胡建華李秀惠劉穎王健

HAART后HIV/AIDS脂肪代謝障礙綜合征臨床研究進展與展望*

胡建華①李秀惠①劉穎②王?、?/p>

流行病學； 病因病機； 證候學研究； 臨床治療

隨著國家免費抗病毒治療的實施，極大地改善了患者的生存質量，艾滋病患者的壽命得以延長，但長期的抗病毒治療也帶來了一系列副反應，其中最為重要的就是脂肪重新分布、高脂血癥、胰島素抵抗等，統(tǒng)稱為脂肪代謝障礙綜合征。這些代謝異常彼此相互聯(lián)系，同時促進了心血管疾病的發(fā)生。大樣本的調查證實，AIDS動脈粥樣硬化的患病率升高，一些心血管疾病硬終點事件，如心肌梗死的發(fā)生率也有所增加。近年來，中西醫(yī)在防治艾滋病HARRT后高脂血癥及脂肪異常分布方面進行了一些研究。通過中國知網(wǎng)網(wǎng)站（http：// www.cnki.net/）檢索文獻（截止時間2013年5月8日）：以高脂血癥（高脂血癥或脂肪分布異常或代謝綜合征）為關鍵詞或題名進行第一次檢索共獲得相關文獻35 800篇；以艾滋病（艾滋病或AIDS或HIV）為關鍵詞或題名進行二次檢索共獲相關文獻30篇，人工審查刪除無關文獻1篇，合計29篇，現(xiàn)綜述如下。

1 流行病學

肖江等[1]探討了高效抗逆轉錄病毒治療（HAART）后艾滋病患者代謝狀態(tài)的臨床及流行病學特征。在未治療的艾滋病患者中，血脂異常以低HDL血癥為主，部分患者出現(xiàn)非酒精性脂肪肝、高血壓、糖尿病、代謝綜合征和心臟舒張功能不全等的臨床表現(xiàn)；隨著HAART的應用，血脂異常向混合高脂血癥轉化，且心血管事件的危險性明顯增加，代謝綜合征的臨床特征表現(xiàn)得更加明顯。本研究結果提示，艾滋病患者在HAART治療前后應檢測引起代謝綜合征和心血管事件的危險因素，以便早期進行干預治療。

肖江等[2]對艾滋病病毒（HIV）感染者/AIDS患者（簡稱HIV/AIDS患者）HAART后出現(xiàn)的高脂血癥、NAFLD的臨床特征進行橫斷面研究，初步探討艾滋病患者HAART后合并非酒精性脂肪肝的臨床和流行病學特征。研究表明NAFLD是HAART治療后HIV/AIDS患者中常見的并發(fā)癥，高脂血癥、體重指數(shù)和高血糖與NAFLD的發(fā)生具有相關性；ALT升高是HIV/AIDS患者并發(fā)NAFLD的結果；HAART治療的方案和治療時間與NAFLD的發(fā)生無關。

肖江等[3]研究探討了中國艾滋病患者在HAART治療后出現(xiàn)高脂血癥后脂肪肝的發(fā)生率和獨立風險因素分析。發(fā)現(xiàn)脂肪肝是中國艾滋病HAART治療后出現(xiàn)高脂血癥患者中常見的并發(fā)癥，高甘油三酯水平和代謝綜合征的發(fā)生是其獨立風險因素；核昔類抗反轉錄酶抑制劑AZT和d4T也是發(fā)生NAFLD的另外一個獨立預測因素；NVP是脂肪肝發(fā)生的保護性因素。

肖江等[4]以高效抗反轉錄病毒治療后高脂血癥作為切入點，檢測42例高效抗反轉錄病毒治療后高脂血癥患者的體重指數(shù)（BMI）、血壓、高效抗反轉錄病毒治療時間、CD4細胞水平、空腹血脂水平，完善腹腔彩色超聲檢查，通過彩色超聲發(fā)現(xiàn)艾滋病患者脂肪肝變化；通過超聲心動圖檢測左心室結構、收縮和舒張功能變化。結果42例艾滋病患者中，NAFLD患者共28例，占66.7%；NAFLD 組 患 者BMI（23.61±2.55）kg/m2， 非 脂 肪 肝 組BMI （22.06±1.96）kg/m2。NAFLD組中，晚期血流充盈速度（A值）為（55.61±13.12）cm/s、E/A比值為（1.19±0.29）；非 脂 肪 肝 組A值 為（43.36±10.88）cm/s、E/A比 值為（1.65±0.41），兩組間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。NAFLD組和非脂肪肝組中，左室結構參數(shù)和左室射血分數(shù)無顯著性差異（P＞0.05）；但左室短軸收縮率分別為（34.67±4.92）%和（38.14±7.27）%，P=0.07。研究認為艾滋病并發(fā)NAFLD患者長期高效抗反轉錄病毒治療后出現(xiàn)左室舒張功能不全，收縮功能亦出現(xiàn)一定程度降低，應定期完善心臟彩色超聲檢查，警惕心血管事件發(fā)生。

李鑫等[5]利用回顧性研究，通過彩超檢測發(fā)現(xiàn)脂肪肝在HIV/HCV共同感染者中的發(fā)生率。在102例HIV/HCV共同感染者中，21例（20.59%）發(fā)現(xiàn)脂肪肝；Logistic回歸多變量分析發(fā)現(xiàn)脂肪肝的獨立風險因素包括高甘油三酯血癥（OR 1.76，P=0.01）、高密度脂蛋白血癥（OR 0.14，P=0.049）、代謝綜合征（OR 22.05，P=0.00）和ART治療持續(xù)時間（0R 1.03，P=0.006）與脂肪肝的發(fā)生具有高度的相關性。美國賓夕法尼亞州的Vincent Mooser博士及其同事在《獲得性免疫缺陷綜合征雜志》（JAIDS）上發(fā)表文章稱，接受包括蛋白酶抑制劑（PI）在內的高效抗逆轉錄病毒治療（HAART）的HIV感染兒童和成人一樣，會出現(xiàn)血漿膽固醇水平的持續(xù)性升高。但兒童發(fā)生心臟病的風險卻很小[6]。另外有“艾滋病患者高效抗反轉錄病毒治療對血漿脂肪細胞因子的影響”研究報道[7]。

2 病因病機、證候學研究

婁彥梅等[8-9]對60例確診的艾滋病HAART相關高脂血癥患者的一般情況、癥狀、體征分布進行統(tǒng)計分析，使用因子分析的方法進行中醫(yī)證候分布特點的研究。結果癥狀中疲乏占76.67%（46/60），體征以胖大舌、齒痕舌為主；證候分布以虛證的腎虛證為主，占21.67%（13/60），其次為脾虛痰阻和肝腎陰虛證，各占11.67%（7/60）。結論艾滋病HAART相關高脂血癥屬本虛標實之證，腎氣虧虛，肝、脾、腎運化功能失常，是引起HAART相關高脂血癥的重要病機，尤其是HAART治療療程較長的患者，與腎虛的程度明顯相關，因此治療更應加強健脾益腎、益氣養(yǎng)心、活血化痰的治療。

3 臨床治療

李強等[10]采用實用性隨機對照研究的試驗方法，對50 例HAART治療后高脂血癥的受試者分別給予中醫(yī)辨證或對照治療。結果中醫(yī)辨證治療可以顯著降低血清總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白（LDL-C）水平，對于甘油三酯（TG）的治療雖然無統(tǒng)計學意義，但是治療后TG水平也有明顯的下降。對照組治療后TC和TG水平有明顯下降，但是高密度脂蛋白（HDL-C）和LDL-C治療后無變化。李強等[11]還采用隨機對照研究的試驗方法，將34例高效抗反轉錄病毒療法后脾虛痰阻型高脂血癥的受試者隨機分為治療組22例和對照組12例，分別給予消脂顆粒和血脂康，療程12周測定治療前后血脂、肝腎功能等指標。結果消脂顆粒組可以降低脾虛痰阻型血清總膽固醇（TC）和甘油三酯（TG）水平（P＜0.05，P＜0.01）與對照組作用相似。兩組高密度脂蛋白（HDL-C）低密度脂蛋白（LDL-C）治療后均無明顯變化。研究表明消脂顆粒治療高效抗反轉錄病毒療法后脾虛痰阻型高脂血癥，其降脂作用強度與血脂康相似。

李強等[12]針對艾滋病高效抗反轉錄病毒療法后高脂血癥患者，中醫(yī)辨證屬痰濁瘀阻，采用實用性隨機對照研究的試驗方法，給予化痰瀉濁治療，同時測定血脂、肝腎功能等指標。結果化痰瀉濁法治療可以顯著降低TC和LDL-C水平，對照組治療后各項指標比較均無統(tǒng)計學意義。研究提示化痰瀉濁法治療高效抗反轉錄病毒療法后高脂血癥，可以改善脂代謝異常，提高HAART的依從性和臨床療效。

郭會軍等[13-14]認為脾胃功能失調貫穿于高脂血癥的始終，脾胃強弱決定著本病的發(fā)展與轉歸。無論是外源性脂質，還是內源性脂質的生成轉運均與脾胃功能正常與否密切相關，因此艾滋病HAART后高脂血癥的治療應以健脾胃化痰濁為基礎，隨證變換。

李秀惠等[15]觀察5例HAART后脂肪代謝異常的艾滋病患者，服用艾脂1號隨訪治療2年，脂肪異常分布、血脂改善情況。結果治療后患者脂肪分布異常出現(xiàn)改善時間平均96 d（60～150 d），改善部位依次為面部、四肢、胸部、腹部。治療前血甘油三酯平均為6.2048 mmol/L，治療后為3.7478 mmol/L，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；治療前膽固醇平均為3.5422 mmol/L，治療后為1.85 mmol/L，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。馬克堅等[16]在接受中醫(yī)藥治療艾滋病試點項目的患者中，隨機抽取15例HAART療法與“康愛保生膠囊”并用的中西醫(yī)結合患者，和60例純HAART療法病例，進行血脂檢驗。結果中西醫(yī)結合組患者高血脂的發(fā)生率低于純HAART組的患者。初步表明“康愛保生膠囊”在降低HAART療法血脂方面有一定的作用。

田愛玲等[17]收集45例艾滋病高脂血癥患者，對符合納入標準的患者發(fā)放高脂血癥膳食控制方案，在納入前和納入8周后分別檢測血清TC、TG、LDL-C和HDL-C，數(shù)據(jù)采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行分析，對比前后血脂水平變化。結果：血清TC、TG均降低，且差異有顯著統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；而血清LDL-C、HDL-C的變化無統(tǒng)計學意義。研究顯示，對艾滋病高脂血癥患者進行飲食控制，可以降低患者TG、TC，而血清LDL-C、HDL-C的變化不明顯。綜上所述，飲食控制能在一定程度上降低艾滋病高脂血癥患者的血脂水平，可以作為臨床控制血脂的輔助治療方法。

十一五重大專項第一次用高質量的循證醫(yī)學證據(jù)，說明了中醫(yī)藥對改善抗病毒治療的不良反應高脂血癥的治療是有效的。2180例證候調查顯示，HAART致高脂血癥中醫(yī)辨證以脾虛痰阻證（67.44%）為多，其次為痰濁瘀阻證（32.56%），常見的病位證候要素為脾、腎、心，肝主疏泄，脾運與肝疏泄十分密切，應加疏肝藥，病性證候要素有氣虛、陽虛、血虛、痰濁，還需要加血瘀。HIV患者HAART致高脂血癥以高TG+ 高TC血癥者最為常見。辨證分型以脾虛痰阻、痰濁瘀阻為主要證候，分別治以消脂顆粒、二陳湯合桃紅四物湯中藥顆粒劑、血脂康膠囊治療。全部患者治療前后血脂指標均有下降，治療有效，血脂康組總有效性要優(yōu)于中藥顆粒劑組。在癥狀改善方面中藥復方面顆粒劑組優(yōu)于血脂康組[18]。國外有研究報道鍛煉和維生素E可保護HIV相關的代謝綜合征[19-20]。

4 問題與展望

在上述研究報道中，流行病學7篇、病因病機及證候學研究2篇、臨床研究11篇。另外有關于護理文獻1篇，綜述7篇，不在贅述。總體而言，關于HAART后HIV/AIDS脂肪代謝綜合征報研究道較少，且未見實驗研究報道及西醫(yī)臨床研究報道；所研究的病例數(shù)少，循證醫(yī)學級別低。分析主要原因：HAART后HIV/AIDS脂肪代謝障礙綜合征是一個新的臨床問題，相關研究介入較晚。所有文獻在2002-2012年間，科學發(fā)展是一個循序漸進的過程；特別是臨床醫(yī)學的發(fā)展，尤為艱難。HAART后HIV/AIDS脂肪代謝綜合征研究未來研究方向如下。

4.1 病因病機研究 目前相關病因病機研究較少。在檢索到的綜述中，部分綜述所引的文獻，實為單純（脂肪）代謝綜合征或其他因素相關的（脂肪）代謝綜合征的文獻，而非HAART后HIV/AIDS脂肪代謝綜合征文獻。如高血脂癥是一種全身性疾病，指血中總膽固醇（TC）和/或甘油三酯（TG）過高或高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）過低，現(xiàn)代醫(yī)學稱之為血脂異常。臨床分型有四型：高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、混合型高脂血癥、低高密度脂蛋白血癥。高血脂癥的病因，基本上可分為兩大類，即原發(fā)性高血脂癥和繼發(fā)性高血脂癥。

在檢索到的綜述中，部分綜述所引的文獻，實為單純（脂肪）代謝綜合征而非HAART后HIV/AIDS脂肪代謝綜合征文獻。中醫(yī)認為：高脂血癥因臟腑功能失調、三焦氣化不及，脾虛失運、肝失疏泄、腎失氣化、不能化脂降濁、脂膏痰濁、瘀阻脈絡沉積于血脈而成。然而，單純（脂肪）代謝綜合征不能等同于HAART后HIV/AIDS脂肪代謝綜合征，相關病因病機及治療原則可能不同。因此，進行兩者大樣本證候學研究，分析兩者病因病機異同點，是進行HAART后HIV/ AIDS脂肪代謝綜合征研究的一項非常重要的基礎工作。

4.2 中醫(yī)藥防治 HAART后HIV/AIDS脂肪代謝綜合征是中西醫(yī)結合治療艾滋病中藥最重要切入點之一。目前，調節(jié)脂代謝最為有效的藥物是他汀類藥物，不僅可以降低甘油三酯和膽固醇水平，而且從總體上降低了心腦血管意外的發(fā)生率。但這類藥物與蛋白酶抑制劑之間存在相互作用，限制了臨床應用，而脂肪異常分布尚無有效方法。

在所檢索的29篇文獻中，未見西醫(yī)臨床研究報道。上述文獻研究結果顯示，中醫(yī)藥在防治HAART后HIV/AIDS脂肪代謝綜合征方面可能具有一定的優(yōu)勢，特別是在防治脂肪異常分布方面具有很有的研究和應用空間。中醫(yī)藥降低HAART耐藥及毒副作用、促進免疫重建等先后納入了“艾滋病和病毒性肝炎等重大傳染病防治”科技重大專項“十一五”、“十二五”計劃。中醫(yī)藥降低HAART耐藥及毒副作用、促進免疫重建為中西醫(yī)結合治療艾滋病重要切入點。4.3 實驗研究 在所檢索的29篇文獻中，亦未見實驗研究報道?；A研究是臨床發(fā)展的前提。理想的動物模型的研究應是近期實驗研究的重要內容。

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10.3969/j.issn.1674-4985.2014.03.058

2013-08-02） （本文編輯：歐麗）

“艾滋病和病毒性肝炎等重大傳染病防治”科技重大專項“十二五”計劃（2013ZX10005001），2011年度北京市中醫(yī)藥科技基金項目（JJ2011-05）

①首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院 北京 100069

②中國中醫(yī)科學院中醫(yī)藥防治艾滋病研究中心

李秀惠