劉龍　李新華　李強(qiáng)

[摘要] 盡管了解ARDS的發(fā)病機(jī)制及其各種影響患者預(yù)后的演變因素，機(jī)械通氣支持仍然是治療ARDS的基礎(chǔ)，但是機(jī)械通氣本身可以通過多種機(jī)制共同加重或引起肺部損傷，統(tǒng)稱為呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷（VILI）。隨著對(duì)ARDS更深入的了解，VILI在設(shè)計(jì)肺保護(hù)性通氣策略過程中已經(jīng)受到重視，目的是減輕VILI和改善預(yù)后。本文旨在闡述VILI的病理生理機(jī)制，討論NAVA、體外生命支持、抗細(xì)胞因子療法等新的減輕和治療VILI的方法，并通過一些實(shí)驗(yàn)研究來證實(shí)這些觀念。

[關(guān)鍵詞] 機(jī)械通氣；呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷；神經(jīng)調(diào)節(jié)輔助通氣

[中圖分類號(hào)] R563.8 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2014）04-0157-04

急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome， ARDS）是指急性發(fā)作的低氧性呼吸衰竭，由非心源性肺水腫引起的雙側(cè)彌漫性肺泡浸潤(rùn)[1]。超過四十年的深入研究并沒有發(fā)現(xiàn)治療ARDS有效的藥物存在，機(jī)械通氣（mechanical ventilation， MV）支持仍然是治療的基礎(chǔ)[2]，但是機(jī)械通氣本身可以通過多種機(jī)制共同加重或引起肺部損傷，統(tǒng)稱為呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷（ventilator-induced lung injury， VILI）[3]。這些機(jī)制包括暴露于高通脹的跨肺壓力（氣壓傷）、肺泡過度膨脹（容積傷）、或重復(fù)開啟和關(guān)閉肺泡。除了直接的結(jié)構(gòu)破壞，這些機(jī)械力可以觸發(fā)一系列復(fù)雜的炎癥介質(zhì)，使局部和全身性炎癥反應(yīng)傳播到非肺器官[4]，導(dǎo)致多個(gè)系統(tǒng)器官功能障礙，并最終死亡。

隨著對(duì)ARDS更深入的了解，VILI在設(shè)計(jì)肺保護(hù)性通氣策略過程中已經(jīng)受到重視，目的是減輕VILI和提高生存率。事實(shí)上，只有使用小潮氣量（VT）（≤6 mL/kg）通氣、足夠的呼氣末正壓（PEEP）、限制氣道平臺(tái)壓≤30 cmH2O可以提高ARDS患者生存率[5]。通過提高對(duì)VILI機(jī)制的認(rèn)識(shí)并制定新的通氣策略和治療干預(yù)措施，防止和減輕VILI以改善ARDS患者的預(yù)后已經(jīng)取得了相當(dāng)大的成果。在此，我們將簡(jiǎn)要回顧VILI的病理生理機(jī)制，并討論一些新的生理和非生理學(xué)的方法，以最大限度地減輕VILI。

1 VILI的病理生理

VILI是指MV引起肺泡過度擴(kuò)張而發(fā)生炎癥誘導(dǎo)肺泡通透性增加、肺水腫、肺不張的損傷[3]。VILI的主要力學(xué)因素是由于高跨肺壓區(qū)域肺過度膨脹引起的肺體積變形超過它本身的容積[6]。肺的靜息容積越小，對(duì)于一個(gè)給定的肺體積的張力變化越大。在機(jī)械通氣過程中，由于塌陷的肺泡擴(kuò)張力增加，加之肺泡反復(fù)的開放和塌陷，因此MV在低肺容積也可能是有害的[7，8]。

VILI是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過程，研究發(fā)現(xiàn)，在VILI中主要是有害刺激對(duì)肺泡上皮細(xì)胞和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，其次是炎癥介質(zhì)，肺泡過度充氣可以促進(jìn)細(xì)胞的增殖和炎癥反應(yīng)。肺泡細(xì)胞在機(jī)械力作用下的變形是肺泡細(xì)胞膜內(nèi)分子構(gòu)象的直接變化，導(dǎo)致下游信使系統(tǒng)激活。MV可以觸發(fā)一系列復(fù)雜的促炎和抗炎介質(zhì)，可能會(huì)導(dǎo)致肺的損傷加重或加快肺功能的恢復(fù)[9]。MV誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)認(rèn)為有兩種機(jī)制：第一種是直接創(chuàng)傷細(xì)胞破壞細(xì)胞壁，從而導(dǎo)致細(xì)胞因子釋放到肺泡腔和全身循環(huán)中[10]；第二種機(jī)制是力的傳導(dǎo)。體外研究表明，大多數(shù)肺泡細(xì)胞在環(huán)狀拉伸作用下可產(chǎn)生細(xì)胞因子[11]。然而，這些物理作用力的感應(yīng)機(jī)制和其如何轉(zhuǎn)換成細(xì)胞內(nèi)信號(hào)在很大程度上都是未知的。Slutsky和Tremblay[12]首先提出應(yīng)用機(jī)械通氣的ARDS患者可能通過啟動(dòng)和介導(dǎo)全身炎癥反應(yīng)加速多系統(tǒng)器官功能障礙的發(fā)展。ARDS的實(shí)驗(yàn)研究和臨床試驗(yàn)已經(jīng)表明，保護(hù)性通氣策略的應(yīng)用與血清細(xì)胞因子水平的下降[13，14]，減少肺外器官功能障礙[15]，和降低死亡率[5]有關(guān)。

2 減輕VILI的新方法

2.1 神經(jīng)調(diào)節(jié)輔助通氣模式減輕VILI

神經(jīng)調(diào)節(jié)輔助通氣（neurally adjusted ventilatory assist， NAVA）是通過一個(gè)專門設(shè)計(jì)的鼻胃管記錄膈肌電活動(dòng)（EADI）來控制機(jī)械通氣，呼吸機(jī)上比例系數(shù)由臨床醫(yī)生來設(shè)置[16]。如果VT低于病人的呼吸需求EADI會(huì)本能上調(diào)，大于病人的需求則會(huì)下調(diào)，當(dāng)輔助水平滿足患者的呼吸需求時(shí)，即使上調(diào)呼吸機(jī)的比例系數(shù)，VT也將保持相對(duì)恒定[17-19]。NAVA按照患者的呼吸需求提供同步呼吸輔助，這可能在增加患者呼吸功能或呼吸肌無力時(shí)是特別有效的。在一定程度上，病人的防御機(jī)制是有效限制不適宜的肺牽張，NAVA可以通過定制MV方案來改善患者的預(yù)后[20，21]。

臨床研究已經(jīng)證明，NAVA可以防止過度肺通氣，高效減輕呼吸肌負(fù)擔(dān)，并能改善患者與呼吸機(jī)同步性[16， 22]。在NAVA模式下，當(dāng)肺通氣不足時(shí)可以反射性地限制VT從而自己調(diào)整VT及最大程度的限制VILI，并且這個(gè)假設(shè)在動(dòng)物研究中已經(jīng)進(jìn)行了測(cè)試[19]，證明NAVA與傳統(tǒng)低VT肺保護(hù)和肺器官功能障礙的方案在肺損傷動(dòng)物中的作用相似[23，24]。

2.2 測(cè)定肺壓與個(gè)體化的呼氣末正壓通氣

有些人認(rèn)為肺壓是VILI的主要決定因素[25]。肺泡內(nèi)壓靜態(tài)條件下在吸氣末和呼氣末近似氣道壓力。由于胸腔壓力的測(cè)量是侵入性的，因此常用食管壓力（PES）[26]。不相稱的機(jī)械應(yīng)力（也就是吸氣末高肺壓）作用于損傷肺是觸發(fā)機(jī)械傳導(dǎo)和VILI的一個(gè)關(guān)鍵。應(yīng)用適當(dāng)水平的呼氣末正壓（PEEP）可以減輕不張傷，以防止肺泡在呼氣末完全塌陷。Loring及其同事[27]研究在ARDS動(dòng)物模型中不同程度PEEP對(duì)胸壁收縮的影響。第一個(gè)實(shí)驗(yàn)組，在動(dòng)物胸壁應(yīng)用收縮彈性粘結(jié)劑，恒定的PEEP（LC組）；另一組應(yīng)用同樣的收縮劑，但PEEP提高保持在呼氣末肺壓（LCP組）的水平。兩實(shí)驗(yàn)組均采用相同的通氣策略1.5 h后生理鹽水肺灌洗，用食管氣球測(cè)量肺壓，在MV中，LC組肺損傷、低氧血癥、肺水腫程度比LCP對(duì)照組更嚴(yán)重，LC組血液和肺灌洗液炎性細(xì)胞因子明顯升高，因此，額外PEEP維持肺壓可以減輕胸壁緊縮的有害影響。endprint

ARDS患者的一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)，設(shè)定PEEP保持積極的肺壓，食管氣球測(cè)定（干預(yù)組）與設(shè)定PEEP根據(jù)氧合（對(duì)照組）相比，干預(yù)組在改善呼吸系統(tǒng)力學(xué)、氧合、提高生存率上沒有顯著優(yōu)勢(shì)。這項(xiàng)研究還表明，根據(jù)肺壓確定一個(gè)適當(dāng)?shù)腜EEP水平是可行的。

2.3 體外氣體交換

體外生命支持（extracorporeal life support， ECLS）技術(shù)，比如體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation， ECMO）或體外CO2去除（extracorporeal CO2 removal， ECCO2R）均可為ARDS的患者提供足夠的氣體交換[28]。因ECLS技術(shù)創(chuàng)傷小，生物相容性強(qiáng)，而且使用更容易、更安全，ECLS的設(shè)備在過去十年中有了很大的改進(jìn)[29，30]。此外，應(yīng)用ECLS可以方便使用最具保護(hù)性的MV（例如，采用VT<6 mL/kg和更低的氣道壓力），使VILI的風(fēng)險(xiǎn)盡量降到最低。更根本的是，ECLS支持的患者可能不需要插管或侵入性的MV[31]。

Terragni和他的同事[32]評(píng)估了當(dāng)VT<6 mL/kg是否可提高肺保護(hù)。VT為6 mL/kg的32例急性呼吸窘迫綜合征的患者，肺泡內(nèi)高壓從28～30 cm H2O減少到25～28 cm H2O，至少在72 h內(nèi)應(yīng)用ECCO2R管理呼吸性酸中毒（pH值≤7.25），肺泡高壓為25～28 cm H2O的患者繼續(xù)接受MV（VT=6 mL/kg）。以ECCO2R組（10例）為標(biāo)準(zhǔn)，二氧化碳分壓（平均50 mm Hg），pH值（均值為7.32），VT從6減少到4 mL/kg，肺泡高壓從29下降到25 cm H2O（P <0.01）。此外，在ECCO2R組機(jī)械通氣72 h后，VT低于6 mL/kg，有形態(tài)標(biāo)記的肺損傷和肺細(xì)胞因子顯著降低（P<0.01）。值得注意的是，患者接受ECCO2R沒有相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生[28， 33]。

2.4 抗細(xì)胞因子療法

MV可以增加肺內(nèi)炎癥介質(zhì)的水平，應(yīng)用炎癥介質(zhì)拮抗劑可以減輕VILI[3]，這在臨床前研究中許多潛在作用已經(jīng)確定，在體外和體內(nèi)大鼠模型進(jìn)行損害機(jī)械通氣后，一些炎癥介質(zhì)（包括TNF-α、IL-6和IL-10）水平增加[13， 34]。

ARDS應(yīng)用MV模型中，生理鹽水肺灌洗后在肺泡中促炎性細(xì)胞因子TNF-α顯著增加[8]，Imai和他的同事[35]研究用氣道抗TNF-α抗體預(yù)處理后是否會(huì)減輕VILI的程度，灌輸?shù)蛣┝浚?.2 mg/kg，6例）和高劑量（1 mg/kg，6例）的多克隆抗TNF-α抗體兩個(gè)治療組，與血清IgG抗體對(duì)照組（n =6）、生理鹽水對(duì)照組（n=7）相比較。經(jīng)過4 h的MV，肺灌洗液TNF-α水平明顯高于基線。此外，應(yīng)用抗TNF-α抗體預(yù)處理可以改善氣體交換和呼吸系統(tǒng)順應(yīng)性，減少白細(xì)胞浸潤(rùn)，改善病理結(jié)果。但是這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果是通過利用VILI動(dòng)物模型得出的，迄今為止，抗細(xì)胞因子治療危重病人的臨床試驗(yàn)仍舊沒有實(shí)質(zhì)性的進(jìn)展[36，37]。

2.5 熱休克反應(yīng)

體外實(shí)驗(yàn)表明，誘導(dǎo)熱休克反應(yīng)預(yù)防內(nèi)毒素介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，而在體內(nèi)它保護(hù)動(dòng)物避免膿毒癥、急性呼吸窘迫綜合征和缺血再灌注損傷[38]。

熱休克反應(yīng)的一個(gè)可能機(jī)制是通過熱休克蛋白因子結(jié)合，防止其從炎癥細(xì)胞釋放[39]。Ribeiro及其同事進(jìn)行的隨機(jī)實(shí)驗(yàn)對(duì)大鼠接受熱暴露或假手術(shù)治療機(jī)械通氣2 h后通過灌洗的細(xì)胞因子沖洗后分析，在促炎細(xì)胞因子水平MV假治療較預(yù)通氣狀態(tài)下低水平的細(xì)胞因子的肺順應(yīng)性下降了47%。相反，在假治療組導(dǎo)致了較小的炎性細(xì)胞因子的減少（17%）。核因子κB是一個(gè)重要的轉(zhuǎn)錄因子，許多炎性細(xì)胞因子可使其激活，與膿毒癥患者的死亡率相關(guān)。最近的研究表明，誘導(dǎo)熱休克反應(yīng)抑制體外培養(yǎng)含有核因子κB的呼吸道上皮細(xì)胞[40]，在ARDS患者中熱休克蛋白和誘導(dǎo)熱休克反應(yīng)有助于減輕或防止VILI[41]。

3 未來的發(fā)展方向與結(jié)論

40年來仍然沒有具體有效的ARDS藥物治療方案。MV仍然是支持治療的基礎(chǔ)，盡管它本身可能導(dǎo)致進(jìn)一步的肺損傷。治療VILI的一個(gè)重要的模式轉(zhuǎn)變包括新的療法，其目的不僅是降低肺內(nèi)壓力或容積，而是防止炎癥反應(yīng)的啟動(dòng)和/或傳播（相關(guān)作用）的干預(yù)措施，NAVA、體外生命支持、抗細(xì)胞因子療法代表著VILI輔助療法的新方向，以現(xiàn)有的和新的肺保護(hù)性通氣策略，避免VILI的發(fā)展。但在臨床前研究許多減輕VILI和改善預(yù)后新的治療方法在隨后的人體臨床試驗(yàn)尚未成功?？傊?，正在進(jìn)行的臨床前和臨床研究仍在繼續(xù)，希望能解決產(chǎn)生這一差異的原因，進(jìn)一步了解MV、肺損傷、危重患者之間的關(guān)系，并且這些研究將有助于開發(fā)新的方法以改善或減輕VILI的發(fā)展。

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（收稿日期：2013-11-15）endprint