牛顏麗，吳國富，袁 靖

隨著生活水平的提高，全球糖尿病患病人數(shù)明顯上升，我國現(xiàn)有患者9 240萬，其中2型糖尿病占90%以上[1]。同時，2型糖尿病血糖控制達標(biāo)率比較低。紀(jì)立農(nóng)等[2]研究顯示以糖化血紅蛋白(HbA1c)<6.5%為達標(biāo)，2009、2010年我國2型糖尿病血糖控制達標(biāo)率分別為20.3%和16.8%，這與現(xiàn)有的治療藥物和治療模式有關(guān)。臨床工作中觀察到部分2型糖尿病患者已開始胰島素治療，且胰島素用量較大，體質(zhì)量增加明顯，血糖亦得不到較好的控制，如何使這部分患者的血糖控制達標(biāo)，同時又不引起體質(zhì)量的明顯增加值得進一步探討。我院20例已開始胰島素治療的肥胖2型糖尿病患者加用利拉魯肽后取得較好的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年10月—2012年10月于我院內(nèi)分泌科就診的肥胖2型糖尿病患者38例，均符合1999年WHO糖尿病的診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)[3]。所有患者均已開始胰島素治療，其中男33例，女5例；年齡18～76歲，平均為(43.8±14.8)歲；病程2～22年，平均為(8.0±6.2)年；體質(zhì)指數(shù)(BMI)為(29.7±1.8)kg/m2；HbA1c為8%～13.4%。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)BMI≥28 kg/m2；(2)接受了至少3個月的胰島素或胰島素聯(lián)合口服降糖藥物治療；(3)有較好的依從性。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)3個月內(nèi)有減肥藥物應(yīng)用史；(2)合并急慢性胰腺炎，有甲狀腺髓樣癌個人史或家族史；(3)有2型多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤綜合征；(4)合并糖尿病酮癥、高滲綜合征及感染、電解質(zhì)紊亂；(5)合并嚴(yán)重心、腎等臟器疾病和其他內(nèi)分泌疾病。采用隨機數(shù)字表對38例患者進行分組，共分為利拉魯肽組20例，胰島素組18例，兩組患者在性別、年齡、病程、治療方案等方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表1)，具有可比性。其中，利拉魯肽組有2例患者合并肝功能異常，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶分別為155 U/L、159 U/L；胰島素組1例肝功能異常，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶為168 U/L，此3例患者B超檢查均提示脂肪肝，否認(rèn)既往病毒性肝炎、肝硬化等病史。所有患者入組時均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 兩組患者入組后行饅頭餐試驗，同步測定空腹以及餐后0.5 h、1 h、2 h、3 h血糖及C肽。利拉魯肽組在保持口服降糖藥物不變的基礎(chǔ)上加用利拉魯肽，起始劑量0.6 mg，1次/d，原有胰島素劑量暫減1/3，而后根據(jù)血糖監(jiān)測結(jié)果調(diào)整，目標(biāo)：空腹血糖為4.4～7.0 mmol/L，餐后2 h血糖為4.4～10.0 mmol/L；胰島素組在保持口服藥物不變的基礎(chǔ)上繼續(xù)根據(jù)血糖水平調(diào)整胰島素劑量，目標(biāo)血糖同上。3例肝功能異?；颊咄瑫r給予護肝治療。指導(dǎo)患者自我血糖監(jiān)測，并定于每周二、五完整記錄空腹、三餐后2 h、睡前共5個點的指血血糖，指導(dǎo)患者識別、記錄低血糖反應(yīng)。第1周入院隨訪，測定空腹、餐后2 h靜脈血漿血糖，記錄有無不良反應(yīng)，并指導(dǎo)利拉魯肽組將利拉魯肽劑量加至1.2 mg，1次/d，胰島素組根據(jù)血糖相應(yīng)調(diào)整胰島素劑量。以后根據(jù)情況每2～3周入院隨訪，期間每周電話隨訪指導(dǎo)胰島素劑量調(diào)整；3例肝功能異?；颊呙績芍軓?fù)查肝功能。治療3個月后再次行饅頭餐試驗。整個過程中所有患者繼續(xù)以往的飲食及運動療法，維持原降壓、調(diào)脂治療方案。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察兩組治療前后血糖、HbA1c、血脂、體質(zhì)量、BMI、胰島素用量、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、胰島素β細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA-β)等指標(biāo)的變化以及C肽釋放曲線的變化，并記錄不良反應(yīng)。HOMA-IR=1.5+空腹血糖×空腹C肽/2 800；HOMA-β=空腹C肽×0.27/(空腹血糖-3.5)[4]。

1.4 不良反應(yīng)判定 用藥期間出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹等癥狀及時記錄；腎功能出現(xiàn)異常及肝酶進行性升高者退出試驗；出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖(有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，自己無法處理)、一般低血糖(有低血糖癥狀且指血血糖<3.9 mmol/L，可自行加餐)者分別進行記錄。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，采用的統(tǒng)計學(xué)方法有χ2檢驗、獨立樣本t檢驗及雙因素重復(fù)測量方差分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血糖、HbA1c、血脂、體質(zhì)量、HOMA-IR、HOMA-β、胰島素日用量的比較 兩組治療后空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、HOMA-IR與治療前相比，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，但兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；體質(zhì)量、BMI、HOMA-β、胰島素日用量與治療前相比，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且兩組間比較差異亦有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

2.2 兩組治療前后饅頭餐試驗各點C肽水平比較 兩組治療后空腹、餐后3 h C肽與治療前相比，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且兩組間比較差異亦有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；餐后0.5 h、1 h、2 h C肽水平與治療前相比，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，但兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表3)。

表1 兩組患者一般資料及入組時治療方案比較

注：*為t值，余檢驗統(tǒng)計量值為χ2值

表2 兩組治療前后血糖、糖化血紅蛋白、血脂等指標(biāo)比較

注：*為P<0.05；HOMA-IR=胰島素抵抗指數(shù)，HOMA-β=胰島素β細(xì)胞功能指數(shù)

表3 兩組治療前后饅頭餐試驗各點C肽水平比較

注：*P<0.05

2.3 兩組治療前后C肽釋放曲線比較 治療前兩組患者的C肽釋放曲線相對低平，高峰不明顯，僅為基礎(chǔ)值的1.5～2倍，出現(xiàn)在口服饅頭餐后2 h或3 h。治療后利拉魯肽組C肽釋放曲線顯示空腹C肽下降，0.5 h、1 h、2 h各點C肽水平較前提高，高峰出現(xiàn)在饅頭餐后1 h，為基礎(chǔ)值的3倍左右，后C肽水平明顯下降并在3 h接近空腹水平；胰島素組各時點C肽水平均明顯提高,曲線低平，高峰出現(xiàn)在饅頭餐后3 h，為基礎(chǔ)值的1.8倍(見圖1、2)。

圖1 胰島素組治療前后C肽釋放曲線

Figure1 C-peptide release curve before and after treatment in insulin group

圖2 利拉魯肽組治療前后C肽釋放曲線

Figure2 C-peptide release curve before and after treatment in liraglutide group

2.4 伴隨事件 治療初期利拉魯肽組有3例患者感惡心、腹脹，能耐受，治療2～4周癥狀消失，無因此而退出治療患者。治療期間利拉魯肽組和胰島素組分別有1、4例患者發(fā)生一般性低血糖，兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(校正χ2=1.183，P=0.277)，均未出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖。利拉魯肽組2例肝功能異常患者治療后1例丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶恢復(fù)正常，1例復(fù)查為68 U/L；胰島素組1例肝功能異?；颊咧委熀髲?fù)查丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶為83 U/L。未發(fā)現(xiàn)有發(fā)生急性胰腺炎患者，整個觀察過程無退出治療患者。

3 討論

目前糖尿病治療面臨諸多難題：低血糖、體質(zhì)量增加、β細(xì)胞功能進行性衰竭?；谝陨显蛉藗兿Ｍ业揭环N理想的降糖藥物：既能夠有效控制血糖，又能使低血糖風(fēng)險低，不增加體質(zhì)量，改善β細(xì)胞功能并延緩疾病進程。利拉魯肽是一種新的人工合成的胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物，與天然的GLP-1有97%的同源性，具有以下藥理學(xué)作用：(1)血糖濃度依賴性促胰島素分泌作用；(2)抑制餐后胰高血糖素分泌；(3)降低食欲，延緩胃排空。此外，利拉魯肽可促進β細(xì)胞增殖、分化，抑制其凋亡，亦能恢復(fù)胰島β細(xì)胞對血糖的敏感性，它的出現(xiàn)為2型糖尿病的治療提供了新的前景。

本研究所選病例均已起始胰島素進行降糖治療，且具有以下特點：(1)肥胖；(2)病程長，部分患者病程已>10年；(3)胰島素用量大。肥胖是2型糖尿病最常見的伴發(fā)疾病，60%～90%診斷為2型糖尿病的患者同時為肥胖者，肥胖導(dǎo)致胰島素抵抗，要控制血糖，胰島素用量往往較大，胰島素用量大反過來導(dǎo)致體質(zhì)量增加，形成惡性循環(huán)。有證據(jù)顯示在肥胖的糖尿病受試者中體質(zhì)量減輕可改善血糖控制和胰島素敏感性，并降低冠心病風(fēng)險[3]，因此，糖尿病患者減輕體質(zhì)量的意義非常重要。利拉魯肽可減少能量攝入和饑餓感，并增加飽食感，Horowitz等[5]證實，隨意進餐狀況下，利拉魯肽1.8 mg治療可使平均能量攝入降低18%。因此利拉魯肽可降低2型糖尿病患者的體質(zhì)量，利拉魯肽治療糖尿病的安全性、有效性研究項目-1(LEAD-1)研究顯示早期使用利拉魯肽患者體質(zhì)量降低可達3.7 kg[6]，本研究病例平均體質(zhì)量下降達4.6 kg，與LEAD-1研究基本相一致。Seino等[7]進行的臨床試驗亦證實利拉魯肽單藥治療具有減輕體質(zhì)量的作用。Suzuki等[8]研究顯示利拉魯肽減輕體質(zhì)量尤以減輕皮下脂肪為主。此外Buse等[9]研究顯示，基線BMI越高，體質(zhì)量減輕越顯著，因本研究所選病例數(shù)較少，未做此方面的相關(guān)分析。

本研究所選病例病程較長，應(yīng)用利拉魯肽后亦取得較好療效，原因考慮與其抑制胰高血糖素過度分泌有關(guān)。隨著2型糖尿病病程的延長，β細(xì)胞逐漸凋亡，胰島素分泌缺乏，但同時α細(xì)胞功能失調(diào)，α細(xì)胞肥大，導(dǎo)致胰高血糖素水平升高，利拉魯肽可以抑制此胰高血糖素的過度分泌，因此可以降低血糖。同時，病程較長的患者也可以從利拉魯肽延緩胃排空以及減輕體質(zhì)量的效應(yīng)中獲益。

Mari等[10]研究發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽可改善第一時相和第二時相胰島素分泌。因本研究所選病例均已開始胰島素治療，測定其胰島素水平受外源性胰島素的影響，因此我們采用C肽為觀察指標(biāo)，其與胰島素以等分子數(shù)共存于分泌顆粒并同時釋放至毛細(xì)血管循環(huán)中，且不被肝臟破壞，t1/2較胰島素長，故測定血液循環(huán)中C肽水平能反映β細(xì)胞合成與釋放胰島素功能。本研究C肽釋放曲線顯示一相分泌及二相分泌均增加，但增加均不到1倍，可能與所選病例病程較長、治療時間尚短有關(guān)。

綜上所述，本研究顯示對于已接受胰島素治療、肥胖、血糖控制未達標(biāo)的2型糖尿病患者，加用利拉魯肽可使血糖得到較好的控制，胰島素用量明顯減少甚至停用，低血糖風(fēng)險低，體質(zhì)量下降明顯。因此，本研究認(rèn)為胰島素治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者加用利拉魯肽是一種有效的選擇。

本文鏈接：2013年11月14日是世界糖尿病日。國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)為此公布第6版“IDF糖尿病地圖”，反映當(dāng)前最新的糖尿病全球患病情況和經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，并對今后全球糖尿病的發(fā)病趨勢進行預(yù)測。根據(jù)IDF的最新統(tǒng)計，2013年全球20～79歲成年人的糖尿病患病率為8.3%，患者人數(shù)已達3.82億，其中80%在中等和低收入國家，并且在這些國家呈快速上升的趨勢。估計到2035年，全球?qū)⒂薪?.92億人患糖尿病。在當(dāng)前患糖尿病人群中，有1.75億人(占46%)沒有得到診斷。2013年全球糖耐量異常(IGT)的患病率為6.9%，共有患者3.16億人；預(yù)計到2035年，這一數(shù)字將增加到4.71億。2013年，全球共有510萬人死于與糖尿病相關(guān)的疾病，占所有死亡人數(shù)的8.39%；糖尿病全球醫(yī)療花費達5 480億美元，占全球醫(yī)療支出的11%。預(yù)計到2035年，與糖尿病相關(guān)的全球醫(yī)療花費將達到6 273億美元。糖尿病在中國和其他發(fā)展中國家的快速增長，已給這些國家的社會和經(jīng)濟發(fā)展帶來非常沉重的負(fù)擔(dān)。在對各個國家和地區(qū)的發(fā)病率和發(fā)病趨勢的估計中，我國糖尿病患病人數(shù)為9 840萬，居全球首位；其次是印度(6 510萬)、美國(2 440萬)、巴西(1 190萬)、俄羅斯(1 090萬)。

1 Ning G，Hong J，Bi Y，et al.Progress in diabetes research in China[J].J Diabetes，2009，1(3)：163-172.

2 紀(jì)立農(nóng),陸菊明,郭曉蕙,等.中國2型糖尿病藥物治療現(xiàn)狀與血糖控制的調(diào)查研究[J].中華糖尿病雜志,2012,4(7):397-401.

3 World Health Organizationl.Definition,diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications[Z].WHO/NCD/NCS,1999.

4 李霞，周智廣，亓海英，等.用空腹C肽代替胰島素改良Homa公式評價胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能[J].中南大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版,2004,29(4):419-423.

5 Horowitz M,Flint A,Jones KL,et al.Effect of the once-daily human GLP-1 analogue liraglutide on appetite,energy intake,energy expenditure and gastric emptying in type 2 diabetes[J].Diabetes Res Clin Pract,2012,97(2):258-266.

6 Marre M,Shaw J,Br?ndle M,et al.Liraglutide,a once-daily human GLP-1 analogue,added to a sulphonylurea over 26 weeks produces greater improvements in glycaemic and weight control compared with adding rosiglitazone or placebo in subjects with type 2 diabetes (LEAD-1 SU).Diabet Med,2009,26(3):268-278.

7 Seino Y,Rasmussen MF,Nishida T,et al.Efficacy and safety of the once-daily human GLP-1 analogue,liraglutide,vs glibenclamide monotherapy in Japanese patients with type 2 diabetes[J].Curr Med Res Opin,2010,26(5):1013-1022.

8 Suzuki D,Toyoda M,Kimura M,et al.Effects of liraglutide,a human glucagon-like peptide-1 analogue,on body weight,body fat area and body fat-related markers in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Intern Med,2013,52(10):1029-1034.

9 Buse JB,Garber A,Rosenstock J,et al.Liraglutide treatment is associated with a low frequency and magnitude of antibody formation with no apparent impact on glycemic response or increased frequency of adverse events:Results from the Liraglutide Effect and Action in Diabetes (LEAD) trials[J].J Clin Endocrinol Metab,2011,96(6):1695-1702.

10 Mari A,Degn K,Brock B,et al.Effects of the long-acting human glucagon-like peptide-1 analog liraglutide on beta-cell function in normal living conditions [J].Diabetes Care,2007,30(8):2032-2033.