蔡蕓瑩，蘇 恒，牛 奔，歐 楊，張 云，薛元明

1 病例簡介

患者，女性，20歲，主因“20歲無月經(jīng)來潮”于2012-12-29收住入院。患者足月順產(chǎn)兒，出生時無產(chǎn)傷窒息史。父母非近親結(jié)婚，出生時身長、體質(zhì)量正常，哭聲好、吸吮可。出生后體質(zhì)量、身高增長與同齡兒童一致，學習成績中等。其母訴患者自幼陰蒂較大，并隨年齡增長?；颊?1歲起先后出現(xiàn)陰毛、腋毛，但至今無乳房發(fā)育及月經(jīng)來潮。本院門診查染色體“46，XX(GTG)”；婦科B超示：子宮稍小，雙附件區(qū)未見明顯異常；性激素檢查：睪酮(T)4.93 nmol/L(參考值0.29～1.67 nmol/L)，硫酸脫氫表雄酮(DHEA-S)214.3 μg/L(參考值70.2～492.0 μg/L)。門診以“原發(fā)性閉經(jīng)原因待查”收住我科。病程中，患者無喂養(yǎng)困難，無惡心、嘔吐、乏力、食欲不振、腹瀉等癥狀，無皮膚紫紋、嗅覺障礙等，精神飲食可，大小便如常，體質(zhì)量無明顯變化。

查體：體溫36.6 ℃，脈搏118 次/min，呼吸20次/min，血壓115/79 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，身高155 cm，體質(zhì)量50 kg。全身皮膚未見色素沉著及紫紋，面部可見散在痤瘡。后發(fā)際線不低，嗅覺正常，無頸蹼，輕度肘外翻。心、肺、腹查體無異常發(fā)現(xiàn)。乳房Tanner分期1～2期。陰毛呈女性分布，Tanner分期4期。外生殖器檢查發(fā)現(xiàn)陰蒂肥大，長3 cm，呈短陰莖樣改變。

實驗室檢查：血常規(guī)示血紅蛋白(Hb)153 g/L(參考值110～150 g/L)，紅細胞計數(shù)(RBC)5.1×1012/L〔參考值(3.5～5.0)×1012/L〕，余各項正常。血電解質(zhì)：鉀5.2 mmol/L(參考值3.5～5.5 mmol/L)，鈉137 mmol/L(參考值135～145 mmol/L)。動態(tài)皮質(zhì)醇(Cor，參考值1.5～12.4 μg/dl)：12.4 μg/dl(08：00)、10.0 μg/dl(16：00)、5.1 μg/dl(24：00)；促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH，參考值1.7～8.6 ng/L)：41.4 ng/L(8：00)、22.3 ng/L(16：00)、38.2 ng/L(24：00)；DHEA-S 143.5 μg/L。甲狀腺功能正常。性激素：促卵泡素(FSH)6.2 U/L(參考值3.5～12.5 U/L)，黃體生成素(LH)3.7 U/L(參考值2.4～12.6 U/L)，孕酮(P)18.6 nmol/L(參考值0.6～4.7 nmol/L)，雌二醇(E2)251 pmol/L(參考值46～607 pmol/L)，催乳素(PRL)22.06 μg/L(參考值<24.65 μg/L)，T 7.49 nmol/L，17-羥孕酮(17-OHP)421.0 nmol/L(參考值<22.0 nmol/L)。尿17羥皮質(zhì)類固醇(17-OHS)9.6 mg/24 h(參考值3.0～9.0 mg/24 h)，尿17酮皮質(zhì)類固醇(17-KS)12.8 mg/24 h(參考值3.0～9.0 mg/24 h)。臥位醛固酮(ALD)19.6 μg/L(參考值6.0～17.4 μg/L)，血漿腎素活性(PRA)1.65 μg·L-1·h-1(參考值0.07～1.15 μg·L-1·h-1)；立位ALD 25.8 μg/L(參考值6.8～29.6 μg/L)，PRA 4.47 μg·L-1·h-1(參考值0.33～5.15 μg·L-1·h-1)。影像學檢查：婦科超聲檢查示子宮體積稍小，大小約55 mm×32 mm×24 mm，內(nèi)膜厚約2.1 mm。左側(cè)卵巢大小約29 mm×17 mm；右側(cè)卵巢大小約30 mm×14 mm。腎上腺CT檢查示左側(cè)腎上腺外形粗大，考慮為腎上腺增生征象；右側(cè)腎上腺區(qū)軟組織塊影(3.2 cm×2.2 cm)(見圖1)。

表1 腎上腺包塊患者治療前后各項檢查指標變化

注：Cor=皮質(zhì)醇，ACTH=促腎上腺皮質(zhì)激素，E2=雌二醇，T=睪酮，17-OHP=17-羥孕酮；-表示未測

診療經(jīng)過：結(jié)合病史和實驗室檢查，診斷為：(1)21-羥化酶缺陷型先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥；(2)右側(cè)腎上腺包塊性質(zhì)待查(腎上腺大結(jié)節(jié)性增生？腎上腺腺瘤待排)。予以地塞米松0.750 mg，每晚口服1次。治療1個月后患者月經(jīng)來潮，復查T 0.09 nmol/L，17-OHP 2.3 nmol/L。之后將地塞米松減量為0.375 mg，每晚口服1次。2個月后隨訪患者月經(jīng)規(guī)律來潮，復查T 1.84 nmol/L，17-OHP 193.0 nmol/L，Cor<1.0 μg/dl，ACTH 20.0 ng/L。復查腎上腺CT示左側(cè)腎上腺增生情況較3個月前改善，右側(cè)腎上腺區(qū)軟組織塊影明顯縮小(1.5 cm×2.2 cm)(見圖2)。將地塞米松劑量調(diào)整為0.560 mg，每晚口服1次。3個月后隨訪患者月經(jīng)規(guī)律來潮，復查T 0.11 nmol/L，17-OHP 3.7 nmol/L，Cor<1.0 μg/dl，ACTH 45.2 ng/L。婦科超聲檢查示子宮體積較治療前增大(62.1 mm×40.9 mm×25.8 mm)，內(nèi)膜厚約2.4 mm。左側(cè)卵巢大小約19.1 mm×15.7 mm；右側(cè)卵巢大小約20.4 mm×16.8 mm。腎上腺CT檢查示左側(cè)腎上腺形態(tài)、結(jié)構(gòu)、密度均未見異常；右側(cè)腎上腺區(qū)軟組織塊影進一步縮小(1.1 cm×1.9 cm)(見圖3、表1)。由于治療后患者右側(cè)腎上腺包塊較治療前明顯縮小，目前診斷傾向于：(1)21-羥化酶缺陷型先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥；(2)右側(cè)腎上腺大結(jié)節(jié)性增生。

圖1 患者治療前腎上腺CT檢查示右側(cè)腎上腺包塊(箭頭所示)

Figure1 Computed tomography image showing right adrenal mass before dexamethasone therapy(arrow)

圖2 地塞米松治療3個月后腎上腺包塊(箭頭所示)

Figure2 Computed tomography image showing right adrenal mass after dexamethasone treatment for 3 months(arrow)

圖3 地塞米松治療6個月后腎上腺包塊(箭頭所示)

Figure3 Computed tomography image showing right adrenal mass after dexamethasone treatment for 6 months(arrow)

2 討論

21-羥化酶(CYP21)是腎上腺皮質(zhì)細胞內(nèi)細胞色素P450酶系的重要成員，負責催化糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素的前體11-脫氧皮質(zhì)醇和去氧皮質(zhì)酮的合成。CYP21的缺陷導致Cor合成不足，繼而ACTH過度分泌，刺激腎上腺皮質(zhì)增生，產(chǎn)生雄激素過多。由CYP21缺乏導致的一組臨床疾病稱為21-羥化酶缺陷癥(21-OHD)。21-OHD占全部先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的90%～95%，經(jīng)典型21-OHD的發(fā)病率為1/15 000新生兒，非經(jīng)典型的發(fā)生率在白人中的統(tǒng)計數(shù)字為1/1 000[1]，我國還缺乏此病發(fā)病率的確切數(shù)據(jù)，但在臨床中此病并不少見[2]。

21-OHD可根據(jù)酶缺陷程度不同分為經(jīng)典型和非經(jīng)典型，前者又可依據(jù)有無鹽皮質(zhì)激素缺乏分為失鹽型和單純男性化型[3]。失鹽型通常出生時即可出現(xiàn)脫水、低鈉及高鉀性酸中毒，病死率極高。單純男性化型患者ALD合成正常，女性患者出現(xiàn)假兩性畸形，男性患者出生時表型正常，于幼年出現(xiàn)性早熟、陰毛早現(xiàn)及生長加速等假性性早熟表現(xiàn)[4]。非經(jīng)典型21-OHD癥狀隱匿，臨床漏診率高，陰毛早現(xiàn)可作為重要提示，患者于青春期或成年常合并多毛、痤瘡、禿頂及多囊卵巢等。本例患者出生時無脫水、低鈉等癥狀，主要表現(xiàn)為女性假兩性畸形，血清17-OHP升高，ACTH升高，符合單純男性化型21-OHD[5]。先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥常見的腎上腺影像學特征為雙側(cè)腎上腺均勻增粗，邊緣可呈結(jié)節(jié)狀，但仍保持腎上腺大體形態(tài)。本例患者腎上腺CT表現(xiàn)為左側(cè)腎上腺增生，右側(cè)腎上腺包塊，與常見的先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的腎上腺CT表現(xiàn)不完全符合。

自1979年Boudreaux等[6]首次報道1例21-OHD男性患者存在腎上腺髓脂瘤以來，國外多項研究發(fā)現(xiàn)21-OHD患者中腎上腺大結(jié)節(jié)性增生或腎上腺皮質(zhì)腫瘤(adrenocortical tumors，ACTs)，特別是腎上腺髓脂瘤的發(fā)生率較普通人群明顯增加。Chevalier等[7]研究發(fā)現(xiàn)，80%的CYP21純合子突變的先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥患者存在無癥狀的大結(jié)節(jié)性腎上腺皮質(zhì)增生或腎上腺皮質(zhì)腺瘤，45%的CYB21雜合子基因突變攜帶者存在單側(cè)或雙側(cè)腎上腺結(jié)節(jié)。Ravichandran等[8]研究發(fā)現(xiàn)，71%的非經(jīng)典型21-OHD患者存在腎上腺腺瘤。大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，未控制或控制不佳的先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥患者腎上腺大結(jié)節(jié)性增生或ACTs檢出率增加[9]，但機制尚不完全清楚。有學者提出21-OHD時長期高水平ACTH刺激可能參與了腎上腺大結(jié)節(jié)性增生或腫瘤的發(fā)生?；仡櫺匝芯堪l(fā)現(xiàn)，先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥患者特別是先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥控制欠佳的患者發(fā)生腎上腺髓脂瘤的概率增加，似乎提示長期高水平ACTH刺激可能會誘導致癌基因突變，腎上腺皮質(zhì)細胞去分化，繼而發(fā)展為腎上腺皮質(zhì)結(jié)節(jié)樣增生，最終成為具有自主功能的腺瘤[10-11]。

經(jīng)典型21-OHD和非經(jīng)典型21-OHD患者的主要治療方式為糖皮質(zhì)激素治療。通過糖皮質(zhì)激素治療，不僅高雄激素血癥得以改善，更重要的是可以維持患者正常的性征和生殖功能。國外的一些報道發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素治療可能有助于先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥時腎上腺大結(jié)節(jié)樣增生與ACTs的鑒別。Norris等[12]報道1例59歲先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥患者CT表現(xiàn)為腎上腺增生合并3.8 cm×3.0 cm腎上腺包塊，經(jīng)過2年半的糖皮質(zhì)激素治療后腎上腺包塊消失。Bhatia等[13]報道1例5歲從未接受治療的經(jīng)典型21-OHD患者合并腎上腺包塊，在接受糖皮質(zhì)激素治療6個月后，17-OHP被抑制到正常水平，但包塊仍有增大趨勢，最終需手術(shù)治療。

本例患者病史較長，單純男性化型21-OHD診斷明確，未及時得到診斷及治療，CT表現(xiàn)為腎上腺增生合并右側(cè)腎上腺包塊。經(jīng)過6個月的糖皮質(zhì)激素替代治療后，患者月經(jīng)規(guī)律來潮，血T及17-OHP恢復正常，腎上腺包塊明顯縮小，支持先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥合并腎上腺大結(jié)節(jié)樣增生診斷。由于部分先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥合并腎上腺大結(jié)節(jié)樣增生患者糖皮質(zhì)激素替代治療后腎上腺包塊可明顯縮小或消失，因此提高臨床醫(yī)生對先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥合并腎上腺包塊的認識可避免不必要的腎上腺切除。

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