陳澍　劉偉　金建軍　翁心華

摘 要 萬古霉素上市早期出現(xiàn)了大量的腎臟不良反應報道，隨著其純度的提高及臨床醫(yī)生的合理應用，萬古霉素引起的腎臟不良反應發(fā)生率大幅降低。本文綜述了近幾年關于萬古霉素腎臟不良反應發(fā)生的可能機制、腎毒性的定義以及腎臟安全性影響因素的相關文獻報道。

關鍵詞 萬古霉素 腎臟 安全性

中圖分類號：R978.16 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2014）03-0026-05

Research progress in the renal safety of vancomycin

CHEN Shu1*， LIU Wei2**， JIN Jianjun2***， WENG Xinhua1

（1. Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China； 2. Lilly Suzhou Pharmaceutical Co.， Ltd.， Shanghai 200021， China）

ABSTRACT During the first several years after launch of vancomycin， there were a large number of reports on vancomycins adverse renal effects. With the improvement of purity and the rational clinical usage， the incidence of vancomycin-induced nephrotoxicity reduced significantly. This review introduces the recent publications on the definition and possible pathogenesis of vancomycin-induced nephrotoxicity and factors influencing the renal safety of vancomycin.

KEY WORDS vancomycin； renal； safety

萬古霉素自1958年問世以來，盡管臨床使用已逾50余年了，但目前仍受人們的關注。其重要佐證之一是有關萬古霉素的文獻資料越來越多。

20世紀80年代初，萬古霉素的臨床應用驟增，其可能的原因第一是偽膜性腸炎的出現(xiàn)；第二是耐藥病原體的廣泛出現(xiàn)，首先是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）的出現(xiàn)，隨后是耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）[1]。近年來葡萄球菌感染特別是MRSA感染有逐漸增多的趨勢，而且社區(qū)獲得性MRSA感染也迅速波及到世界范圍，由于萬古霉素是MRSA感染治療的首選藥物，故萬古霉素的應用也相應增多[2]。在中國，MRSA對萬古霉素的藥物敏感率仍為100%[3]。萬古霉素上市后早期曾出現(xiàn)大量腎臟不良反應的報道[4-5]，之后隨著分離純化技術的提高及對萬古霉素的了解加深，對萬古霉素腎毒性的認識也在逐漸改變。本文就腎臟安全性問題，特別是對可能影響萬古霉素腎安全性的因素作一詳細復習，以供讀者參考。

1 萬古霉素腎毒性的定義

作為經(jīng)腎臟排泄而消除的藥物，萬古霉素的腎清除率為1.09～1.37 ml/（kg·min），主要以原形從腎小球濾過，經(jīng)近端腎小管重吸收和分泌而排泄。其血清半衰期與腎功能有關，正常成年人的消除半衰期為4～11 h，平均為6 h[6]。

急性腎損傷網(wǎng)絡（AKIN）給出的腎毒性定義是：腎功能突然（48 h內(nèi)）降低，表現(xiàn)為血肌酐濃度（SCr）絕對值升高≥26.4 ?mol/L，即SCr升高幅度≥50%（比基線值升高1.5倍），或者尿量減少[有確切的少尿記錄，尿量<0.5 ml/（kg·h），持續(xù)時間>6 h][7]。

而在腎功能不全的情況下，萬古霉素的腎消除速度常數(shù)即腎清除率都會降低，就會使總的消除速度常數(shù)及總清除率降低，半衰期延長，在嚴重腎功能不全者體內(nèi)半衰期可以延長到7.5 d左右，明顯高于正常水平。在這種情況下假若給藥時不降低劑量或延長給藥間隔，那么就可能產(chǎn)生藥物的蓄積中毒[8]。

有關萬古霉素引起的腎毒性的定義有多種，目前獲得廣泛認可且比較合理的定義為：萬古霉素使用數(shù)天后，在沒有其他原因能夠解釋的情況下，連續(xù)2次檢測血肌酐濃度比基線水平升高超過0.5 mg/dl或者≥50%，即認為是萬古霉素引起的腎毒性[9]。

2 萬古霉素腎毒性的發(fā)生機制

目前確切的萬古霉素引起腎毒性的機制還不清楚。動物實驗[10-11]表明萬古霉素腎毒性可能與其損害腎小球并導致近端腎小管發(fā)生缺血壞死有關，其機制可能是萬古霉素導致了氧化應激反應所致。有研究表明，腎小管近曲端上皮細胞在萬古霉素的作用下會導致耗氧量增加和細胞內(nèi)線粒體功能改變。腎臟組織中一些抗氧化酶如超氧化物歧化酶和過氧化氫酶等活性下降，活性氧產(chǎn)生增加，氧化應激反應途徑在出現(xiàn)腎損傷時被激活。萬古霉素罕見引起間質(zhì)性腎炎[12]。

3 可能影響萬古霉素腎臟安全性的因素

對萬古霉素引起腎毒性的原因，目前尚無統(tǒng)一認識，文獻提示可能與以下幾個因素有關。

1）藥物純度 萬古霉素剛問世的時候，因為其外觀為棕色需要進一步純化，因此被稱作“密西西比河污泥”。隨著純化技術的提高，科學家將苦味酸純化轉(zhuǎn)換為離子交換樹脂純化技術，這大大提高了萬古霉素的純度，使其符合臨床試驗的要求。在最初的臨床試驗中，研究者發(fā)現(xiàn)了少許與應用萬古霉素相關的毒性。這些問題更多發(fā)生在使用早期制備的萬古霉素患者中，并被認為是萬古霉素中所含雜質(zhì)導致[2]。

2）藥物聯(lián)用 萬古霉素本身的腎毒性并不常見（大概在5%），單獨使用產(chǎn)生的腎毒性發(fā)生率較低而且是可逆的，但是這一毒性會因為同時合并使用了氨基糖苷類抗生素而得到加強。有報道與氨基糖苷類抗生素合用會引起腎衰竭，特別是在使用療程長、谷濃度高的成人患者中更加多見[13-14]。

有研究表明聯(lián)用血管升壓藥、腎毒性藥物、利尿藥等會增加萬古霉素腎毒性發(fā)生率[7]，而很多與萬古霉素腎毒性相關的患者在用藥時經(jīng)常會聯(lián)用兩性霉素B、他克莫司、妥布霉素或其他氨基糖苷類藥物[15]。McKamy等[16]分析了167個兒童患者的萬古霉素腎毒性相關因素，結(jié)果顯示14%的患者發(fā)生了腎毒性。多變量回歸分析進一步揭示聯(lián)用利尿藥呋噻米（OR=9.45，P<0.000 1）和萬古霉素谷濃度過高（>15 mg/L）的患者更易發(fā)生腎毒性。Vance-Bryan等[17]報道，老年人同時應用袢利尿劑和萬古霉素，與腎功能損害的發(fā)生呈正相關。一中國的研究表明，發(fā)生腎毒性的病人有合用上述藥物的病史，其中有8例曾應用袢利尿劑（如呋塞米）[18]。

Sorrel等[19]的前瞻性研究表明，在43名感染患者中，4名肌酐水平升高超過50%。該4名患者全部接受氨基糖苷類合并用藥，未發(fā)生其他腎毒性事件。而當最高谷濃度接近28 mg/L時，也未發(fā)生腎毒性事件。在一更早期的研究中，F(xiàn)arber等[20]發(fā)現(xiàn)，高于30 mg/L的藥物谷濃度與兩名患者出現(xiàn)萬古霉素劑量相關的肌酐水平升高有關聯(lián)。 在與氨基甙類合并用藥的患者中，腎毒性發(fā)生率為35%。動物研究提示萬古霉素-氨基糖苷類藥物的合并使用可引發(fā)腎毒性[21]。

對于在聯(lián)合使用腎毒性藥物的患者，我們應充分考慮這些藥物的給藥劑量和腎毒性，并及時采取藥物濃度監(jiān)測以減少腎毒性的發(fā)生。

3）用藥前腎功能 彭曉青等[22]對42例已有腎功能損害的患者使用萬古霉素（或去甲萬古霉素）后腎功能的情況進行了研究。其中男性25例，女性l7例，年齡52～89歲，平均（68.8±9.9）歲。腎功能代償期19例，腎功能失代償期l4例，腎功能衰竭期9例，尿毒癥期0例。已行腎臟替代治療者未納入調(diào)查。所有患者的臨床診斷除感染及慢性腎衰竭外，還包括至少1項以下診斷：高血壓、冠狀動脈性心臟病、2型糖尿病、腦出血、腦梗死、慢性阻塞性肺疾病、呼吸衰竭、惡性腫瘤、上消化道出血。結(jié)果顯示對于腎功能代償期和腎功能失代償期患者，應用萬古霉素（或去甲萬古霉素）前后Scr、血尿素氮（BUN）、肌酐清除率（Ccr）比較均無顯著性差異。而腎功能衰竭期患者應用萬古霉素類抗菌藥物前后Scr和Ccr比較差異有顯著性意義。提示處于腎功能衰竭期的患者，應重視血藥濃度監(jiān)測，適當調(diào)整給藥劑量、間隔時間，實施個體化治療方案。

Carreno等[23]進行了一項前瞻性、單盲、單中心、隨機對照研究，以比較萬古霉素與其他替代藥物（包括利奈唑胺、達托霉素及頭孢洛林）的腎臟不良反應的發(fā)生率。研究納入的患者至少有以下兩項發(fā)生腎毒性的高危因素：①每日接受萬古霉素劑量≥4 g，或體重≥110 kg；②已存在腎功能不全（如基礎血肌酐濃度≥1.3 mg/dl），或者有急性腎衰竭史；③同時使用血管加壓藥；④同時使用其他腎毒性藥物（如氨基糖苷類，血管造影劑，靜脈滴注兩性霉素B，靜脈滴注多黏菌素，速尿）。結(jié)果顯示，聯(lián)合使用其他腎毒性藥物及有急性腎衰竭史是發(fā)生腎毒性最常見的高危因素。萬古霉素治療組腎臟不良反應發(fā)生率與替代藥物治療組沒有差異。按照傳統(tǒng)腎毒性的定義，萬古霉素治療組與替代藥物治療組患者的腎臟不良反應發(fā)生率均為9.4%；按照急性腎損傷網(wǎng)絡調(diào)整的腎毒性定義，萬古霉素組腎臟不良反應的發(fā)生率為31.2%，替代藥物組為34%（P=0.79）。

Carreno等[24]研究比較了不同年齡患者使用萬古霉素后腎臟不良反應的發(fā)生率。研究根據(jù)年齡將患者分為年輕組（年齡18～64歲），老年組（65～79歲）和高齡組（≥80歲），基礎Ccr分別為73 ml/min、45 ml/min及34 ml/min。使用萬古霉素后腎臟不良反應發(fā)生率分別為2.3%、9.1%和4.5%（P=0.35），各年齡組之間沒有統(tǒng)計學差異。

基礎腎功能損傷不是萬古霉素使用的禁忌證，在使用萬古霉素時應監(jiān)測血藥濃度及血肌酐，特別是腎功能衰竭患者使用萬古霉素，應調(diào)整萬古霉素用量，密切監(jiān)測血藥濃度及腎功能變化。

4）年齡 為了了解老年患者中萬古霉素引起的腎毒性的發(fā)生率，Downs等[25]進行了一項研究，該研究納入的人群均符合年齡≥45歲、血肌酐濃度>442 ?mol/L。設定的腎毒性定義為：間斷治療48 h后，基礎血肌酐<265 ?mol/L的患者血肌酐升高44 ?mol/L；基礎血肌酐≥265 μmol/L的患者血肌酐升高88 ?mol/L。根據(jù)這一定義，接受萬古霉素治療的患者中17%（11/66）發(fā)生了腎毒性，對照組為5%（3/57），P=0.04；排除治療前或治療同時使用氨基糖苷類藥物的患者，腎毒性的發(fā)生率為7%（2/26）和3%（1/33），P=0.6；排除同時合并使用氨基糖苷類藥物的患者，萬古霉素治療組腎毒性的發(fā)生率與對照組沒有統(tǒng)計學差異（P=0.1）。這一研究結(jié)果證實萬古霉素在老年患者中的腎毒性并不象之前認為的那么嚴重。預計其總的腎臟不良反應發(fā)生率在17%，僅略微高于其他抗菌藥在相同人群中的腎毒性發(fā)生率。同時研究結(jié)果顯示萬古霉素在老年患者中的應用是相對安全的，如果患者的腎功能正?；蜉p度損傷則不應撤藥。

Vance-Bryan等[17]回顧性比較了141例年輕（37.9±12.4歲）和148例老年（73.6±8.5歲）住院患者中萬古霉素相關腎毒性的發(fā)生率。他們還探討了發(fā)生腎毒性的藥物相關和非藥物相關危險因素。老年患者的腎毒性（定義是：如果基線SCr≤221 ?mol/L，SCr急性升高≥44.2 ?mol/L，或者如果基線SCr>221 ?mol/L，SCr升高≥88.4 ?mol/L）發(fā)生率（18.9%）明顯高于年輕患者（7.8%），差別有統(tǒng)計學意義（P=0.003）。然而對發(fā)生腎毒性的匯總患者與未發(fā)生腎毒性的匯總患者進行比較時發(fā)現(xiàn)年齡不是發(fā)生腎毒性的顯著危險因素，因此作者得出結(jié)論認為，所觀察到的年輕患者組和老年患者組的腎毒性發(fā)生率差異很可能反映了原有危險因素檢出率的差異。

5）血藥濃度 近年來，國外一些指南和共識均指出在治療腦膜炎、醫(yī)院獲得性肺炎和呼吸機相關性肺炎感染時，萬古霉素的谷濃度值應超過10 mg/L，甚至達到15～20 mg/L[26]。有數(shù)據(jù)表明，升高的谷濃度值（>15 mg/L）可能會增加腎毒性的風險[27]。

Cano等[28]從藥動學角度研究萬古霉素谷濃度和腎毒性之間的關系。當萬古霉素谷濃度為>20 mg/L和<10 mg/L時，腎毒性發(fā)生率分別為34%和7%。

國內(nèi)也有萬古霉素的血藥濃度與腎毒性相關性的報道。一項研究表明，當谷濃度超過15 mg/L時，會導致腎功能明顯下降[29]。另一研究監(jiān)測的46例患者中，4例在用藥期間出現(xiàn)尿素氮和肌酐升高，其中有3例的谷濃度大于10 mg/L，所以研究建議當谷濃度大于10 mg/L，峰濃度大于40 mg/L時，應進行連續(xù)性的血藥谷、峰濃度監(jiān)測[30]。

但是，也有兩因素（OR 2.18；95% CI 0.85～5.63；P=0.11）和多因素（OR 2.05；95 % CI 0.91～4.61；P=0.082）分析發(fā)現(xiàn)，最大谷濃度值≥15 mg/L和腎毒性之間的關系無統(tǒng)計學意義。多因素分析中的影響因素還包括：平均谷濃度值≥20 mg/L，最大谷濃度和平均谷濃度值≥20 mg/L；或萬古霉素療程（≥14 d與<14 d相比），這些因素均與腎毒性的發(fā)生無明顯相關性[31]。Downs的研究顯示發(fā)生腎毒性的患者萬古霉素血藥濃度普遍高于未發(fā)生腎毒性的患者，但是無論峰濃度還是谷濃度兩組間均無顯著統(tǒng)計學差異[25]。

6）其他因素 既往有高血壓、高血脂、糖尿病或慢性腎功能不全的患者；休克；嚴重創(chuàng)傷或合并臟器功能障礙，均為萬古霉素所致腎毒性的相關高危因素[32]。同時病人的年齡、遺傳因素、身體狀況等因素也會影響萬古霉素的腎毒性，都應考慮在內(nèi)。經(jīng)研究表明，老年人萬古霉素總清除率（CLt）的平均值僅為年輕人的69.89%，消除半衰期的平均值可延長至年輕人的2.04倍，因此會影響腎臟對萬古霉索的清除[33]。對這類患者應調(diào)整萬古霉素的用藥劑量和用藥間隔。

萬古霉素和常用抗菌素的安全性在數(shù)項大型臨床試驗中進行了比較。一項大型開放性、隨機化的臨床試驗在北美洲、歐洲、亞洲等104個中心入組460名患者，比較了萬古霉素（1 g 靜脈滴注 bid.）和利奈唑胺（600 mg 靜脈滴注 bid.）臨床應用的療效和安全性。萬古霉素組的感染患者（共220名）僅兩名患者出現(xiàn)異常腎功能（0.9%），與利奈唑胺組相比并無統(tǒng)計學意義的差別（P=0.139）。結(jié)果顯示，萬古霉素和利奈唑胺的安全性，耐受性和療效均相當[34]。另一項隨機、雙盲、對照、多中心臨床試驗入選患者144例，比較利奈唑胺和萬古霉素的療效與安全性。在與藥物相關實驗室異常值中，利奈唑胺組發(fā)生了1例血清肌酐水平升高（1.4%），而萬古霉素組沒有發(fā)生肌酐升高。兩組的安全性和耐受性差異無統(tǒng)計學意義（P=0.217 4）[35]。

國外多項研究表明，隨著純度的提高，萬古霉素致腎臟毒性發(fā)生率已降為5%左右[2]。不管這些毒性在多大程度上與萬古霉素相關，多數(shù)研究者仍然相信：如臨床醫(yī)生充分熟悉可能影響萬古霉素腎臟安全性的因素，并謹慎地監(jiān)測血藥濃度，就能在很大程度上減少甚至避免這些問題的發(fā)生。

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（收稿日期：2013-12-30）