關(guān)注年輕人群的糖尿病分型

【編者按】近幾年我國的幾項大型流行病學(xué)研究都顯示，我國糖尿病的發(fā)病呈現(xiàn)出低齡化的趨勢。然而，年輕人群恰恰是糖尿病分型最容易出錯的人群。

我們在臨床上遇到的許多糖尿病患者在臨床表現(xiàn)上存在重疊，導(dǎo)致分型困難，其中異質(zhì)性最高、最容易分錯類的群體是年輕人群。糖尿病是一種異質(zhì)性非常高的疾病，遠比平時說的1型和2型糖尿病分類復(fù)雜得多，而1型和2型糖尿病可能僅代表了糖尿病范疇的兩個極端情況。1型和2型糖尿病都是基因和環(huán)境相互作用的結(jié)果。盡管遺傳傾向增加了該病的易感性，但是環(huán)境的快速改變（如生活方式）則是兩種類型的糖尿病患病率快速升高最可能的解釋。很多患者對這兩種類型的糖尿病均有遺傳易感性，從而導(dǎo)致混合型糖尿?。ㄈ绯扇穗[匿性自身免疫性糖尿?。┑陌l(fā)生。而肥胖是最強的糖尿病風(fēng)險因素，不僅引起亞洲2型糖尿病的廣泛流行，也導(dǎo)致青少年2型糖尿病患病人數(shù)的持續(xù)增加。隨著對糖尿病患者臨床特征的認識不斷提高，今后的糖尿病分型將會變得更加多樣。

兒童或青春期發(fā)病的糖尿病

兒童青少年中的1型糖尿病

1型糖尿病仍然是兒童中最常見的類型，在白種人，1型糖尿病發(fā)病率還在快速上升,但在高危國家（如芬蘭、瑞典等）新發(fā)1型糖尿病的年增長量似乎已經(jīng)達到平穩(wěn)狀態(tài)。我國情況似乎與西方有所不同，來自廣東省1型糖尿病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的數(shù)據(jù)顯示，與1型糖尿病高發(fā)病率地區(qū)相比，中國的1型糖尿病患者的發(fā)病年齡較高，發(fā)病年齡高峰在28.8歲，而15歲以下發(fā)病患者僅占19.27%。盡管我國是兒童1型糖尿病發(fā)病率最低的地區(qū)之一，發(fā)病率約為0.59/10萬人·年，但考慮到人口基數(shù)巨大，1型糖尿病實際患病人數(shù)并不少。

青春期和青春期后2型糖尿病

肥胖兒童的增加導(dǎo)致了2型糖尿病成為兒童糖尿病的新類型。2型糖尿病多發(fā)生在10歲之后，美國10～19歲青少年中發(fā)病率是7.0～49.4/10萬人·年。美國SEARCH研究（Search for Diabetes in Youth）結(jié)果顯示，2001至2009年美國青少年2型糖尿病的患病率增加了21%，而1型糖尿病則增加了23%。美國20歲以下的人群中有0.26%患糖尿病，多數(shù)是2型糖尿病。而1989至2011年中國健康營養(yǎng)調(diào)查結(jié)果顯示中國7～18歲人群中，1.9%患有糖尿病，14.9%處于糖尿病前期。7～12歲的中國兒童，超重和肥胖的患病率從1982年的1.7%增加到了2002年的5.3%。而2011年來自北京的一項調(diào)查顯示，在過去20年間，北京市兒童肥胖率增長了5～7倍，全市0到18歲的兒童青少年，10人中就有2人為超重或肥胖，6歲到18歲學(xué)齡兒童中2型糖尿病已達6.5萬人。

關(guān)注肥胖和2型糖尿病的聯(lián)系

1.異位脂肪的積聚：肥胖相關(guān)的異位脂肪在重要的胰島素敏感器官（肌肉和肝臟）中的積聚會改變胰島素信號通路，導(dǎo)致胰島素抵抗。肝臟內(nèi)脂肪積聚比體內(nèi)其他部位的異位脂肪積聚危害更大。

2.青春期和種族是兒童2型糖尿病的主要危險因素：2型糖尿病通常在青春期中期開始顯現(xiàn)，伴有短暫的胰島素抵抗高峰，可能與生長激素水平升高有關(guān)。肥胖青少年β細胞功能的衰減速度比成人快，由糖尿病前期到顯性糖尿病的時間更短。

1型糖尿病在非西班牙裔白種青少年中常見，而2型糖尿病則更多見于其他種族，無論哪一種族，女孩的患病風(fēng)險都高于男孩，可能是由于女孩的胰島素抵抗程度更重。非洲裔美國人2型糖尿病的患病率最高，在非洲裔美國人中，轉(zhuǎn)錄因子TCF7L2的相關(guān)性可能對發(fā)病年齡較早的患者影響更為顯著。胰島素調(diào)節(jié)基因內(nèi)或其附近的5個常見位點同時變異會使青少年發(fā)生糖尿病前期和2型糖尿病的風(fēng)險大為增加。

3.分類困難：1型糖尿病、2型糖尿病、單基因糖尿病的分型診斷主要是根據(jù)發(fā)病年齡以及肥胖和代謝綜合征或胰島素缺乏和自身抗體的表現(xiàn)，家族史也有助于鑒別。

在體重正常、自身抗體陽性、10歲或更早就表現(xiàn)出酮癥酸中毒的患者，1型糖尿病的診斷簡單明確。自身抗體陽性或酮癥的患者，即使年齡較大，通常也是1型糖尿病。隨著2型糖尿病在年輕群體越來越常見，酮癥酸中毒的鑒別診斷價值下降。臨床表現(xiàn)為2型糖尿病的患者存在胰腺自身抗體陽性的亞型,稱為青年人隱匿性自身免疫性糖尿?。↙ADY），類似于成人隱匿性自身免疫性糖尿?。↙ADA），但需要隨訪確定最終是否發(fā)展為胰島素缺乏。

1型糖尿病在歐洲兒童最為常見，而種族差異也依賴環(huán)境誘發(fā)因素。索馬里兒童搬到芬蘭后，自身抗體陽性的1型糖尿病發(fā)病率與本地兒童一樣。

以往用于單基因糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)（診斷年齡小于25歲、常染色體遺傳以及非胰島素依賴），多數(shù)年輕的2型糖尿病患者也有。國際兒童和青少年糖尿病協(xié)會定義了需要懷疑單基因糖尿病的兒童患者的特征：非典型的1型糖尿病患者，初診年齡小于6個月，發(fā)病3年后C肽分泌量仍可測到，以及沒有自身抗體則可能為單基因糖尿?。环欠逝?、缺乏胰島素抵抗證據(jù)（無黑棘皮征，C肽水平正常）的2型糖尿病患者也可能為單基因糖尿病。

年輕成人發(fā)病的糖尿病

1型糖尿病

如前所述，中國的1型糖尿病患者的發(fā)病年齡較高，發(fā)病年齡高峰在28.8歲。此外，爆發(fā)性1型糖尿病在東亞人群中的發(fā)病率顯著高于西方。周智廣教授的一項研究報告，所調(diào)查的1型糖尿病患者中暴發(fā)性1型糖尿病約占2.8%。暴發(fā)性1型糖尿病的平均發(fā)病年齡較經(jīng)典1型糖尿病高，女性患者發(fā)病年齡為35.1±15.8歲，男性為42.8±14.8歲，且患者起病時平均體重指數(shù)BMI為20.7±3.9kg/ m2，明顯高于典型1型糖尿病的18.8±2.8kg/ m2。此外，暴發(fā)性1型糖尿病與妊娠明顯相關(guān)，多于分娩后立即發(fā)病或分娩后3個月發(fā)病。隨著我國生育政策的改變，應(yīng)對孕產(chǎn)婦中可能發(fā)生的爆發(fā)性1型糖尿病提高警惕。

LADA

以往用于區(qū)分1型和2型糖尿病的發(fā)病年齡截點（35～40歲），已失去臨床價值。20～50歲的成年患者分類特別困難，因為在這一年齡段不僅要區(qū)分1型和2型糖尿病，而且MODY和繼發(fā)性糖尿病也時常發(fā)生。肥胖和代謝綜合征在成人和患有1型糖尿病的人群中也越來越常見。沒有超重、沒有代謝綜合征特征、也沒有2型糖尿病特征的患者，應(yīng)考慮其他類型的糖尿病。成人發(fā)病的1型糖尿病患者通常在診斷時還有殘余的β細胞功能，表現(xiàn)類似于2型糖尿病。相反，2型糖尿病患者可能直到表現(xiàn)出嚴重的高血糖癥狀并立即需要胰島素來控制癥狀時才得到診斷。此外，還有診斷為2型糖尿病并有胰腺自身抗體的亞型。這些糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的不確定性迫切需要分類標(biāo)準(zhǔn)的改進，導(dǎo)致了LADA出現(xiàn)。LADA本身就代表一種臨床亞型，抑或只是成人1型糖尿病進程中的一個亞型，目前仍有爭議。

1.LADA具有異質(zhì)性：LADA沒有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，常用的三個標(biāo)準(zhǔn)是：谷氨酸脫羧酶（GAD）抗體陽性，初診年齡大于35歲，以及診斷后的最初6～12個月無需胰島素治療。自身抗體陽性者相比于自身抗體陰性者發(fā)病年齡更小、胰島素分泌量更少、胰島素依賴進程更快且代謝綜合征更少見。這些特征也取決于抗體滴度。GAD抗體的陽性率隨地區(qū)和種族的差異而有不同，自身抗體的陽性率也與年齡有關(guān)，25～45歲診斷為2型糖尿病的患者陽性率更高。

2.成人LADA、1型糖尿病、2型糖尿病的臨床差異：LADA患者胰島素依賴的進程比自身抗體陰性者快。GAD抗體陽性與空腹C肽水平下降和口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）胰島素反應(yīng)下降持續(xù)相關(guān)。在糖尿病早期，抗體陽性與抗體陰性患者的胰島素分泌沒有明顯區(qū)別，此后抗體陽性者會更快進展為需胰島素治療，并與GAD抗體濃度有關(guān)。

許多LADA患者有代謝綜合征的表現(xiàn)，但好于2型糖尿病患者。胰島素敏感性在年齡和體重指數(shù)（BMI）匹配的LADA和2型糖尿病患者是相似的。與成年發(fā)病型1型糖尿病相比，LADA患者診斷年齡更晚，代謝綜合征的表現(xiàn)更明顯，在GAD抗體濃度低度或中度的患者最為顯著。

3.LADA作為糖尿病混合類型的遺傳證據(jù)：已發(fā)現(xiàn)60多個與1型或2型糖尿病相關(guān)的易感基因位點，LADA與1型糖尿病有共同的危險基因型HLA-DQB1；與2型糖尿病強烈相關(guān)的TCF7L2，在LADA患者出現(xiàn)的頻率也增加。

HLA-DQB1危險基因型與LADA持續(xù)正相關(guān)，HLA-DQB1保護性基因型與LADA呈負相關(guān)。HLA-DQB1的相關(guān)性取決于GAD抗體陽性的強度，相對于低濃度或GAD陰性的LADA患者，高濃度GAD抗體者更常有危險基因型，且不常有保護性基因型。但即使是高濃度GAD抗體的LADA患者與HLA-DQB1相關(guān)性也與成人發(fā)病型1型糖尿病不同。PTPN22與LADA相關(guān)，也與高濃度的GAD抗體相關(guān)，但是高濃度GAD抗體患者相比于成人發(fā)病型1型糖尿病患者，PTPN22危險基因型的發(fā)生率仍較低。

遺傳學(xué)支持LADA是介于成人發(fā)病型1型糖尿病和GAD抗體陰性2型糖尿病之間的一種類型，是一種混合類型糖尿病。

生活方式干預(yù)勢在必行

亞洲人群似乎對2型糖尿病的危險因素特別敏感。以肥胖為例，中國患者診斷2型糖尿病時的平均BMI為25.9kg/m2，而護理健康研究結(jié)果顯示，相同BMI的亞洲人群發(fā)生2型糖尿病的風(fēng)險是白種人的兩倍多。這可能是由于亞洲人群的腹部脂肪比相同BMI的白種人更多。不僅胰島素抵抗可能是亞洲糖尿病流行的原因之一，β細胞功能障礙在亞洲人群2型糖尿病的發(fā)病機制中也起著關(guān)鍵作用。

近二十年來，中國糖尿病發(fā)生率從1995年的2.0%，到2001年的5.5%，再到2009年的9.7%。營養(yǎng)狀況的改變和久坐的生活方式是中國糖尿病流行的主要原因。大慶糖耐量受損和糖尿病研究結(jié)果顯示，生活方式的改變可使糖尿病風(fēng)險降低50%。因此，生活方式干預(yù)對于年輕人群糖尿病的預(yù)防和治療都至關(guān)重要。

10.3969/j.issn.1672-7851.2014.07.007