趙 辰，張 倩，劉愛武

免疫增殖性小腸病(immune-proliferative small intestinal disease，IPSID)，過去被稱為“地中海淋巴瘤(mediterranean lymphoma)”、“α重鏈病(α-HCD)”,是由Seligmann在1968年首次發(fā)現(xiàn)的，其特征為只合成和分泌不完整的免疫球蛋白α重鏈，而無輕鏈表達[1]。該病一般發(fā)生在10～30歲年齡段；早期出現(xiàn)間歇性腹瀉和體質量減輕，以后逐漸加重可致腸梗阻或腸套疊；其主要發(fā)生于發(fā)展中國家，與經(jīng)濟、衛(wèi)生等因素有一定關系；病理主要表現(xiàn)為病變組織內(nèi)非典型免疫細胞浸潤[2]。1997年WHO將IPSID歸類為結外黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤的一個變種[3]。近來研究發(fā)現(xiàn)，空腸彎曲桿菌可能是該疾病的一種特定病原體[4]。IPSID可從一良性且可治愈的疾病演變?yōu)閻盒约膊。虼藢ζ溥M行早期的診斷和治療具有極其重要的意義。復習文獻發(fā)現(xiàn)，自1983年至今，我國有文獻報道的本病共11例，其中6例發(fā)生在臺灣。本研究回顧性分析1例成人IPSID的診治過程，并結合文獻復習討論，以加深對該疾病的認識，提高診治水平。

1 病例簡介

患者，男，29歲，因“反復左上腹痛近2個月”于2013-09-22入住我院?；颊?月前突現(xiàn)左上腹痛(前期曾連續(xù)口服治療“哮喘”類中藥煎劑4 d)，呈陣發(fā)性絞痛伴局域飽脹感，未伴其他明顯腹部不適。起病第4日患者至當?shù)蒯t(yī)院就診并予“輸液、解痙”等對癥處理；病情持續(xù)未見明顯緩解，左上腹痛尤以自主進食后明顯。行腹部CT平掃示左上腹局域小腸壁顯厚并部分腸管擴張積氣。1月前患者突現(xiàn)左上腹疼痛加重，遂即住院診治，住院期間按“克羅恩病”治療；患者進食后(包括飲水)左上腹痛仍反復出現(xiàn)，保守治療約3周后，左上腹仍呈陣發(fā)性絞痛，疼痛劇烈，伴嘔吐，嘔吐物為消化液，味苦。近期體質量下降約20 kg。主要查體：腹壁軟；左上腹部壓痛，并局域出現(xiàn)輕微反跳痛，全腹部觸診未觸及明顯異常腫物，肝脾未觸及；腹部叩診示鼓音區(qū)縮小，肝濁音界正常，肝、腎區(qū)無叩痛，移動性濁音(-)；腸鳴音顯活躍，未聞及振水音及異常血管雜音。復查腹盆腔強化CT：左上腹局域小腸壁顯厚并部分腸管擴張積氣、腸套疊征象形成。腹部平片示不完全性腸梗阻。實驗室檢查：血漿纖維蛋白原 3.93 g/L(參考值為3.5 g/L)；血漿D-二聚體 1.58 mg/L(參考值為0.55 mg/L)；糖類抗原CA50 12.21 U/ml(參考值為10 U/ml)。大便分析:白細胞+/-，隱血試驗陽性。

結合患者病情行手術治療。術中見：盆腔內(nèi)少量黃色清亮腹腔積液；肝臟與所觸及腹膜區(qū)未見腫瘤性征象；小腸距Treitz韌帶約120 cm處可見一環(huán)形縮窄，局部腸壁充血水腫、觸之質韌，局域小腸系膜水腫并部分淋巴結腫大(質硬)；近側腸管擴張，腸壁顯肥厚。遂行小腸部分切除術。術后患者恢復良好，進食及肛門排氣、排便正常。術后病理，肉眼所見：遠切線6 cm處查見面積7.0 cm×4.5 cm的糜爛區(qū)，病變區(qū)小腸壁最厚處0.8 cm，灰白色，質稍脆，較細膩；其近端腸管狹窄，長6 cm，最大周長4 cm，遠端腸管擴張，長10 cm，最大周長8 cm，其余黏膜尚光滑。免疫組化染色示：CD20(+)、CD79α(+)、CD5(+)、Mum-1(+)、CD21(+)、CD23(-)、Bcl-6(-)、Bcl-2(-)、CD3部分(+)、CD7部分(+)、κ(+)、λ(-)、CyclinD1(-)、Ki-67陽性率約40%(見圖1)。病理診斷：(空腸)符合IPSID?；颊咝g后切口愈合良好，給予換藥拆線后按期出院，出院后現(xiàn)已隨訪8個月，患者未訴明顯不適。

2 討論

2.1 病因及流行病學 IPSID的絕大多數(shù)病例發(fā)生在中東及地中海地區(qū)，至今全世界已有400余例報道。有學者在冷凍的腸組織中找到空腸彎曲桿菌，認為空腸彎曲桿菌是本病的特殊病原體[4]。因早期病例單用抗生素治療有效，故有人認為IPSID是抗原驅動的腫瘤(Antigen‐drive tumors)[5]。

2.2 臨床表現(xiàn) 患者以腹痛、消化不良(體質量減輕和腹瀉)、杵狀指三聯(lián)征為特征性癥狀。大多數(shù)IPSID患者都有長期腹瀉及小腸吸收不良的臨床表現(xiàn)，出現(xiàn)進行性體質量減輕、水腫、腹腔積液，進展期可因腫塊或腸套疊等原因導致腸梗阻或穿孔，體檢時可發(fā)現(xiàn)杵狀指或踝部水腫[6]。

2.3 實驗室檢查

2.3.1 蛋白檢查 約半數(shù)IPSID患者血清蛋白電泳在β和α2區(qū)間出現(xiàn)一寬峰，而非窄底高峰M成分，部分患者血清蛋白電泳正常，或僅表現(xiàn)為低免疫球蛋白血癥。免疫電泳和免疫固定電泳可以明顯提高檢出率，顯示出與抗α重鏈血清反應，而不與抗輕鏈血清反應的單克隆α重鏈。少數(shù)血清α-HCD蛋白陰性的患者，在小腸分泌液中也可以發(fā)現(xiàn)α-HCD蛋白。尿液中α-HCD蛋白濃度極低。特異性檢查方法是通過免疫電泳的方法在患者的血清、尿液或胃腸液中找α-HCD蛋白；近2/3患者可在血清和空腸黏膜中檢測出α-HCD蛋白，其他1/3患者由于合成后未分泌而檢測不出[5]。

2.3.2 影像學及內(nèi)鏡檢查 消化道X線鋇餐透視常見小腸有黏膜皺襞肥厚、假性多發(fā)息肉、多處狹窄或充盈缺損；小腸氣鋇造影顯示腸壁成郵票邊齒狀改變，是IPSID特有X線表現(xiàn)。內(nèi)鏡檢查中常見形態(tài)改變?yōu)轲つそ櫺愿淖?，包括黏膜皺襞粗糙變形、增厚或消失，腸黏膜散布大小不等的結節(jié)、潰瘍，腸黏膜花斑狀表現(xiàn)，活檢時感覺黏膜組織較硬等[1]。

2.4 組織學及免疫表型 IPSID組織學特點與其他黏膜相關淋巴瘤相似，但特征是顯著的漿細胞樣分化。在IPSID，漿細胞和邊緣帶細胞表達α重鏈而沒有任何輕鏈。腫瘤細胞CD20+、CD79a+、CD10-，CD5-、CD23-、CD43+/-、CD11c+/-。腫瘤細胞還表達CD21 和CD35。免疫球蛋白輕鏈的減少對與良性淋巴細胞浸潤的鑒別非常重要。與其他小B 細胞淋巴瘤鑒別的重要點是缺乏特征性標記：CD5 陰性有助于與套細胞淋巴瘤及小淋巴細胞淋巴瘤區(qū)別；cyclin D1 是套細胞淋巴瘤的特點；而CD10 陰性可與濾泡性淋巴瘤區(qū)別[7]。

2.5 鑒別診斷

2.5.1 克羅恩病 臨床主要有腹痛、腹瀉、發(fā)熱、消瘦或體質量下降、貧血、便血和腹部包塊等表現(xiàn)，病變常累及回盲部和回腸末端，最常見并發(fā)癥為腸梗阻、腸瘺；實驗室檢查主要為C反應蛋白、紅細胞沉降率升高；可行內(nèi)鏡及病理檢查等明確診斷[8]。

2.5.2 惠普爾病 是以感染為特征的慢性全身性疾病,主要表現(xiàn)為不變形性關節(jié)炎、發(fā)熱、體質量減輕、腹瀉等消化道癥狀；實驗室檢查主要表現(xiàn)為貧血，淋巴細胞相對減少，紅細胞沉降率增快；小腸活檢標本的病理檢查發(fā)現(xiàn)小腸絨毛固有層有過碘酸－雪夫(PAS) 染色陽性物質( 糖蛋白大顆粒) 和大脂滴; 周圍淋巴結病理檢查也可能會顯示含有PAS 染色陽性物質的泡沫狀巨噬細胞[9]。

注：圖A示病變處小腸黏膜、固有層內(nèi)廣泛漿細胞浸潤(HE×200)；圖B示免疫組化CD20(+)(×400)，病變處浸潤細胞表現(xiàn)出明顯的膜染色反應，提示浸潤細胞為B細胞譜；圖C示免疫組化CD79α(+)(×200)，病變處浸潤細胞表現(xiàn)出胞質染色反應，用以識別B細胞及區(qū)分B細胞各個階段；圖D示免疫組化CD5(+)(×400)，病變處部分細胞膜染色陽性，提示浸潤細胞可能來自B-1細胞(B細胞的亞群)或套細胞淋巴瘤；圖E示免疫組化CD21(+)(×400)，病變處浸潤細胞中顯示膜染色陽性，提示是成熟的B細胞；圖F示免疫組化κ(+)(×400)，病變處浸潤細胞中顯示出明顯的膜和細胞質染色反應，提示為含有κ輕鏈的漿細胞或淋巴樣細胞；圖G示免疫組化λ(-)(×200)，病變處浸潤細胞胞質中無陽性反應，提示為不分泌λ輕鏈的漿細胞或淋巴樣細胞病理檢查發(fā)現(xiàn)小腸絨毛固有層有過碘酸-雪夫(PAS)染色陽性物質(糖蛋白大顆粒)和大脂滴；周圍淋巴結病理檢查也可能會顯示含有PAS染色陽性物質的泡沫狀巨噬細胞[9]。

圖1 免疫增殖性小腸病病理組織切片

Figure1 The proliferation response of intestinal disease pathology biopsy

2.6 病理及分期 IPSID病理改變分為三期：A期，表現(xiàn)為腸道黏膜固有層成熟漿細胞浸潤，部分絨毛萎縮，可累及腸系膜和腹膜后淋巴結；B期，表現(xiàn)為非典型的漿細胞或非典型的免疫母細胞浸潤至黏膜下層，絨毛結構消失；C期，表現(xiàn)為小腸和腸系膜淋巴結有明顯的免疫細胞淋巴瘤，形成散在的潰瘍型腫瘤，可穿破腸壁[6]。

2.7 治療 若不接受治療，大多數(shù)患者病程呈進展性。但目前尚無標準治療方案，藥物治療主要包括抗生素治療和化療兩部分，可按患者的疾病分期選擇[2]。

A期患者首選抗生素治療，單純使用抗生素即能誘導IPSID相關IgA重鏈病臨床、組織學和免疫學表現(xiàn)完全緩解[10]?；颊呷艚?jīng)抗生素治療3個月內(nèi)不見效或已確定為IPSID或伴有淋巴瘤時，應采用與淋巴瘤相同的化療方案，即CHOP〔環(huán)磷酰胺、多柔比星(阿霉素)、長春新堿、潑尼松〕或MOPP〔氮芥、長春新堿、丙卡巴肼(丙卡巴肼)、潑尼松〕?；煶？扇〉茂熜В珜τ谔幱诓〕掏砥?病理C期)已有淋巴瘤的患者，化療取得緩解后易復發(fā)，所以對此類患者可考慮強烈化療及放射治療，后輔以自體骨髓移植治療[6]。

IPSID的淋巴細胞腫瘤成分表達CD20，但漿細胞腫瘤成分不表達CD20，因此抗CD20單克隆抗體對于IPSID的療效尚需臨床試驗證實。部分漿細胞或者淋巴樣漿細胞成分較多的病例是否可以參考多發(fā)性骨髓瘤的治療方案，也值得進一步研究。手術治療僅用于緩解病變引起的腸梗阻，或者用于明確診斷和分期。當發(fā)現(xiàn)點狀或者大的透壁病變時，也可考慮外科切除，以防止在化療時出現(xiàn)穿孔[2]。

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