馬新福，王曉龍，張成武，趙久達，文 英

結直腸癌是消化系統常見的惡性腫瘤之一，全球每年約有655 000人因此而死亡。在西方國家，結直腸癌是第三位最常見的惡性腫瘤，其病死率在惡性腫瘤中居第二位[1]。在我國結直腸癌是第五位最常見的惡性腫瘤，近年來其發(fā)病率有上升趨勢，尤其是轉移性結直腸癌仍占有較大比例[2]。晚期結直腸癌的治療主要以化療為主，但化療的效果似乎已經達到了平臺期。基礎研究已表明機體的免疫狀況與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展關系密切，目前結直腸癌的化療推薦以5-氟尿嘧啶(5-FU)為基礎的聯合化療方案為主。有研究表明干擾素α(IFN-α)不僅具有免疫調節(jié)作用，而且可以調節(jié)5-FU在體內的代謝過程，逆轉部分化療耐藥[3]。目前雖有不少隨機對照試驗評價IFN-α聯合治療晚期結直腸癌的療效[4-13]，但各研究樣本量均較小，證據強度不高。IFN-α聯合常規(guī)化療是否可以使晚期結直腸癌患者生存受益尚不明確，為此，本研究將運用Meta分析的方法定量評價其治療效果。

1 資料與方法

1.1 納入標準和排除標準 (1)研究類型：隨機對照試驗，語種不限；(2)研究對象：細胞學或是病理學檢查證實為結直腸癌的患者，影像學檢查診斷為復發(fā)或是轉移的晚期患者；至少有1個可測量的病灶；18歲<年齡<70歲；體力活動狀態(tài)(performance status，PS)評分<2分；重要臟器功能基本正常，預計生存期>3個月；種族、國籍、地域、年齡不限；排除對生物制品有過敏史及過敏體質者、孕婦及哺乳期婦女。(3)干預措施：試驗組采用IFN-α聯合常規(guī)化療，對照組采用常規(guī)化療。(4)觀察指標：有效率(overall response rate)和總生存期(overall survival)?？偵嫫谑侵笍碾S機化開始至因任何原因引起死亡的時間。

1.2 文獻檢索策略 計算機檢索Cochrane Library(2012年第2期)、PubMed(1966年1月—2012年8月)、Embase(1974年1月—2012年8月)、中國生物醫(yī)學文獻數據庫(1978年1月—2010年8月)、中文科技期刊全文數據庫(1989年1月—2012年8月)、中國期刊全文數據庫(1994年1月—2012年8月)關于IFN-α聯合化療治療晚期結直腸癌的隨機對照試驗，檢索式為：(結直腸癌OR結直腸腫瘤)AND化療AND干擾素，手工檢索腫瘤學領域重要的中文雜志，追查納入研究的參考文獻，與本領域專家聯系獲取以上檢索未發(fā)現的相關信息。如試驗報告不詳或資料缺乏，通過信件與作者進行聯系獲取。

1.3 文獻篩選及資料提取 由兩位研究者獨立進行文獻篩選，首先閱讀所獲文獻的題目及摘要，剔除明顯不符合納入標準的文獻，對可能符合納入標準的文獻閱讀全文進一步確定，對有爭議而難以確定其是否納入的文獻通過小組討論決定其是否納入。兩位研究人員獨立地對符合納入標準的試驗進行資料提取，并交叉核對提取的資料，缺乏的資料通過與臨床試驗的負責人聯系予以補充。

1.4 文獻質量評價 按照Cochrane 5.1系統評價手冊評價納入的隨機對照試驗的方法學質量，包括以下條款：隨機序列的產生方法、分配方案隱藏、盲法實施、結果數據的完整性、選擇性報道偏倚、其他偏倚等。

1.5 統計學方法 采用國際Cochrane協作網提供的RevMan 5.1軟件進行統計分析。計數資料采用比值比(odd ratio，OR)或相對危險度(risk ratio，RR)為療效分析統計量；計量資料采用加權均數差(weighted mean difference，WMD)或標準化均數差(standard mean difference，SMD)；總生存期采用風險比(hazard ratio，HR)為療效分析統計量，各效應量均以95%CI表示。采用χ2檢驗確定納入研究間的統計學異質性，如各研究間無統計學異質性(P>0.10，I2<50%)，采用固定效應模型進行Meta分析；反之，如各研究間存在統計學異質性(P≤0.10，I2≥50%)，應先分析異質性來源，若無明顯臨床異質性且無法找到確定的統計學異質性來源時，可采用隨機效應模型進行分析。如存在明顯的臨床和方法學異質性時，則采用描述性分析。

2 結果

2.1 納入研究的一般特征和質量評價

2.1.1 納入研究的一般特征 通過檢索數據庫共獲得文獻459篇，通過閱讀題名及摘要，排除明顯不符合納入和排除標準的文獻422篇，剩余37篇文獻通過閱讀全文，進一步排除非隨機對照試驗及干預措施、研究對象不符合納入和排除標準的27篇文獻后，10篇[4-13]隨機對照試驗納入分析。共納入1 625例晚期結直腸癌患者。5篇[4-8]研究比較了5-FU+亞葉酸鈣(LV)+IFN-α與5-FU+LV治療晚期結直腸癌的療效；5篇[9-13]研究比較了5-FU+IFN-α與5-FU治療晚期結直腸癌的療效，納入研究的基本特征見表1。

注：5-FU=5-氟尿嘧啶，LV=亞葉酸鈣，IFN-α=干擾素α，MU=百萬單位

2.1.2 納入研究的質量評價 納入的10篇文獻中，有7篇描述了具體的隨機序列產生方法，6篇的分配隱藏方法正確，10篇均未采用盲法，8篇報道了失訪的病例數(見圖1)。

圖1 10篇文獻的方法學質量偏倚風險概括

2.2 Meta分析結果

2.2.1 有效率 10篇[4-13]文獻報道了IFN-α聯合化療與單純化療治療晚期結直腸癌的有效率，共納入1 625例患者，試驗組784例，對照組841例。Meta分析結果顯示：各研究間無異質性(I2=48%，P=0.05)；采用固定效應模型進行分析，發(fā)現兩組患者治療后的有效率間差異無統計學意義〔OR=1.03，95%CI(0.74，1.43)，見圖2〕。

按照化療方案中是否應用LV進行亞組分析。(1)5-FU+LV亞組納入5項研究[4-8]共計862例患者，其中5-FU+LV+IFN-α組408例，5-FU+LV組454例，Meta分析結果顯示：5項研究存在異質性(I2=55%，P=0.06)，采用隨機效應模型，發(fā)現兩組有效率間差異無統計學意義〔OR=0.91，95%CI(0.58，1.43)〕。(2)5-FU亞組納入5項研究[9-13]共計763例患者，其中5-FU+IFN-α組387例，5-FU組376例，Meta分析結果顯示：5項研究無異質性(I2=45%，P=0.12)，故采用固定效應模型分析，兩組有效率間差異無統計學意義〔OR=1.20，95%CI(0.70，2.04)，見圖2〕。

2.2.2 總生存期 8篇文獻[4，6，8-13]報道了IFN-α聯合化療與單純化療治療晚期結直腸癌的總生存期，共納入1 265例患者，其中試驗組628例，單純化療組637例。Meta分析結果顯示：各研究間無異質性(I2=3%，P=0.41)，采用固定效應模型分析，發(fā)現兩組患者的總生存期間差異無統計學意義〔HR=0.97，95%CI(0.86，1.10)，見圖3〕。

為了驗證結果的穩(wěn)定性，按照化療方案中是否應用LV進行亞組分析。(1)5-FU聯合LV亞組納入3項研究[4，6，8]共計503例患者，其中試驗組252例，對照組251例，Meta分析結果顯示：3項研究間無異質性(I2=0%，P=0.95)，采用固定效應模型分析，發(fā)現兩組總生存期間差異無統計學意義〔HR=1.04，95%CI(0.87，1.24)〕。(2)5-FU亞組納入5項研究[9-13]共計763例患者，其中試驗組376例，對照組387例，Meta分析結果顯示：5項研究間無異質性(I2=36%，P=0.18)，采用固定效應模型分析，發(fā)現兩組總生存期間差異無統計學意義〔HR=0.93，95%CI(0.79，1.08)，見圖3〕。

2.3 發(fā)表偏倚 從漏斗圖可以看出兩邊不對稱，發(fā)表偏倚的可能性大(見圖4)。

3 討論

IFN是一類由細胞受某些因素刺激后產生的高活性、多功能的誘生蛋白質和糖蛋白，是具有多種生物學作用的細胞因子。1989年，Wadler等[3]首次將IFN-α應用于晚期結直腸癌的治療，此后陸續(xù)有隨機對照試驗評價了IFN-α聯合化療治療晚期結直腸癌的療效，多數研究都表明IFN-α并不能改善其預后[4-7，12]，反而還會增加化療的毒副作用[3]?；A實驗表明，IFN-α能調節(jié)5-FU的藥動學[14]，5-FU也會影響IFN-α的免疫調節(jié)作用[7]。因此，IFN-α聯合5-FU的效果尚不明確。為此，本研究采用Meta分析的方法定量評價IFN-α在晚期結直腸癌綜合治療中的作用，結果顯示IFN-α并不能提高患者的治療效果，也不能使患者生存受益，故不推薦晚期結直腸癌患者常規(guī)應用IFN-α。

圖2 IFN-α聯合化療與單純化療治療晚期結直腸癌有效率的Meta分析

Figure 2 Meta-analysis of overall response rate between IFN-α combined with chemotherapy and chemotherapy for patients with advanced colorectal cancer

圖3 IFN-α聯合化療與單純化療治療晚期結直腸癌總生存期的Meta分析

Figure 3 Meta-analysis of overall survival between IFN-α combined with chemotherapy and chemotherapy for patients with advanced colorectal cancer

圖4 漏斗圖

有研究表明，與單純化療相比，IFN-α聯合化療會增加中性粒細胞減少癥和黏膜炎的發(fā)病風險，部分患者還會出現流感樣癥狀，顯著降低了患者的生活質量[8]。2000年以前，結直腸癌的治療以5-FU化療為主，本研究納入的隨機對照試驗中常規(guī)化療方案為5-FU或5-FU+LV。本研究亞組分析亦表明無論是5-FU+IFN-α還是5-FU+LV+IFN-α均不能提高患者的有效率，也不能延長患者的總生存期。一篇Meta分析評價了5-FU+LV和5-FU+IFN-α治療晚期結直腸癌的療效，結果表明：與5-FU+IFN-α方案相比，5-FU+LV治療可以提高客觀緩解率，延長患者的生存時間[15]。提示LV可以增加5-FU的化療效果。近期發(fā)表的一篇隨機對照試驗評價了IFN-α在可手術切除的晚期結直腸癌輔助放化療中的地位，國際抗癌聯盟(UICC)分期為Ⅱ期和Ⅲ期的患者隨機接受5-FU+LV和5-FU+IFN-α治療，結果表明5-FU+LV是更有效的方案[16]。

本研究的局限性：(1)本研究納入文獻的發(fā)表年代較早，實際質量雖較高，但會受限于其固有的一些潛在偏倚。部分研究未提及隨機序列的產生，未采用分配隱藏，存在選擇性偏倚的可能，所有研究未實施盲法，存在測量偏倚和實施偏倚的可能；(2)納入的各研究5-FU及IFN-α的劑量各不相同，由于納入研究數量有限，無法探討化療劑量與治療效果間的關系，這在一定程度上可能會影響結果的真實性；(3)納入的各研究患者的基本特征不全相同，如轉移灶的數目、病理特征，各個國家采用的治療策略也有差異，上述因素均會影響結果的穩(wěn)定性；(4)納入的各研究中5-FU的給藥方式有持續(xù)靜脈輸注和快速滴注，可能會影響治療效果。上述結論尚需高質量、大樣本的隨機對照試驗進一步證實。建議以后的研究都能全面報道研究結果。

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