趙 皆，王 偉，尚立群，肖 旺，李學(xué)昌，宋偉安，劉軍強(qiáng)，李 軍，文 鋒，岳彩迎

·腫瘤與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)·

非小細(xì)胞肺癌術(shù)后單純輔助化療與聯(lián)合恩度進(jìn)行術(shù)后輔助化療的療效比較

趙 皆，王 偉，尚立群，肖 旺，李學(xué)昌，宋偉安，劉軍強(qiáng)，李 軍，文 鋒，岳彩迎

目的 探究非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）術(shù)后單純輔助化療與聯(lián)合恩度（重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液）進(jìn)行術(shù)后輔助化療的療效差異。方法121例Ⅱb、Ⅲa期NSCLC術(shù)后患者隨機(jī)分為對(duì)照組58例、觀察組63例兩組，對(duì)照組給予單純化療，包括多西他賽＋順鉑／卡鉑方案、長春瑞濱＋順鉑方案、吉西他濱＋順鉑／卡鉑方案；觀察組在此基礎(chǔ)上增加恩度治療；每個(gè)治療周期均評(píng)價(jià)藥物不良反應(yīng)情況；治療進(jìn)行4個(gè)周期，并于術(shù)后3、6、9、12個(gè)月分別評(píng)價(jià)患者生存情況。結(jié)果觀察組患者術(shù)后12個(gè)月時(shí)出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)的比例為9.5%，明顯低于對(duì)照組的25.9%（P＜0.05）；觀察組每個(gè)治療周期的各類藥物不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組發(fā)生率的差異比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后給予恩度聯(lián)合化療治療，臨床效果確切，術(shù)后1年復(fù)發(fā)率明顯降低，藥物不良反應(yīng)無明顯增加。

非小細(xì)胞肺癌；恩度；化療

重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液（恩度，endostar，YH-16）是由我國自主研發(fā)，為內(nèi)源性血管生成抑制劑，能夠選擇性抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖與遷移，達(dá)到抑制腫瘤形成新生血管、切斷腫瘤細(xì)胞的營養(yǎng)供給途徑、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移的目的，與化療聯(lián)合應(yīng)用能夠提高療效［1-2］。選擇我院胸外科2010年1月－2012年8月期間收治的121例術(shù)后分期為Ⅱb、Ⅲa期的非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）患者行恩度聯(lián)合化療分組對(duì)照治療研究，臨床效果較好，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2010年1月－2012年8月期間我院胸外科收治的121例術(shù)后分期為Ⅱb、Ⅲa期的NSCLC患者，Ⅱb期67例、Ⅲa期54例（Ⅰa期、Ⅰb期、Ⅱa期不進(jìn)行聯(lián)合恩度的輔助化療）；其中，男性69例、女性52例，年齡48～76（57.3±2.7）歲，均為初治患者；所有患者均經(jīng)X線胸片、胸部CT提示肺部占位，術(shù)前全身檢查未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。手術(shù)方式包括：肺葉切除77例，復(fù)合肺葉切除35例，全肺切除9例；術(shù)后病理鱗癌36例，腺癌74例，腺鱗癌11例。121例隨機(jī)分為觀察組63例、對(duì)照組58例，兩組患者在年齡、性別、腫瘤類型等具有可比性（P＞0.05）。

1.2 方法 對(duì)照組給予單純化療治療，包括多西他賽＋順鉑／卡鉑方案、長春瑞濱＋順鉑方案、吉西他濱＋順鉑／卡鉑方案。觀察組在此基礎(chǔ)上給予恩度（山東先聲麥得津生物制藥有限公司）7.5 mg／m2融入500 mL生理鹽水，靜脈滴注3～4 h，每日1次，每個(gè)周期14 d。兩組常規(guī)給予止吐、水化、利尿等治療，治療后休息1～2周，繼續(xù)下一個(gè)周期治療。每位患者均給予4個(gè)周期治療，每個(gè)周期均評(píng)價(jià)藥物不良反應(yīng)情況，并于術(shù)后3、6、9、12個(gè)月分別評(píng)價(jià)患者生存情況。

1.3 療效評(píng)定 患者腫瘤是否進(jìn)展根據(jù)治療后患者的全身影像學(xué)檢查及腫瘤標(biāo)記物的檢查結(jié)果評(píng)定；藥物不良反應(yīng)根據(jù)兩組患者在4個(gè)治療周期中發(fā)生各類不良反應(yīng)人數(shù)的均數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，統(tǒng)計(jì)方法采用兩獨(dú)立樣本χ2，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效 分別于術(shù)后3、6、9、12個(gè)月行全身檢查，包括肺CT、腦MRI、腹部超聲、全身骨掃描，部分患者行正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（positron emission tomography，PET）-CT檢查。至術(shù)后12個(gè)月時(shí)，觀察組進(jìn)展6例，對(duì)照組進(jìn)展15例；轉(zhuǎn)移部位為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移8例、腦轉(zhuǎn)移6例、雙肺轉(zhuǎn)移3例、骨轉(zhuǎn)移3例、肝轉(zhuǎn)移1例，其中有2處或2處以上部位發(fā)生轉(zhuǎn)移的9例；死亡1例（表1）。觀察組和對(duì)照組的1年復(fù)發(fā)率分別為9.5%和25.9%（表2），比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表3）。

表1 兩組患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的部位分布情況（n）

表2 兩組患者術(shù)后12個(gè)月時(shí)病情進(jìn)展情況及1年復(fù)發(fā)率

表3 兩組腫瘤進(jìn)展情況［n（%）］

2.2 藥物不良反應(yīng)觀察 每個(gè)治療周期統(tǒng)計(jì)兩組下述各類藥物不良反應(yīng)發(fā)生人數(shù)，取4個(gè)周期人數(shù)的平均數(shù)，計(jì)算兩組間每種不良反應(yīng)發(fā)生率的差異采用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法為兩獨(dú)立樣本χ2，結(jié)果提示兩組間藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表4）。

表4 兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況

3 討論

非小細(xì)胞肺癌是臨床常見的一種易轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的惡性腫瘤，占肺癌發(fā)病率的80%，且大約有70%患者確診時(shí)已為晚期，余下的30%中還有少數(shù)患者因身體條件無法耐受手術(shù)或腫瘤與重要臟器關(guān)系緊密而無法接受手術(shù)，可行手術(shù)治療的患者不到30%［3］。手術(shù)切除腫瘤是治療肺癌的首選方法。研究表明，中晚期非小細(xì)胞肺癌患者手術(shù)切除腫瘤后聯(lián)合全身化療，能夠更好的降低腫瘤復(fù)發(fā)率，延長患者無進(jìn)展生存期，改善生活質(zhì)量。根據(jù)術(shù)后患者臨床分期，中晚期患者術(shù)后3～4周開始給予化療藥物輔助治療，其主要目的是預(yù)防肺癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的兩大特征，血管生成在參與腫瘤浸潤生長與轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用［4］。

恩度具有強(qiáng)大的特異性抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖的作用，并且特異性地靶向作用于增生的內(nèi)皮細(xì)胞，抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增生和遷移，拮抗腫瘤新生血管生成，阻斷腫瘤血液供應(yīng)，抑制腫瘤生長，使其進(jìn)入“休眠狀態(tài)”并導(dǎo)致凋亡，且不會(huì)誘發(fā)骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)等化療藥物常表現(xiàn)出的不良反應(yīng)，能夠有效延長晚期非小細(xì)胞肺癌患者生存時(shí)間，提高晚期患者生活質(zhì)量［5-6］。有研究表明，恩度可抑制腫瘤微淋巴管生成，對(duì)腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有一定的抑制作用［7］。

本研究根據(jù)恩度特異性抑制腫瘤新生血管形成從而抑制腫瘤生長的特點(diǎn)，將其與常規(guī)化療藥物聯(lián)合應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后的輔助治療，選題新穎，國內(nèi)同類研究較少。結(jié)果顯示：采用恩度與化療聯(lián)合的治療方案能有效降低術(shù)后患者腫瘤的復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率；研究過程中未觀察到聯(lián)合化療毒副反應(yīng)顯著增加；研究期間觀察組病情進(jìn)展的患者中全身檢查發(fā)現(xiàn)的腫大淋巴結(jié)數(shù)目明顯少于對(duì)照組，提示恩度可能具有抑制腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移的作用。結(jié)果符合本研究開始時(shí)的預(yù)期，肺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)主要是因?yàn)轶w內(nèi)殘存的腫瘤細(xì)胞再次生長所致，這是手術(shù)無法避免的，術(shù)后給予恩度聯(lián)合常規(guī)化療藥物輔助治療，通過將恩度所具有的特異性抑制腫瘤新生血管形成作用與常規(guī)化療藥物直接殺死腫瘤細(xì)胞的作用聯(lián)合起來，不僅能夠殺死腫瘤細(xì)胞，而且能有效地阻斷腫瘤細(xì)胞營養(yǎng)供應(yīng)，加速癌細(xì)胞凋亡過程，從而達(dá)到抑制腫瘤復(fù)發(fā)的目的。恩度本身不誘發(fā)骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)，所以與常規(guī)化療藥物聯(lián)合使用不增加患者的藥物不良反應(yīng)。

恩度聯(lián)合化療不僅能使非手術(shù)晚期惡性腫瘤患者延長生存時(shí)間，同時(shí)也可以應(yīng)用于惡性腫瘤患者手術(shù)后的輔助治療，能夠明顯降低腫瘤復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，延長腫瘤術(shù)后無進(jìn)展生存期，且不增加藥物不良反應(yīng)，值得臨床推廣使用。

［1］Sun JF，Wu RR，Norris C，et al.Safety of chronic low-dose capecitabine as maintenance therapy in gastrointestinal cancers［J］.Gastrointest Cancer Res，2009，3（4）：134-140.

［2］Suzuki M，Iizasa T，Ko E，et al.Serum endostatin correlates with progression and prognosis of non-small cell lung cancer［J］.Lung Cancer，2002，35（1）：29-34.

［3］韓立春，邢德君.恩度聯(lián)合TP方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌臨床觀察［J］.中國腫瘤臨床，2009，36（21）：1205-1207.

［4］殷柳，劉基巍，郭英昌，等.非小細(xì)胞肺癌治療現(xiàn)狀［J］.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2010，18（1）：185-187.

［5］NiQ，JiH，Zhao Z，etal.Endostar，amodified endostatin inhibits non small cell lung cancer cell in vitro invasion through osteopontin-related mechanism［J］.Eur J Pharmacol，2009，614（1／3）：1-6.

［6］Huang G，Chen L.Recombinant human endostatin improves anti-tumor efficacy of paclitaxel by normalizing tumor vasculature in Lewis lung carcinoma［J］.JCancer Res Clin Oncol，2010，136（8）：1201-1211.

［7］Dong XP，Xiao TH，Dong H，et al.Endostar combined with cisplatin inhibits tumor growth and lymphatic metastasis of lewis lung carcinomaxenografts in mice［J］.Asian Pac J Cancer Prev，2013，14（5）：3079-3083.

The com parison between hap lo-chemotherapy and endostar added w ith chemotherapy for postoperative non-small cell lung cancer patients

ZHAO Jie，WANGWei，SHANG Liqun，XIAOWang，LIXuechang，SONGWeian，LIU Junqiang，LIJun，WEN Feng，YUE Caiying
（Department of Thoracic Surgery，Navy General Hospital，Beijing 100048，China）

ObjectiveTo investigate the difference between endostar combined with chemotherapy and haplo-chemotherapy on postoperative non-small cell lung cancer（NSCLC）patients.MethodsOne hundred and twenty-one postoperative NSCLC patients were divided into two groups randomly，control group and experiment group.Patients received haplo-chemotherapy in control group，including TP／C，NP and GP／C.In experiment group we added Recombinant Human Endostatin Injection and to evaluate adverse drug reaction in every treatment cycle.Each patient received 4 treatment cycles.We evaluated patients survive situation at 3，6，9，and 12 months after operation.ResultsThe reoccurrence rate at 12-month after operation in experiment group was 9.5%，which was obviously lower than that in control group（25.9%，P＜0.05）.The adverse drug related reactions incidence rate in two groups had no statistics difference（P＞0.05）.ConclusionThe clinical treatment effect of endostar combined with chemotherapy for postoperative NSCLC patients is affirmative，one-year after operation the recurrence rate decreased obviously，no adverse drug reaction increased，which indicates the combined therapy could lengthen postoperative free-event survival and improve life quality.

Non-small cell lung cancer（NSCLC）；Endostar；Chemotherapy

R734.2；R730.56

B

2095-3097（2014）01-0019-03

10.3969／j.issn.2095-3097.2014.01.005

2013-12-05 本文編輯：張?jiān)谖模?/p>

中華國際醫(yī)學(xué)交流基金會(huì)專項(xiàng)基金（CIMF-F-H001-078）

100048北京，海軍總醫(yī)院胸外科（趙 皆，王 偉，尚立群，肖 旺，李學(xué)昌，宋偉安，劉軍強(qiáng)，李 軍，文 鋒，岳彩迎）

王 偉，E-mail：wangyr02＠hotmail.com