呂 瑩，張 棟，張 超，張大方

（1.長春中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，長春，130021；2.倫敦大學(xué)學(xué)院，英國倫敦；3.澳門大學(xué)，中國澳門）

鼻腔給藥研究進(jìn)展*

呂 瑩1，張 棟2，張 超3，張大方1

（1.長春中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，長春，130021；2.倫敦大學(xué)學(xué)院，英國倫敦；3.澳門大學(xué)，中國澳門）

鼻腔給藥；影響因素；劑型；黏膜毒性；安全性評價

鼻腔給藥系統(tǒng)（NDDS）是指在鼻腔內(nèi)使用，經(jīng)鼻黏膜吸收而發(fā)揮局部或全身治療或預(yù)防作用的一類制劑。鼻腔給藥通常用來治療常見的各種鼻腔疾病，如鼻炎、感冒等。隨著相關(guān)研究的增多，又因鼻腔給藥具有透過血腦屏障的特點，近年來鼻腔給藥也被用于治療腦部疾病，靶向給藥等。筆者根據(jù)最近幾年鼻腔給藥的國內(nèi)外文獻(xiàn)，對鼻腔給藥的研究進(jìn)展作一綜述。

1 鼻腔的生理結(jié)構(gòu)特點

鼻腔被鼻中隔分成左右兩側(cè)，每側(cè)鼻腔又分為鼻前庭和固有鼻腔，包括3個區(qū)域：鼻前庭、呼吸區(qū)和嗅區(qū)。其中，鼻前庭基本沒有吸收功能；嗅區(qū)位于上鼻甲，藥物可由此吸收進(jìn)入腦脊液，從而進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)[1-3]；呼吸區(qū)是鼻腔中最大的部分，其黏膜富含毛細(xì)血管，藥物由此吸收進(jìn)入體循環(huán)。

2 影響鼻黏膜給藥吸收的因素

藥物的鼻黏膜吸收主要受藥物的理化性質(zhì)影響，包括藥物的相對分子量、分子結(jié)構(gòu)、電荷的正負(fù)性、解離度、脂溶性、pH值、滲透壓、微粒大小、濃度與劑量等均會影響藥物的鼻黏膜吸收程度。

此外，為提高藥物鼻腔吸收的生物利用度，還常常使用吸收促進(jìn)劑，因此，鼻腔給藥還受到吸收促進(jìn)劑的影響。同時，鼻腔的生理狀態(tài)和病理狀態(tài)、酶的降解以及患者的年齡也會對鼻腔給藥的吸收造成不同程度的影響[4]。

3 增加藥物經(jīng)鼻吸收的方法

3.1吸收促進(jìn)劑 比較常用的是陰離子表面活性劑和非離子表面活性劑。

3.2酶抑制劑 鼻腔分泌物中代謝酶較少、活性較低。加入酶抑制劑的作用主要是抑制吸收部位的酶對藥物的降解，間接增加藥物的鼻腔吸收[5]。

4 鼻腔給藥的優(yōu)勢

4.1生物利用度高 鼻腔給藥的藥物適用于胃腸道難以吸收的水溶性大的藥物，很少量的藥物即達(dá)較高的血藥濃度，藥物的毒副作用也隨之下降。

4.2無肝臟首過效應(yīng) 藥物經(jīng)鼻吸收后直接進(jìn)入體循環(huán)，無肝臟首過效應(yīng)，而鼻黏膜對藥物的代謝也十分微弱，特別適合于在胃腸液與胃腸壁中易代謝的或首過效應(yīng)較大的藥物。

4.3吸收迅速，給藥后起效快 鼻黏膜上有許多細(xì)微絨毛，可大大增加藥物吸收的有效表面積。鼻上皮細(xì)胞下有許多大而多孔的毛細(xì)血管和豐富的淋巴網(wǎng)，促進(jìn)藥物向血液和組織滲透，可以使藥物迅速通過血管壁進(jìn)入體循環(huán)、腦，或通過霧化吸入，直達(dá)氣道、肺靜脈等處吸收。藥物也可通過緊貼篩板下的上鼻甲吸收進(jìn)入腦脊液，從而進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，因此鼻腔給藥具有腦靶向性。

4.4使用方便 鼻腔給藥制劑攜帶與使用均較為方便，患者可自行用藥，對機(jī)體損傷較輕，不必考慮飯前飯后的給藥時間間隔?；颊咭缽男院?，易于被嬰幼兒接受，可用于治療嬰幼兒常見的感冒發(fā)熱、上呼吸道感染等病癥。

5 鼻腔給藥的局限性

5.1鼻腔制劑對鼻纖毛的毒性 藥物、附加劑、滲透促進(jìn)劑和防腐劑均會影響到纖毛的運(yùn)動，從而影響患者的耐受性，因此易引起纖毛不可逆毒性的藥物，不宜長期鼻腔給藥。

5.2纖毛的清除作用 鼻黏膜表面的纖毛以一定的速度擺動，能夠清除鼻腔內(nèi)異物、保持鼻腔清潔，同時也對鼻腔給藥時藥物在鼻腔內(nèi)的保留有很大影響。

5.3局部疾病 過敏性鼻炎、慢性鼻炎等均會影響正常的生理功能，普通感冒也能改變藥物在鼻腔的清除速率，降低藥物的吸收。

5.4偽首過效應(yīng) 鼻黏膜的酶屏障能產(chǎn)生一種“偽首過效應(yīng)”。多肽與蛋白質(zhì)類藥物可因鼻黏膜的肽酶和蛋白酶的作用使療效降低，主要是鼻上皮代謝酶中的氨基肽酶。

6 鼻腔給藥劑型

鼻腔給藥劑型主要有：滴鼻劑、噴霧劑、膜劑、粉劑、凝膠制劑[6]、微球制劑[7]、環(huán)糊精包合物[8]、氣霧劑、干粉劑、脂質(zhì)體等，其中比較常用的劑型有滴鼻劑、噴霧劑、粉劑、干粉劑。

7 常用實驗動物[9]

鼻腔給藥研究中常用的實驗動物包括：蟾蜍[10]、小鼠[11]、大鼠[12-14]、家兔[15-18]、犬[19-20]、牛[21]。

8 鼻腔給藥的鼻黏膜毒性

鼻黏膜表面可以分泌大量的黏液，并覆蓋在纖毛上。正常情況下，纖毛協(xié)調(diào)一致的擺動，能夠清除鼻腔內(nèi)的異物，對鼻腔起到保護(hù)作用。而鼻腔給藥后，首先受損的是鼻腔內(nèi)的纖毛，并且藥物及輔料對鼻黏膜和鼻內(nèi)的纖毛均有一定的毒性作用，嚴(yán)重時還會影響鼻腔的正常生理功能。因此，在研究鼻腔給藥制劑時，藥物對鼻黏膜產(chǎn)生的毒性是最應(yīng)該受到重視的。

8.1藥物產(chǎn)生的鼻黏膜毒性 研究發(fā)現(xiàn)，大分子天然生物合成藥物對鼻纖毛產(chǎn)生的毒性相對較小[22]，而小分子化學(xué)合成藥物對鼻纖毛運(yùn)動所產(chǎn)生的影響則比較普遍[23]。

8.2吸收促進(jìn)劑產(chǎn)生的鼻黏膜毒性 由于大分子藥物分子量較大，鼻腔給藥后，鼻黏膜吸收較差，使用吸收促進(jìn)劑后可大大提高其吸收速率。但這些吸收促進(jìn)劑多有局部或全身毒性，尤以鼻黏膜毒性較為突出[24-25]。

9 鼻腔給藥的安全性評價

9.1生化指標(biāo)的考察 藥物對鼻黏膜的損傷會導(dǎo)致一些膜蛋白及酶的釋放，通過測定這些特定蛋白和酶的釋放量，即可檢測出黏膜受損的情況。

9.2對纖毛清除作用的評價方法 目前有三種方法評價纖毛的清除作用：測定纖毛擺動頻率、測定黏膜纖毛轉(zhuǎn)運(yùn)能力、測定纖毛持續(xù)運(yùn)動時間。纖毛清除作用是纖毛及其黏液層機(jī)械作用的結(jié)果，是機(jī)體抵御外界的一道屏障，鼻腔給藥后不應(yīng)損傷黏膜組織結(jié)構(gòu)及表面纖毛形態(tài)[26-27]，也不應(yīng)對纖毛的清除作用造成影響。

9.3膜溶解活力的考察 藥物或賦形劑、吸收促進(jìn)劑等對細(xì)胞膜有一定的溶解活力會導(dǎo)致鼻黏膜組織受損。通過考察藥物或賦形劑、吸收促進(jìn)劑對生物膜的溶解活力可以間接評價鼻黏膜毒性。如果達(dá)到完全溶血時所需濃度越小，膜溶解活力就越大，對膜的破壞作用就越大。

10 鼻腔給藥在中醫(yī)急癥中的應(yīng)用

10.1吹鼻法 是指將藥物研成細(xì)末，用一些器具（如小竹管、細(xì)紙筒、吹藥器等）把藥面吹入鼻內(nèi)的方法。該法是臨床上常用的一種鼻療方法，可用于鼻局部和全身的多種急性病證。

10.2吸鼻法 又稱“鼻吸法”，是指將藥物或藥物的煙霧、氣味、蒸氣等吸入鼻腔內(nèi)的一種方法。如《完病回春》中用巴豆燒煙熏鼻治療中風(fēng)不省人事。

10.3窒息法 又稱“納鼻法”，是指將藥物塞入鼻腔內(nèi)以治療疾病的方法。

此方法在具體應(yīng)用時，分為以下幾種方法：1）鼻腔刺按法，指通過針刺或點按鼻腔以治療疾病的方法，屬于非藥物療法[28-30]。2）取嚏法，指運(yùn)用吹鼻、塞鼻、吸鼻等方法刺激鼻腔，而讓患者打噴嚏以防治疾病的方法，是鼻療最主要、最常用的方法。3）鼻腔滴藥法，將藥液滴點于鼻腔以治療疾病的方法，現(xiàn)在常用柴胡注射液滴鼻治療小兒高熱。目前臨床上對該法的應(yīng)用已不局限于中藥。4）藥膏塞鼻法，將藥物制成膏，用時取一小塊揉成條狀，塞于鼻內(nèi)。5）藥散塞鼻法，將藥物研細(xì)末，再用消毒紗布或棉球裹藥末適量，塞于鼻孔內(nèi)。6）藥丸塞鼻法，將藥物制成大小適合的丸狀（如水丸、蜜丸、醋丸等）或直接將藥搗成丸狀，塞于鼻內(nèi)。

11 鼻腔給藥存在的問題

安全性評價開展較少。鼻腔給藥沒有口服方便，長期使用勢必會對鼻黏膜以及纖毛產(chǎn)生一定的毒副作用。鼻黏膜藥物吸收量十分有限。如何開發(fā)更加有效的吸收促進(jìn)劑，促進(jìn)藥物在鼻黏膜的吸收，增加腦內(nèi)藥物濃度，從而提高療效，是目前研究的關(guān)鍵。

12 展望

鼻腔給藥具有吸收起效快、生物利用度高、使用方便的優(yōu)點。鼻腔給藥不僅可以應(yīng)用于一些需要長期服藥的疾病，如糖尿病、骨質(zhì)疏松等。臨床研究表明，鼻內(nèi)給藥的利用度可接近靜脈注射的水平，很有希望替代傳統(tǒng)的注射給藥途徑。隨著新輔料和新技術(shù)的應(yīng)用，包裝以及提取技術(shù)方面的改革，鼻腔給藥系統(tǒng)會有更廣泛的發(fā)展前景，能夠更好地造福人類。

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R94

A

1672-1519（2014）12-0766-03

2014-06-28）

（本文編輯：滕曉東，馬 英）

10.11656/j.issn.1672-1519.2014.12.19

國家自然科學(xué)基金項目（30973948）。

呂 瑩（1985-），女，碩士，助教，研究方向為中藥藥理學(xué)。

張大方，E-mail：zdf0431@126.com。