裴立忠 PEI Li-zhong；張鵬 ZHANG Peng

（寧夏泰益欣生物科技有限公司，銀川 750205）

（Ningxia Taiyixin Biotechnology Co.，Ltd.，Yinchuan 750205，China）

0 引言

Swan（1968）將獸用抗生素分為治療用抗生素和飼料用抗生素兩類(lèi)。這一劃分主要是考慮人類(lèi)的安全、藥物的殘留和交叉抗藥性。目前，世界上生產(chǎn)的抗生素已達(dá)200多種，作為飼料添加劑的有60多種。

1 獸用抗生素種類(lèi)及代表品種

依其化學(xué)結(jié)構(gòu)，獸用抗生素可分為以下幾類(lèi)：①多肽類(lèi)，屬于此類(lèi)抗生素的主要有桿菌肽鋅、黏桿菌素、維吉尼亞霉素、硫肽霉素、持久霉素、恩拉霉素和阿伏霉素等。中國(guó)獸藥典2010版收載桿菌肽鋅、硫黏菌素原料及其制劑。②四環(huán)素類(lèi)為廣譜抗生素，中國(guó)獸藥典2010版收載鹽酸四環(huán)素、鹽酸多西環(huán)素（強(qiáng)力霉素）、鹽酸金霉素、鹽酸土霉素、土霉素等原料及其制劑。③大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)，該類(lèi)抗生素對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌、一些革蘭氏陰性菌、耐青霉素的葡萄球菌、支原體都有抑制作用，主要包括泰樂(lè)菌素、北里霉素、紅霉素、螺旋霉素。中國(guó)獸藥典2010版收載吉他霉素、酒石酸吉他霉素、紅霉素、乳糖酸紅霉素、硫氰酸紅霉素、泰樂(lè)菌素、酒石酸泰樂(lè)菌素、磷酸泰樂(lè)菌素、替米考星等品種及其制劑。④含磷多糖類(lèi)，此類(lèi)抗生素對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的耐藥菌株特別有效，因其分子量大，不易被消化吸收、排泄快，在歐美廣泛使用。常用的有黃霉素和大碳霉素。⑤聚醚類(lèi)抗生類(lèi)抗菌譜廣，具有離子運(yùn)輸?shù)淖饔茫仁呛芎玫拇偕L(zhǎng)劑，又是有效的抗球蟲(chóng)劑。在動(dòng)物消化道內(nèi)幾乎不被吸收，無(wú)殘留。常用的有莫能菌素、鹽霉素、拉沙里霉素和馬杜霉素。中國(guó)獸藥典2010版收載鹽霉素及其制劑。⑥氨基苷類(lèi)包括抗菌性強(qiáng)的新霉素、狀觀霉素、安普霉素、硫酸卡那霉素、硫酸慶大霉素等，驅(qū)線蟲(chóng)的如越霉素A和潮霉素B等。中國(guó)獸藥典2010版收載硫酸卡那霉素、硫酸慶大霉素、硫酸安普霉素、硫酸鏈霉素、硫酸新霉素、鹽酸大觀霉素等原料及其制劑。⑦β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素，中國(guó)獸藥典2010版收載芐星青霉素、阿莫西林、青霉素鈉、青霉素鉀、苯唑西林鈉、氨芐西林、氯唑西林鈉、普魯卡因青霉素、頭孢噻呋鈉、頭孢噻呋等原料及其制劑。⑧化學(xué)合成類(lèi)，此類(lèi)抗生素由于副作用大，正逐漸被淘汰，大部分只允許做獸藥，而不用作飼料添加劑。此類(lèi)抗生素有磺胺類(lèi)，如甲氧芐啶、二甲氧芐啶，酰氨醇類(lèi)，如甲砜霉素、氟苯尼考（氟甲砜霉素），以及其它如喹乙醇、呋喃唑酮、硝呋烯腙等。

2 獸用抗生素的應(yīng)用

抗生素獸用藥在控制和治療畜禽感染、多種傳染病中起到卓有成效的作用，極大地保障養(yǎng)殖業(yè)健康發(fā)展。

伴隨抗生素獸藥臨床實(shí)踐，人們認(rèn)識(shí)到正確診斷，作藥敏試驗(yàn)，對(duì)癥給藥，注意用藥劑量、用藥時(shí)間、用藥途徑，休藥期控制用藥，在提高療效，降低耐藥性，防止不良反應(yīng),控制藥物殘留，從而發(fā)揮獸用抗生素治療作用，減少對(duì)人類(lèi)健康傷害上意義非常大，比如給牛、羊等反芻動(dòng)物口服抗菌素藥物如土霉素、四環(huán)素的方法很不科學(xué)，因?yàn)榉雌c動(dòng)物胃里面有大量的有益微生物，如果直接胃服的話，抗生素可能會(huì)殺滅牛胃里面的微生物，從而引起消化不良。藥物使用劑量應(yīng)按體重給藥，不能盲目加大劑量，避免藥物在動(dòng)物體內(nèi)的殘留和積累，防止造成動(dòng)物中毒死亡。

畜禽等動(dòng)物用藥方法上，一般在飼料中添加拌食，在長(zhǎng)期應(yīng)用中，人類(lèi)發(fā)現(xiàn)有些藥物還具有促生長(zhǎng)作用，預(yù)防疾病作用，因而，有些獸用抗生素還可做成飼料添加劑，控制劑量，添加方便，廣泛用在養(yǎng)殖業(yè)中。近年來(lái)，在畜禽養(yǎng)殖業(yè)比較受歡迎的抗生素飼料添加劑有以下品種：

2.1 桿菌肽（Bacitracin） 1943年美國(guó)人約翰遜由枯草桿菌中發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)品形式包括桿菌肽鋅，亞甲基雙水楊酸桿菌肽，抗菌譜與青霉素相似，可與青霉素、金霉素、新霉素、鏈霉素、粘桿菌素等有協(xié)同抗菌作用。1960年美國(guó)開(kāi)始上市使用，我國(guó)1990年批準(zhǔn)應(yīng)用，是多肽類(lèi)應(yīng)用最多的飼料添加劑。2003年后，浦城綠康生化等國(guó)內(nèi)公司開(kāi)始生產(chǎn)。

2.2 粘桿菌素（Colistin） 又稱(chēng)硫酸抗敵素，硫酸多粘菌素E，一般做成硫酸鹽應(yīng)用。1980年日本的小山康夫從多粘芽孢桿菌培養(yǎng)液中獲得，主要有A、B、C三個(gè)組分，對(duì)G-菌有強(qiáng)的抑制作用。粘桿菌素與桿菌肽鋅有較好的協(xié)同作用，以1：5配伍使用可彌補(bǔ)其易產(chǎn)生腎中毒的缺點(diǎn)，如萬(wàn)能肥素。山東明治醫(yī)藥、浙江升華拜克、河北圣雪大成、天津新星等國(guó)內(nèi)企業(yè)生產(chǎn)原料及預(yù)混劑。

2.3 恩拉霉素（Enramycin） 又稱(chēng)安來(lái)霉素、恩霉素。1967年日本武田藥品研究所開(kāi)發(fā)，主要有A、B兩種成分，常用其鹽酸鹽。對(duì)G性菌有很強(qiáng)活性，良好改善飼料利用率，毒性低，不易產(chǎn)生交叉耐藥性。日本于1974年批準(zhǔn)上市，我國(guó)于1993年批準(zhǔn)進(jìn)口日本武田藥品工業(yè)株式會(huì)社恩拉霉素預(yù)混劑 F-40 ENRAMYCIN F-40，2011年以后，浙江海正藥業(yè)、安徽豐原、內(nèi)蒙開(kāi)盛、牡丹江佰佳信生物公司等國(guó)內(nèi)企業(yè)開(kāi)始生產(chǎn)。

2.4 維吉尼霉素（Virginiamycin） 又名維吉尼亞霉素，美國(guó)史克藥廠開(kāi)發(fā)。抗菌譜窄，僅對(duì)G菌有抑制作用，有研究稱(chēng)，低劑量促生長(zhǎng)，高劑量可治療和預(yù)防豬痢疾，生物降解快，毒性低，美國(guó)，日本和歐共體均批準(zhǔn)用作畜禽飼料添加劑，2001年農(nóng)業(yè)部批準(zhǔn)進(jìn)口使用，其預(yù)混劑稱(chēng)速大肥-500（Stafaco），目前，我國(guó)無(wú)生產(chǎn)廠家。

2.5 黃霉素（Flavomycin） 又稱(chēng)黃磷酯素、斑伯霉素，1965年美國(guó)赫司特公司開(kāi)發(fā)，對(duì)牛、豬、雞、兔均有促生長(zhǎng)作用，與聚醚類(lèi)并用還可改善雞肉品質(zhì)。1993年我國(guó)批準(zhǔn)進(jìn)口，其預(yù)混劑商品名為富樂(lè)旺。2004年農(nóng)業(yè)部公告第340號(hào)，浙江康裕生物制藥有限公司申報(bào)的4%和8%黃霉素預(yù)混劑為三類(lèi)新獸藥，準(zhǔn)予生產(chǎn)。

2.6 莫能菌素（Monensin） 1967年美國(guó)禮來(lái)公司開(kāi)發(fā)，其鈉鹽商品名為瘤胃素（Rumensin），肉牛肥育期使用效果較好，主要用于抑制乙酸發(fā)酵，減少甲烷生成，提高瘤胃發(fā)酵中丙酸的比例，對(duì)馬屬動(dòng)物有劇毒，對(duì)奶牛無(wú)效。1998年我國(guó)農(nóng)業(yè)部批準(zhǔn)進(jìn)口，美國(guó)禮來(lái)公司10%預(yù)混劑商品名為欲可肥-100。2004年后，國(guó)內(nèi)升華拜克、山東無(wú)棣瑞利康生物、金河生物等企業(yè)開(kāi)始生產(chǎn)。本品不可與二甲硝咪唑、泰樂(lè)菌素、泰妙靈、竹桃霉素合用。

2.7 鹽霉素（Salinomycin） 1968年日本科研制藥株式會(huì)社開(kāi)發(fā)，商品名優(yōu)素精（10%），許多國(guó)家批準(zhǔn)作為仔豬、育肥豬的生長(zhǎng)促進(jìn)劑，1985年我國(guó)批準(zhǔn)進(jìn)口。1997年后，山東魯抗、山東齊魯、濮陽(yáng)泓天威藥業(yè)等國(guó)內(nèi)企業(yè)開(kāi)始生產(chǎn)。本品不可與泰樂(lè)菌素、竹桃霉素同時(shí)使用，否則會(huì)引起中毒，馬屬動(dòng)物禁用。

2.8 拉沙里菌素（Lasalocid） 1951年瑞土羅氏公司開(kāi)發(fā)，又名拉沙洛西鈉。1979年美國(guó)批準(zhǔn)其鈉鹽作為抗球蟲(chóng)劑，近年美國(guó)將其列為肉牛生長(zhǎng)促進(jìn)劑，商品名為Boratec。有研究稱(chēng)，其促生長(zhǎng)作用優(yōu)于瘤胃素，且對(duì)馬安全。1995年農(nóng)業(yè)部批準(zhǔn)瑞士霍夫曼-羅氏有限公司拉沙洛西鈉預(yù)混劑15%（球安）進(jìn)口，目前，我國(guó)還無(wú)生產(chǎn)廠家。

2.9 泰樂(lè)菌素（Tylosin）1955年美國(guó)禮來(lái)公司開(kāi)發(fā)，商品名為泰農(nóng)（Tylan），產(chǎn)品形式主要有磷酸泰樂(lè)菌素鹽，酒石酸泰樂(lè)菌素鹽，是畜禽支原體病的首選藥物，同時(shí)，具有良好促生長(zhǎng)作用。1994年后，西安亨通光華制藥有限公司首先生產(chǎn)。目前，主要由寧夏泰瑞制藥、山東魯抗舍里樂(lè)藥業(yè)、浙江海正藥業(yè)等國(guó)內(nèi)企業(yè)生產(chǎn)。

2.10 越霉素A（DestomycinA） 1965年日本明治制藥株式會(huì)社開(kāi)發(fā)，商品名為得利肥素（Destonate），為抗生素抗蠕蟲(chóng)藥，對(duì)豬，雞的多種線蟲(chóng)有良好驅(qū)除效果，以及廣譜抗菌作用。日本、美國(guó)、歐共體國(guó)家批準(zhǔn)作添加劑，我國(guó)有少量企業(yè)能夠生產(chǎn)。

2.11 潮霉素B（HygeonycinB） 又名濕霉素乙，商品名為效高素（Hygromix）。美國(guó)禮來(lái)公司首先生產(chǎn)，農(nóng)業(yè)部1998年批準(zhǔn)進(jìn)口，是一種較安全的動(dòng)物專(zhuān)用抗生素、驅(qū)蟲(chóng)藥。日本、澳大利亞批準(zhǔn)作動(dòng)物飼料添加劑使用。2010年，浙江海正藥業(yè)生產(chǎn)潮霉素B預(yù)混合飼料出口美國(guó)。

3 獸用抗生素藥使用存在的問(wèn)題及發(fā)展前景

有調(diào)查表明90%抗生素被作為飼料添加劑使用。據(jù)了解，在飼料中添加抗生素是國(guó)際上較為普遍的做法，尤其是四環(huán)素類(lèi)、土霉素、青霉素用量較多。由于養(yǎng)殖業(yè)從業(yè)人員素質(zhì)相對(duì)較低，國(guó)家相關(guān)監(jiān)控法規(guī)還未到位，在追求最大經(jīng)濟(jì)利益的念頭驅(qū)動(dòng)下，許多人缺乏社會(huì)責(zé)任感和食品安全觀念，貿(mào)然在飼料中隨意添加或超量添加抗生素，甚至將人用抗生素添加進(jìn)去使用。

據(jù)西方新聞媒體報(bào)道，許多新型抗生素產(chǎn)品（如頭孢克洛、新喹諾酮類(lèi)的環(huán)沙星、司帕沙星等以及大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)的阿奇霉素等等）上市短短幾個(gè)月即已發(fā)現(xiàn)有耐藥菌株，其中很大原因與牲畜飼料中，大量使用抗生素作為添加劑有關(guān)。動(dòng)物腸道中的耐藥細(xì)菌會(huì)通過(guò)糞便進(jìn)入土壤再通過(guò)農(nóng)作物——食物鏈傳遞給人類(lèi)，最終使人體內(nèi)也產(chǎn)生相同的耐藥菌株。

濫用抗生素飼料添加劑，導(dǎo)致的結(jié)果，表現(xiàn)在：一、病菌產(chǎn)生耐藥性，對(duì)動(dòng)物常規(guī)用藥效果降低；二、畜禽產(chǎn)品藥物殘留問(wèn)題嚴(yán)重，引起動(dòng)物免疫機(jī)能下降，畜禽養(yǎng)殖減產(chǎn)；三、對(duì)于有些人畜共患的病菌，一旦在動(dòng)物體產(chǎn)生了耐藥性，人再食用感染此菌而罹患疾病時(shí)，由于耐藥性，抗生素治療效果不良，危害人類(lèi)的健康。四、歐盟、美國(guó)、日本等國(guó)家加大對(duì)抗生素類(lèi)促生長(zhǎng)劑檢查和限制，對(duì)抗生素進(jìn)出口貿(mào)易影響也非常大。

因此，歐盟采用了“預(yù)防原則”（precaution principle），在1976年禁止在飼料中使用四環(huán)素和青霉素。在1997年和1999年禁止在飼料中添加桿菌肽鋅、泰樂(lè)菌素、螺旋霉素、維吉尼霉素、喹乙醇、卡巴氧。鑒于黃霉素、卑霉素、鹽霉素和莫能霉素是動(dòng)物飼料專(zhuān)用的消化增強(qiáng)抗生素，在動(dòng)物體內(nèi)殘留時(shí)間短，對(duì)消費(fèi)者危害小，而被保留下來(lái)作飼料添加劑。

為了避免抗生素問(wèn)題持續(xù)惡化，從2010年開(kāi)始，美國(guó)食品藥物管理局（FDA）開(kāi)始號(hào)召逐步禁止畜牧養(yǎng)殖業(yè)使用“具有重要醫(yī)學(xué)用途的抗生素”，并相繼發(fā)布了209號(hào)和213號(hào)行業(yè)指導(dǎo)文件。2013年12月11日，F(xiàn)DA發(fā)布了“最終版”行業(yè)指導(dǎo)性文件《獸醫(yī)飼料指令》，要求有執(zhí)照的獸醫(yī)監(jiān)督抗生素的使用，包括現(xiàn)場(chǎng)檢測(cè)，撰寫(xiě)更加詳盡的報(bào)告；農(nóng)場(chǎng)主購(gòu)買(mǎi)抗生素必須首先獲得獸醫(yī)的處方；敦促動(dòng)物制藥公司自愿修改標(biāo)簽，新標(biāo)簽要?jiǎng)h除抗生素有關(guān)促進(jìn)動(dòng)物生長(zhǎng)、提高飼養(yǎng)效率的說(shuō)明，注明抗生素只能在獸醫(yī)的監(jiān)督下使用，只能用于治療。行業(yè)指導(dǎo)性文件計(jì)劃從2014年起，用3年時(shí)間禁止在牲畜飼料中使用預(yù)防性抗生素，從而最大限度地避免食用畜禽產(chǎn)品的消費(fèi)者出現(xiàn)對(duì)抗生素的抗藥性問(wèn)題。

FDA 2014年4月10日于其官方網(wǎng)站宣布受行業(yè)指南（GFI#213）影響的16種動(dòng)物用抗生素藥號(hào)持有人（Sponsors）中的5家確認(rèn)響應(yīng)FDA行業(yè)指南（GFI#213）的建議要求。受行業(yè)指南（GFI#213）影響的抗生素有：磺胺甲嘧啶、磺胺喹喔啉、氧四環(huán)素（土霉素）、紅霉素、濕霉素乙（潮霉素B）、新霉素、泰樂(lè)菌素、磺胺氯吡嗪、碳霉素、林可霉素、金霉素等。因此，這些抗生素僅限于用于治療（treatment），控制（control），預(yù)防（prevention）的治療性批準(zhǔn)，禁止用于促生長(zhǎng)作用，如“增重，提高飼料轉(zhuǎn)化率”方面的應(yīng)用。今后應(yīng)引入獸醫(yī)師的監(jiān)督和咨詢(xún)（Veterinary oversight and consultation）。

當(dāng)然，F(xiàn)DA行業(yè)指南（GFI#213）絕非禁用所涉抗生素，而是更加規(guī)范，明智審慎（judicious）使用抗生素，這將有利于保證動(dòng)物健康，防止濫用，增強(qiáng)抗生素的使用效果和壽命，對(duì)抗生素的使用者和生產(chǎn)者均有益。

總之，對(duì)抗生素獸用藥的使用進(jìn)行嚴(yán)格管理，已經(jīng)大勢(shì)所趨。農(nóng)業(yè)部令2013年（第2號(hào)）《獸用處方藥和非處方藥管理辦法》，農(nóng)業(yè)部公告2069號(hào)《鄉(xiāng)村獸醫(yī)基本用藥目錄》，獸用抗生素藥將按處方藥進(jìn)行管理，從2014年3月1日起開(kāi)始實(shí)施。

伴隨歐盟和美國(guó)等國(guó)家不斷出臺(tái)禁用促生長(zhǎng)添加劑抗生素方面政策，獸用抗生素國(guó)際市場(chǎng)出現(xiàn)兩種轉(zhuǎn)變跡象：一是這些促生長(zhǎng)類(lèi)抗生素市場(chǎng)開(kāi)始流向以巴西為主的拉美國(guó)家和越南、印尼、馬來(lái)西亞等亞洲國(guó)家；二是用于治療型獸用抗生素方面的需求將會(huì)增加。

未來(lái)獸用原料藥的研究開(kāi)發(fā)仍以抗菌藥物和抗寄生蟲(chóng)藥物為主導(dǎo)方向,發(fā)掘高效、殘留量少、獸用專(zhuān)屬性強(qiáng)的抗生素藥物，開(kāi)發(fā)適用制劑。在藥物添加劑方面，無(wú)殘留、無(wú)交叉耐藥性的抗菌促生長(zhǎng)劑、中草藥添加劑、活菌制劑和酶制劑是一大發(fā)展方向。從總體講，人類(lèi)對(duì)抗生素類(lèi)促生長(zhǎng)劑的利弊有60多年的認(rèn)識(shí)，進(jìn)行一些遴選，保留一些抗生素類(lèi)促生長(zhǎng)劑，繼續(xù)生產(chǎn)使用的情況，還會(huì)持續(xù)相當(dāng)長(zhǎng)的一個(gè)時(shí)期，畢竟現(xiàn)有研究開(kāi)發(fā)的促生長(zhǎng)劑還無(wú)法替代這些抗生素類(lèi)促生長(zhǎng)劑的一些良好性能，如轉(zhuǎn)化率高、經(jīng)濟(jì)性強(qiáng)等指標(biāo)，當(dāng)然，加強(qiáng)獸用抗生素生長(zhǎng)促進(jìn)劑監(jiān)督管理，剔除對(duì)環(huán)境有嚴(yán)重污染、人畜共用的產(chǎn)品，將是必然進(jìn)行的過(guò)程。

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