難以深入研究中藥方劑與機體之間的相互作用關(guān)系。 近年來，有研究表明，未被吸收入血的成分未必就不是有效成分，有些成分是通過調(diào)節(jié)腸道菌群而發(fā)揮治療作用^[39]。

在體外試驗研究時，整合藥理學(xué)需要從體外ADME模型與體外活性評價相結(jié)合開展中藥方劑研究，其研究思路見圖4。一是加強體外ADME模型整合研究，建立“藥物溶出-腸內(nèi)菌代謝-腸吸收-肝臟代謝-組織分布”復(fù)合代謝模型，在體外代謝角度較好的模擬中藥方劑在體內(nèi)的藥物代謝過程。二是體外ADME過程與體外活性評價相結(jié)合研究，即通過對中藥方劑在體外代謝物（中藥方劑體外代謝指紋）在細(xì)胞、組織和器官等水平上進行活性評價，并通過數(shù)據(jù)挖掘建立成分與活性之間關(guān)聯(lián)，即中藥方劑“組效關(guān)系”，從而從體外試驗揭示中藥方劑的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及其作用機制。筆者^[18]建立“腸吸收-血管活性”聯(lián)用模型，并成功應(yīng)用到元胡止痛方“組效關(guān)系”研究中，辨識關(guān)鍵性藥效成分^[19]。

圖4 中藥方劑體外ADME復(fù)合模型與體外活性評價整合研究思路

Fig.4 Integrative study of traditional Chinese medicine based on the complex ADME models and evaluation of bioactivities in vitro

3.3 基于整體的中藥方劑的藥物代謝研究與系統(tǒng)生物學(xué)整合研究 中藥方劑是通過中藥方劑代謝指紋與證候/疾病的分子生物網(wǎng)絡(luò)相互作用而發(fā)揮治療作用，所以，在整體動物水平，通過對中藥方劑進行藥物代謝動力學(xué)和系統(tǒng)生物學(xué)研究，尤其是隨著新技術(shù)應(yīng)用，提高了中藥方劑的研究水平，更能系統(tǒng)地、全面地揭示中藥方劑的作用原理。在藥物代謝方面，液相-質(zhì)譜聯(lián)用儀等技術(shù)的飛速發(fā)展，在定量研究時，如UPLC-QQQ等儀器，能建立多成分同時測定的體內(nèi)分析方法，尤其是微量成分的體內(nèi)分析方法建立提供了技術(shù)手段。在定性研究時，高分辨質(zhì)譜，如RRLC-Q-TOF等，通過精確分子量和碎片信息，以及進一步代謝產(chǎn)物預(yù)測軟件，如MassHunter軟件等，能高通量、快速的進行代謝產(chǎn)物分析^[21]。在藥理研究方面，系統(tǒng)生物學(xué)，包括基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)和代謝組學(xué)等，被廣泛應(yīng)用到中藥復(fù)方的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機制研究，能從分子水平認(rèn)識中藥方劑作用的機制。然而，從系統(tǒng)生物學(xué)的角度，多組學(xué)數(shù)據(jù)融合還面臨許多問題，難以構(gòu)建一張完整的疾病分子生物網(wǎng)絡(luò)，同時，中藥方劑的代謝指紋與證候/疾病分子生物網(wǎng)絡(luò)相關(guān)性研究比較少。

基于整體的整合藥理學(xué)研究，更加強調(diào)多組學(xué)數(shù)據(jù)融合，以及藥代與藥效關(guān)聯(lián)性研究，見圖5，主要包括以下內(nèi)容：對中藥復(fù)方進行較為系統(tǒng)的藥物代謝研究，包括血清藥物化學(xué)、組織藥物化學(xué)以及多成分的藥代動力學(xué)研究等，獲得中藥方劑代謝指紋及其代謝軌跡；通過系統(tǒng)生物學(xué)技術(shù)，包括基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等，對中藥復(fù)方進行系統(tǒng)地藥理學(xué)研究，并加強多組學(xué)數(shù)據(jù)融合，獲得中藥方劑調(diào)節(jié)疾病失衡的分子生物網(wǎng)絡(luò)；建立中藥方劑代謝指紋與疾病的分子生物網(wǎng)絡(luò)之間的關(guān)聯(lián)，從“點-線-面”建立多維度的中藥方劑與機體之間的相互作用關(guān)系；通過數(shù)據(jù)挖掘建立藥代標(biāo)志物與與生物標(biāo)志物之間關(guān)聯(lián)關(guān)系，即“組效關(guān)系”，以及構(gòu)建多成分的“PK-PD”模型。

4 展望

整合藥理學(xué)是多學(xué)科融合的交叉科學(xué)，強調(diào)多層次、多環(huán)節(jié)整合研究，重點發(fā)展多模塊的整合，例如“藥物溶出-腸道菌群轉(zhuǎn)化-腸道吸收到肝藥酶代謝-血腦屏障”在計算和體外整合研究，便于更好的模擬藥物在體內(nèi)ADME動態(tài)過程；在計算和體外研究，中藥方劑對酶、細(xì)胞、器官的藥理作用與整體藥理學(xué)之間的關(guān)聯(lián)等。整合藥理學(xué)研究是采用“化學(xué)指紋-代謝指紋-分子生物網(wǎng)絡(luò)-藥理效應(yīng)”多維研究模式，在靶標(biāo)分子、細(xì)胞、組織、器官和整體等多個水平上，基本講清證候/疾病的分子生物網(wǎng)絡(luò)，基本講清中藥復(fù)方的化學(xué)成分及其在體內(nèi)的藥物代謝過程，以及基本講清中藥復(fù)方的分子生物網(wǎng)絡(luò)和藥理效應(yīng)。整合藥理學(xué)不僅可以被廣泛應(yīng)用到中藥方劑藥效物質(zhì)基礎(chǔ)、作用機制、配伍規(guī)律等方面，以促進中藥現(xiàn)代研究水平，而且，可以探索多成分組合藥物的研究方法，為開創(chuàng)中西醫(yī)統(tǒng)一的新醫(yī)藥學(xué)奠定基礎(chǔ)。

圖5 基于整體的中藥方劑的藥物代謝研究與系統(tǒng)生物學(xué)整合研究思路

Fig.5 Integrative study of traditional Chinese medicine based on the ADME process and systems biology in vivo

[參考文獻]

[1] 許海玉，唐仕歡，陳建新，等. 基于代謝組學(xué)的中藥 “組效關(guān)系”研究思路與策略[J]. 世界科學(xué)技術(shù)——中醫(yī)藥現(xiàn)代化， 2011， 13 （1）： 30.

[2] 胡天佑，鐘瑞基. 略論現(xiàn)代中藥方劑研究的方向[J].中國藥業(yè)，2004， 13 （2）： 9.endprint

[3] 陳曉萌，陳暢，李德鳳，等. 中藥有效成分辨識的研究進展[J].中國實驗方劑學(xué)雜志，2011， 17（12）： 249.

[4] Tu Y. The discovery of artemisinin （qinghaosu） and gifts from Chinese medicine[J].Nat Med，2011， 17（10）：1217.

[5] Zieglgnsberger W， Tlle T R. The pharmacology of pain signalling[J].Curr Opin Neurobiol，1993，3（4）：611.

[6] Hopkins A L.Network pharmacology：the next paradigm in drug discovery[J]. Nat Chem Biol，2008，4：682.

[7] Hopkins A L. Network pharmacology[J]. Nat Bioteeh， 2007，25： 1110.

[8] 羅國安， 梁瓊麟， 王義明， 等. 中醫(yī)藥系統(tǒng)生物學(xué)發(fā)展及展望[J].中國天然產(chǎn)物，2009， 7（4）： 242.

[9] Zhang B， Wang X， Li S. An integrative platform of TCM network pharmacology and its application on a herbal formula， Qing-Luo-Yin[J].Evid Based Complement Alternat Med，2013， doi： 10.1155/2013/456747.

[10] Wang L， Zhou G B， Liu P， et al. Dissection of mechanisms of Chinese medicinal formula realgar-indigo naturalis as an effective treatment for promyelocytic leukemia[J].Proc Natl Acad Sci USA，2008，105（12）： 4826.

[11] Zhang Q Y， Mao J H， Liu P， et al. A systems biology understanding of the synergistic effects of arsenic sulfide and imatinib in BCR/ABL-associated leukemia[J].Proc Natl Acad Sci USA，2009， 106（9）： 3378.

[12] 楊秀偉.基于體內(nèi)過程的中藥有效成分和有效效應(yīng)物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)策略[J].中國中藥雜志， 2007， 32（5）： 365.

[13] 王喜軍. 中藥血清藥物化學(xué)的研究動態(tài)及發(fā)展趨勢[J].中國中藥雜志，2006， 31（10）： 789.

[14] Sun H， Wu F， Zhang A， et al. Profiling and identification of the absorbed constituents and metabolites of schisandra lignans by ultra-performance liquid chromatography coupled to mass spectrometry[J].Biomed Chromatogr，2013，27（11）： 1511.

[15] Wang H， Yan G， Zhang A， et al. Rapid discovery and global characterization of chemical constituents and rats metabolites of Phellodendri amurensis cortex by ultra-performance liquid chromatography-electrospray ionization/quadrupole-time-of-flight mass spectrometry coupled with pattern recognition approach[J]. Analyst， 2013，138（11）：3303.

[16] Liu H， Yang J， Du F， et al. Absorption and disposition of ginsenosides after oral administration of Panax notoginseng extract to rats[J].Drug Metab Dispos， 2009，37（12）：2290.

[17] 李曉宇，郝海平，王廣基，等. 三七總皂苷多效應(yīng)成分整合藥代動力學(xué)研究[J].中國天然產(chǎn)物，2008，6（5）： 377.

[18] Zhang Y C， Xu H Y， Chen X M， et al. Study on the application of intestinal absorption in vitro coupled with bioactivity assessment in Yuanhu Zhitong preparation[J]. J Med Plants Res，2006，12： 1941.

[19] Xu H Y， Li K， Chen Y J， et al. Study on the absorbed fingerprint-efficacy of Yuanhu Zhitong tablet based on chemical analysis， vasorelaxation evaluation and data mining[J]. PloS One，2013， 8 （12）： e81135.endprint

[20] Xu H Y， Zhang Y C， Tao Y， et al. Study of chemical fingerprint for Yuanhu Zhitong tablet by UPLC/Q-TOF-MS[J]. J Liquid Chromatogr Relat Technol， 2013， 36：1.

[21] Zhang Y C， Xu H Y， Chen X M， et al. Simultaneous quantification of 17 constituents from Yuanhu Zhitong tablet using rapid resolution liquid chromatography coupled with a triple quadrupole electrospray tandem mass spectrometry[J]. J Pharmaceut Biomed Anal， 2011， 56： 497.

[22] 許海玉，黃璐琦，盧朋. 基于體內(nèi)ADME過程和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的中藥現(xiàn)代研究思路[J].中國中藥雜志，2012， 37（2）： 142.

[23] Tao Y， Xu H Y， Wang S S， et al. Identiflcation of the absorbed constituents after oral administration of Yuanhu Zhitong prescription extract and its pharmacokinetic study by rapid resolution liquid chromatography/quadrupole time-of-flight[J]. J Chromatogr B，2013， 935： 1.

[24] Xu H Y， Tao Y， Lu P， et al. A computational drug-target network for Yuanhu Zhitong prescription[J]. Evid Based Compl Alternat Med，2013， doi： 10.1155/2013/658531.

[25] Lipinski C A， Lombardo F， Dominy B W， et al. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings[J].Adv Drug Deliv Rev，1997，23： 3.

[26] Li Y，Wang Y，Yang L，et al. Impact of molecular hydrophobic field on passive diffusion，p-glycoprotein active efflux，and p-glycoprotein modulation of steroids[J].Int Electr J Mol Design，2006，5： 60.

[27] Yoshida F， Topliss J G. QSAR model for drug human oral bioavailability[J].J Med Chem，2000，43 （13） ： 2575.

[28] Clark D E. In silico prediction of blood-brain barrier permeation[J].Drug Discovery Today，2003，8（20） ： 927.

[29] Ai C，Li Y，Wang Y，et al. Insight into the effects of chiral isomers quinidine and quinine on CYP2D6 inhibition[J].Bioorg Med Chem Lett， 2009， 19（3）： 803.

[30] Li X X， Xu X， Wang J N， et al. A system-level investigation into the mechanisms of Chinese traditional medicine： compound danshen formula for cardiovascular disease treatment[J]. PLoS One， 2012，7（9）：e43918.

[31] Chan S M， Ye J M. Strategies for the discovery and development of anti-diabetic drugs from the natural products of traditional medicines[J].J Pharm Sci，2013， 16（2）： 207.

[32] Zhao J， Jiang P， Zhang W D. Molecular networks for the study of TCM pharmacology[J].Brief Bioinform，2010， 11： 417.

[33] Li S， Zhang B， Jiang D， et al. Herb network construction and co-module analysis for uncovering the combination rule of traditional Chinese herbal formulae[J].BMC Bioinformatics，2011，11 （S11）： S6.endprint

[34] Li S. Network systems underlying traditional Chinese medicine syndrome and herb formula[J].Curr Bioinform，2009， 4 （3）： 188.

[35] 張兆旺，孫秀梅.半仿生提取法的特點與應(yīng)用[J]. 提取技術(shù)與工藝， 2000， 2（1）： 35.

[36] 孫海燕，廖曉慧，彭光華. Caco-2細(xì)胞模型及其在食品營養(yǎng)物質(zhì)吸收研究中的新進展[J].時珍國醫(yī)國藥，2007， 18 （10）： 2573.

[37] Wilson T H， Wiseman G. The use of sacs of evened small intestine for the study of the transference of substances from the mucosal to the serosal surface[J].Physiol， 1954，123（1）：116.

[38] 陳萬平，孫翔，程鵬遠. 體外藥物肝代謝研究進展[J].第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報， 2008，29 （9）： 861.

[39] 左風(fēng)，嚴(yán)梅楨，周鐘鳴. 腸道菌群對中藥有效成分代謝作用的研究進展[J].中國中藥雜志，2002， 27（8）： 568.

Integrative pharmacology： new paradigm of modernization of Chinese medicine

XU Hai-yu， YANG Hong-jun（Institute of Chinese Materia Medica， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China）

[Abstract] Chinese medicinal formulae（CMF） were often used in the clinics of traditional Chinese medicine （TCM） which were critical for modernization of Chinese medicine to shed light on the interaction between CMF and biological organisms. In current studies， correlation between system and part， macroscopic actions and microcosmic mechanism， ADME process and pharmacologic actions were often neglected. Thus， we put forward integrative pharmacology， which could integrate the correlation between CMF and biological organisms from multi-levels and multi-dimensional views. Integrative pharmacology would reveal the molecular mechanism of CMF for ailments treatment and screen out effective material systematically， which would be the new paradigm of TCM research.

[Key words] integrative pharmacology； Chinese medicinal formulae； the molecular mechanism of Chinese medicinal formulae； modernization of Chinese medicine

doi：10.4268/cjcmm20140302

[責(zé)任編輯 陳玲]endprint