孫貝貝，吳紀(jì)珍，馬利軍

特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥(IPH)又稱特發(fā)性肺褐色硬變綜合征，臨床多表現(xiàn)為無確切原因的缺鐵性貧血、反復(fù)慢性咯血及彌漫性肺實(shí)質(zhì)浸潤。本文報道了1例成年女性IPH患者，其發(fā)病典型、臨床特點(diǎn)具有代表性，現(xiàn)對其診療過程進(jìn)行分析，同時總結(jié)分析了國內(nèi)外的相關(guān)文獻(xiàn)，以提高對成人IPH的理解與認(rèn)知。

1 病例簡介

患者，女，58歲，農(nóng)民，3年前無明顯原因出現(xiàn)咯血，鮮紅色，每次5～10 ml,伴咳嗽、咳痰，偶有發(fā)熱，無胸痛、喘息、悶氣、呼吸困難等，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院完善CT檢查示“雙肺彌漫性病變”，給予頭孢類抗生素后好轉(zhuǎn)；但此后間斷反復(fù)發(fā)作，半個月前無特殊誘因再次出現(xiàn)以上癥狀，咯血量較大，每日約300 ml,伴發(fā)熱，體溫37.0～38.0 ℃，伴胸悶、呼吸困難，端坐位呼吸。于外院按肺部感染給予頭孢曲松聯(lián)合左氧氟沙星治療7 d，效果差，呼吸困難加重轉(zhuǎn)入我科。既往史無特殊，無結(jié)核、支氣管擴(kuò)張癥、冠心病等病史，無藥物及特殊食物過敏史，無類似疾病家族史。查體雙肺呼吸音低，可聞及廣泛的濕性啰音，心臟查體無異常，腹平軟，全腹無壓痛、反跳痛，肝脾肋下未觸及，腎區(qū)無叩擊痛，移動性濁音陰性。余系統(tǒng)檢查未見異常。實(shí)驗(yàn)室檢查：紅細(xì)胞計(jì)數(shù)2.21×1012/L,血紅蛋白70 g/L,血細(xì)胞比容(HCT)19.2%,pH 7.505,血氧分壓(PaO2)53.9 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),二氧化碳分壓(PaCO2)55.6 mm Hg,血氧飽和度(SaO2) 90.2%〔鼻導(dǎo)管吸氧，吸氧濃度(FiO2)30%〕。肝、腎功能正常?？购丝贵w(ANA)、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)、抗可溶性抗原抗體(ENA)譜全套、腫瘤標(biāo)記物、痰培養(yǎng)及病理無異常。尿常規(guī)和便常規(guī)均無異常。結(jié)核抗體、結(jié)核菌素試驗(yàn)(PPD)陰性。肝、膽、胰、脾、雙腎、子宮附件及心臟彩超均無陽性發(fā)現(xiàn)。肺部CT示雙肺透亮度彌漫性減低，呈毛玻璃樣改變，雙肺內(nèi)見彌漫片狀密度增高影，縱隔內(nèi)可見多發(fā)結(jié)節(jié)狀腫大淋巴結(jié)影(見圖1)。氣管鏡活檢組織病理檢查示：肺組織內(nèi)肺泡腔部分融合擴(kuò)張，普魯士藍(lán)染色陽性(見圖2)，腔內(nèi)見較多含鐵血黃素細(xì)胞，灶性肺泡上皮增生，間隔增寬，纖維組織增生，碳塵沉積，可見慢性炎性細(xì)胞浸潤(見圖3)。依據(jù)病史、癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果排除結(jié)締組織病、腫瘤、結(jié)核、寄生蟲感染、心血管疾病及過敏性肺泡炎等可導(dǎo)致彌漫性肺出血的相關(guān)疾病，確診為IPH。給予甲潑尼龍40 mg，3次/d，靜脈注射，維持10 d，患者呼吸衰竭及咯血癥狀較前明顯好轉(zhuǎn)；此后逐漸減量至40 mg，1次/d，靜脈注射，患者仍反復(fù)咯血，后聯(lián)合硫唑嘌呤100 mg，1次/d，口服。治療2周后患者咳嗽、咳痰、咯血及呼吸癥狀明顯好轉(zhuǎn)，肺部CT亦提示片團(tuán)狀滲出影較前明顯吸收。出院后改用潑尼松50 mg,硫唑嘌呤50 mg，1次/d，口服。門診隨訪2個月病情穩(wěn)定。

圖1 肺部CT表現(xiàn)

圖2 肺泡上皮細(xì)胞(普魯士藍(lán)染色，×400)

圖3 肺泡上皮細(xì)胞(HE染色，×400)

2 討論

IPH是一種罕見的臨床疾病，其發(fā)病率極低，流行病學(xué)數(shù)據(jù)不詳，一項(xiàng)瑞典的回顧性分析顯示該病在近20余年內(nèi)的年發(fā)病率約為0.24/1 000 000[1]，同時一項(xiàng)日本的回顧性研究提示其年發(fā)病率約為1.23/1 000 000[2]。到目前為止，有相關(guān)文字報道的IPH患者不超過600例，導(dǎo)致無法對該病進(jìn)行大規(guī)模有效的前瞻性研究，致使臨床醫(yī)師對該病的發(fā)病機(jī)制、發(fā)生演變規(guī)律及預(yù)后評估缺乏系統(tǒng)的認(rèn)識。該病80%發(fā)生于嬰幼兒，成人IPH僅占20%，但成人患者是未得到及時確診的兒童期發(fā)病患者還是后天獲得性IPH尚無法進(jìn)一步確認(rèn)。IPH的性別分布在嬰幼兒患者中無明顯差別，但成人男性略多于女性[3-4]。有報道顯示IPH具有家族聚集性[5-9]，進(jìn)一步提示該疾病的發(fā)生與遺傳或環(huán)境因素密切相關(guān)。

2.1 發(fā)病機(jī)制 IPH的發(fā)病機(jī)制至今仍未明確，很多研究者提出不同的機(jī)制假說，這些假說均強(qiáng)調(diào)了肺泡上皮細(xì)胞在該病發(fā)生發(fā)展中的作用。

2.1.1 基因?qū)W說 已有國外學(xué)者報道了IPH 的家族聚集性，這些研究結(jié)果提示基因與遺傳因素在IPH發(fā)病過程中可能通過特定環(huán)境起作用[10-13]?；蜓芯康倪M(jìn)展及最新發(fā)現(xiàn)會使IPH發(fā)病機(jī)制變得明朗。

2.1.2 自身免疫學(xué)說 有學(xué)者在電鏡下發(fā)現(xiàn)IPH患者肺泡上皮細(xì)胞內(nèi)有空泡形成、肺泡毛細(xì)血管基底膜局灶性增厚及斷裂，由此提出自身免疫學(xué)說[14-19]。也有學(xué)者提出此學(xué)說是基于循環(huán)系統(tǒng)中免疫復(fù)合物的存在[20],但至今未發(fā)現(xiàn)IgA在基底膜沉積及其他免疫復(fù)合物損傷肺泡毛細(xì)血管基底膜的證據(jù)，因此該理論在學(xué)術(shù)界仍存在較大爭議[21-22]。IPH患者急性期的血清可以使正常人血液中嗜堿粒細(xì)胞組胺釋放活性增加，而接受治療后處于穩(wěn)定期的血清卻無此現(xiàn)象，同時發(fā)現(xiàn)血清中分子量<100 kDa的物質(zhì)可以使嗜堿粒細(xì)胞的組胺釋放活性增加，≥100 kDa的物質(zhì)無此功能，因此Tedeschi等[14]提出IPH患者免疫系統(tǒng)激活導(dǎo)致的肺泡損傷可能是細(xì)胞因子的作用，而不是免疫球蛋白的作用，但具體為何種細(xì)胞因子目前尚不清楚。雖然目前用免疫組織化學(xué)方法檢測肺部相應(yīng)的免疫物質(zhì)并無有價值的發(fā)現(xiàn)，但卻發(fā)現(xiàn)另外一個現(xiàn)象，在確診的生存期>10年的IPH患者中，有1/4的患者之后患上自身免疫病[23-25]，一些學(xué)者考慮這可能與肺泡內(nèi)中性粒細(xì)胞的長期存留刺激有關(guān)[26]。

2.1.3 過敏理論學(xué)說 研究者在IPH患兒血漿中發(fā)現(xiàn)抗牛乳的抗體，并由此提出了IPH可能與機(jī)體對牛奶中某些成分發(fā)生系統(tǒng)性過敏反應(yīng)有關(guān)的假說[27-29]。但之后的學(xué)者就此進(jìn)行更深入的研究時未再發(fā)現(xiàn)類似的結(jié)果[20]。查閱文獻(xiàn)，目前已報道的同時發(fā)生IPH與腹腔疾病的病例共有10例，這些患者停用碳水化合物進(jìn)食后病情完全緩解。由于相關(guān)報道極少，過敏因素是否為IPH發(fā)病的機(jī)制之一仍需探討。

2.1.4 環(huán)境學(xué)說 Cassimos等[7]和Kayser等[30]學(xué)者提出IPH的發(fā)病可能與接觸殺蟲劑有關(guān)，但此理論一直未得到論證。也有一系列的研究提出IPH的發(fā)病與接觸真菌有關(guān)，尤其是葡萄穗霉菌。這些假設(shè)指出一種叫trichotecens的真菌毒素，作為一種潛在的蛋白合成阻滯劑，在肺泡膜生成過程中阻斷細(xì)胞膜下新生血管的生長發(fā)育，導(dǎo)致肺泡極易出血[31-35]。在動物實(shí)驗(yàn)研究中，接受葡萄穗霉菌毒素的動物發(fā)生肺泡出血同時伴有顯著的炎性反應(yīng)，這也進(jìn)一步論證了用糖皮質(zhì)激素經(jīng)驗(yàn)性治療IPH的可行性與有效性。其他真菌菌屬如鏈格孢屬、曲霉菌屬、青霉屬和木霉菌屬等也與IPH發(fā)病相關(guān)，但具體機(jī)制尚不明確。

2.1.5 代謝學(xué)說 機(jī)體鐵代謝異?？赡軐?dǎo)致IPH發(fā)生[36]。人體的鐵主要貯存于網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，但其在鐵代謝平衡中的作用尚未被闡明。組織中巨噬細(xì)胞在吸收外源性鐵離子、降解衰老紅細(xì)胞及再加工吞噬后的血紅蛋白鐵的過程中作用是不一樣的。將從循環(huán)系統(tǒng)中單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)分離出來的巨噬細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)，其對衰老紅細(xì)胞的處理能力是肺巨噬細(xì)胞的6倍。而且，肺泡巨噬細(xì)胞不能像其他巨噬細(xì)胞那樣有效處理及釋放鐵離子。這些歸因于肺泡巨噬細(xì)胞缺乏血紅素氧合酶，血紅素氧合酶是血紅蛋白降解的限速酶，其在巨噬細(xì)胞吞噬血紅蛋白后誘導(dǎo)分泌，并在處理血紅蛋白的過程中發(fā)揮重要作用[37]。肺泡巨噬細(xì)胞中的含鐵量可以通過細(xì)胞化學(xué)法、色度法以及粒子激發(fā)X線發(fā)射技術(shù)來進(jìn)行具體定量[38-39]。肺臟中鐵的來源主要有以下3個途徑：(1)循環(huán)系統(tǒng)中的鐵與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合，表達(dá)D71或轉(zhuǎn)鐵蛋白受體細(xì)胞如B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞識別轉(zhuǎn)鐵蛋白攜帶的鐵離子并發(fā)揮相關(guān)作用。(2)長期吸入煙霧及含金屬粉塵的顆粒。(3)肺泡出血后肺內(nèi)紅細(xì)胞代謝產(chǎn)物。在彌漫性肺泡出血中，肺泡巨噬細(xì)胞短時間內(nèi)聚集大量鐵，與胞質(zhì)內(nèi)的鐵蛋白相結(jié)合，使其快速達(dá)到飽和，但同時細(xì)胞外鐵不能與轉(zhuǎn)鐵蛋白相結(jié)合，由此導(dǎo)致一系列氧化應(yīng)激損傷。此外大量游離鐵離子在肺泡中沉積，游離鐵離子誘導(dǎo)毒性較弱的活性氧簇如過氧化氫產(chǎn)生活性羥自由基，反復(fù)氧化應(yīng)激損傷肺泡上皮，導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化[40-41]。同樣的理論也出現(xiàn)在國外學(xué)者對肺移植后纖維化的相關(guān)報道中[42]。

2.2 臨床癥狀 嬰幼兒IPH患者中，生長發(fā)育遲緩與貧血是其主要臨床癥狀，咯血并不多見；而在成人患者中，IPH的臨床表現(xiàn)多種多樣[43]，如大咯血、慢性咳嗽、呼吸困難、反復(fù)間斷少量咯血、無原因乏力，甚至僅出現(xiàn)無癥狀貧血。

臨床過程包括兩個階段：第一個階段為IPH急性發(fā)作加重期，此階段因肺泡活動性出血導(dǎo)致。其主要癥狀包括咳嗽、咯血、呼吸困難，嚴(yán)重時出現(xiàn)呼吸衰竭?；旧纤械腎PH成年患者出現(xiàn)過咯血癥狀；第二個階段為慢性進(jìn)展期，此階段患者以上癥狀逐步好轉(zhuǎn)，病情相對穩(wěn)定。每個階段的持續(xù)時間及兩者的切換點(diǎn)依據(jù)患者病情而異至今尚無規(guī)律可循。

在IPH 病情演變的不同階段中臨床癥狀也有較大差別。IPH的特征性癥狀大多出現(xiàn)在急性發(fā)作加重期，如咳嗽、咯血、呼吸困難、重度貧血、呼吸衰竭等；而慢性進(jìn)展期則多表現(xiàn)為一些消耗性疾病的非特異性癥狀，如面色蒼白、消瘦、發(fā)育遲滯、肝脾腫大等；有一部分患者甚至沒有任何癥狀。已出現(xiàn)肺間質(zhì)纖維化的患者可出現(xiàn)杵狀指，雙肺可聞及對稱性velcro啰音。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 常規(guī)生化指標(biāo)的檢測有助于診斷IPH及判斷病情嚴(yán)重程度。血常規(guī)多提示小細(xì)胞低色素貧血〔平均紅細(xì)胞血紅蛋白量(MCH)<27 pg,平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度(MCHC)<32%,平均紅細(xì)胞體積(MCV)<80 fl〕,血小板及白細(xì)胞計(jì)數(shù)無異常。其他生化檢測提示肝功能、腎功能、凝血功能均正常。炎性指標(biāo)如C反應(yīng)蛋白、乳酸脫氫酶等可正?；蛏?，多無特異性。鐵代謝測定提示轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度降低(<15%),但血清鐵蛋白正常，這是因?yàn)镮PH患者肺泡內(nèi)鐵蛋白合成及吸收入血增多，不影響鐵在體內(nèi)的沉積。骨髓活檢表現(xiàn)為增生活躍或明顯活躍，以紅系增生為主，粒系、巨核系無明顯異常，髓內(nèi)貯存鐵減少[3,12]。

痰檢結(jié)果的特異度較差，但因其操作簡便，仍是臨床重要的檢測手段。實(shí)驗(yàn)室多采用HE染色及普魯士藍(lán)染色來發(fā)現(xiàn)痰液中的紅細(xì)胞及含鐵血黃素巨噬細(xì)胞，以此明確肺泡內(nèi)出血。值得注意的是，若患者無自主排痰，不建議行誘導(dǎo)痰檢測，因?yàn)閷PH患者行此操作可能會加重病情。經(jīng)支氣管鏡行病變部位的支氣管肺泡灌洗(BALF)相對于痰檢而言對IPH具有更好的臨床診斷價值[44-46]，有研究顯示，IPH患者的BALF中較典型的細(xì)胞有完整紅細(xì)胞、含鐵血黃素巨噬細(xì)胞，偶可見少量中性粒細(xì)胞[26]。

肺功能測定常提示不同程度的限制性通氣功能障礙，IPH慢性期一氧化碳彌散量(DLCO)下降或正常，急性期時升高[47]。此外肺功能亦能提示部分IPH患者靜息或勞力狀態(tài)下呼吸功能不全。

IPH的影像學(xué)改變并無特征性，依據(jù)疾病分期的不同顯示不同的特征。在急性期，肺部X線表現(xiàn)為片團(tuán)狀、絮狀滲出影，肺部高分辨CT(HRCT)可見毛玻璃樣滲出，病變多位于雙肺下葉。慢性期可見滲出性病變吸收，出現(xiàn)粟粒狀、結(jié)節(jié)狀、網(wǎng)狀等間質(zhì)性改變，同時可見到不同程度的纖維化改變[48-49]。HRCT相對于X線來說在識別病變的范圍及性質(zhì)方面有更大優(yōu)勢，應(yīng)在IPH的臨床診斷中廣泛應(yīng)用。

2.4 診斷 確診IPH時首先應(yīng)通過上述臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查獲得彌漫性肺泡出血的證據(jù)，其次需排除其他可能導(dǎo)致彌漫性肺泡出血的疾病。IPH的診斷過程中需特別強(qiáng)調(diào)排除性診斷的重要性，這直接影響到IPH的治療選擇與預(yù)后。完善組織病理活檢，排除肉芽腫、毛細(xì)血管炎、血管炎以及其他肺部器質(zhì)性疾病。通過HE染色、免疫熒光染色及免疫組化等特殊實(shí)驗(yàn)室技術(shù)發(fā)現(xiàn)免疫球蛋白沉積及免疫復(fù)合物的形成，此外，ANA、ENA譜、anti-dDNA、ANCA、抗磷脂抗體等自身免疫疾病指標(biāo)的檢查也應(yīng)充分完善，以排除相關(guān)性疾病。支氣管鏡檢查是目前臨床上被廣泛認(rèn)可的獲取組織病理學(xué)標(biāo)本的方法，必要時也可行胸腔鏡甚至開胸肺活檢以獲取更有意義的組織學(xué)標(biāo)本。

病理診斷在IPH的確診中起著至關(guān)重要的作用。由于反復(fù)大量鐵離子沉積及肺纖維化改變，IPH患者肺臟大體解剖可見其外觀呈棕色，質(zhì)地變硬，因此，IPH既往被形象地稱為“特發(fā)性肺褐色硬變綜合征”。光學(xué)顯微鏡下可見肺泡壁增厚，肺泡Ⅰ型上皮細(xì)胞和Ⅱ型上皮細(xì)胞均肥大增生，隨著病情進(jìn)展，可見到不同程度的膠原蛋白沉積。電鏡下可清晰見到肺泡上皮細(xì)胞水腫，基底膜增厚伴局部斷裂，但基底膜內(nèi)并無電子復(fù)合物沉積。IPH的病理診斷需強(qiáng)調(diào)3個重要特征[3,15,17,21-22,43]：(1)遠(yuǎn)端支氣管及肺泡內(nèi)可見到完整或輕微受損紅細(xì)胞；(2)普魯士藍(lán)染色可見大量噬鐵細(xì)胞(含鐵血黃素巨噬細(xì)胞)；(3)無局灶或廣泛平滑肌細(xì)胞增生，無血管畸形、惡性腫瘤、肺梗死、血管炎、肉芽腫性炎及感染等相關(guān)病理依據(jù)。

2.5 治療 目前被國內(nèi)外學(xué)者認(rèn)可并被臨床廣泛采納的治療方案是糖皮質(zhì)激素的全身應(yīng)用，研究數(shù)據(jù)顯示在IPH急性發(fā)作期及時足量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可以有效控制癥狀，顯著降低死亡率[3-4,12]，但在IPH慢性期應(yīng)用激素的療效至今仍無統(tǒng)一意見及確切依據(jù)。目前臨床上推薦的全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的起始劑量小于1 mg·kg-1·d-1，潑尼松龍維持治療2個月，直至新的肺泡彌漫性出血停止，若癥狀無反復(fù)，激素逐漸減量至停用。臨床研究數(shù)據(jù)顯示給予IPH患者口服糖皮質(zhì)激素維持治療可以減少急性發(fā)作次數(shù)，延緩間質(zhì)纖維化進(jìn)程，降低死亡率[21,50-51]。也有臨床學(xué)者提出吸入糖皮質(zhì)激素的臨床價值并不確切[52-54]。此外，其他免疫抑制劑如硫唑嘌呤、羥氯喹、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤也在臨床中多有應(yīng)用，但已有數(shù)據(jù)的療效報道并不一致。目前臨床上應(yīng)用較多的是硫唑嘌呤[55]。在糖皮質(zhì)激素難以控制或激素依賴致減量或停藥困難的患者中聯(lián)合應(yīng)用硫唑嘌呤，目前可能是最佳的治療方案。本例患者在全身應(yīng)用甲潑尼龍的減量過程中出現(xiàn)病情反復(fù)，及時聯(lián)合硫唑嘌呤獲得了較滿意的療效。

對于晚期IPH致嚴(yán)重慢性呼吸衰竭的患者，國外學(xué)者提出并嘗試應(yīng)用肺移植。但已報道的2例肺移植患者在移植后均出現(xiàn)了IPH的急性發(fā)作及反復(fù)[56-57]。因此肺移植在IPH中的治療價值被質(zhì)疑，但同時也從一個新的角度論證IPH應(yīng)屬于免疫系統(tǒng)疾病。

由于缺乏IPH大規(guī)模前瞻性研究，IPH患者的短期及長期預(yù)后至今仍不確切。已有的小樣本回顧性研究認(rèn)為IPH平均生存期為2.5年，但也有學(xué)者提出長期小劑量激素或其他免疫抑制劑治療可改善預(yù)后，使86%的患者獲得至少5年的生存期[52]。IPH死亡原因多為大量肺泡出血導(dǎo)致的急性呼吸衰竭或長期嚴(yán)重肺間質(zhì)纖維化導(dǎo)致的肺源性心臟病及慢性呼吸衰竭。相對于兒童及青少年，成人的患病率低，病情相對較輕，病程較長，預(yù)后相對較好,但由于臨床醫(yī)師對成人IPH認(rèn)識不全面常導(dǎo)致漏診、誤診，濫用抗生素以致延誤病情致使患者病情惡化，到目前為止對IPH發(fā)病機(jī)制的研究仍處于假說階段，無特異性治療方案，因此內(nèi)科醫(yī)師尤其是呼吸?？漆t(yī)師應(yīng)在該病的接診及隨訪過程中高度重視。

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