關(guān)念波王 輝林洪生

（1中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院腫瘤科，北京，100053；2中國中醫(yī)科學(xué)院腫瘤研究所，北京，100053）

晚期非小細胞肺癌化療后中醫(yī)藥鞏固治療療效分析

關(guān)念波1，2王 輝1，2林洪生1，2

（1中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院腫瘤科，北京，100053；2中國中醫(yī)科學(xué)院腫瘤研究所，北京，100053）

目的：探討晚期非小細胞肺癌（Non-Small-Cell Lung Cancer，NSCLC）化療后中醫(yī)藥鞏固治療的療效。方法：回顧性分析晚期NSCLC患者臨床資料。觀察治療后療效評價、疾病進展時間（Time to Progression，TTP）、1年生存率、總生存（Overall Survival，OS）。結(jié)果：持續(xù)化療4周期有效率（CR+PR+SD）84.9%；化療2周期后加中醫(yī)鞏固治療2周期有效率（CR+PR+SD）82.7%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.554）。剔除2周期化療后腫瘤進展（PD）患者，持續(xù)化療組中位TTP 5.0個月，中醫(yī)鞏固治療組中位TTP 4.0個月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.183）。持續(xù)化療組1年生存率57.5%，中醫(yī)鞏固治療組為60.0%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（0.952）?；熃M中位OS17個月，中醫(yī)鞏固治療組16個月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.715）。結(jié)論：對于前期化療療效穩(wěn)定的晚期NSCLC患者，中醫(yī)藥在維持瘤體大小、延緩病情進展方面具有一定作用，療效不劣于繼續(xù)化療，值得進一步研究。

非小細胞肺癌；化療；中藥；療效

肺癌是常見的惡性腫瘤，其中NSCLC約占80%，總5年生存率不足10%[1]。我國肺癌發(fā)病率呈持續(xù)上升的趨勢，城市發(fā)病率高于農(nóng)村，并居所有惡性腫瘤死亡率的首位[2]近年來，中醫(yī)藥廣泛參與到晚期NSCLC的綜合治療中。臨床實踐表明，中醫(yī)藥能提高NSCLC化療治療療效，延緩疾病進展，提高患者生存質(zhì)量，延長生存時間[3]。目前中醫(yī)藥作為NSCLC綜合治療的重要組成部分已獲得腫瘤學(xué)界的廣泛認同。但在晚期NSCLC治療特定階段，中醫(yī)藥作為主導(dǎo)治療方式，其與腫瘤內(nèi)科化療療效之間的差異少見報道；而在前期化療獲益后，是否可予中醫(yī)藥鞏固治療，延緩后續(xù)化療開始時間亦成為當(dāng)前晚期NSCLC中西結(jié)合治療盲點和研究熱點[4]。本研究對148例晚期NSCLC患者2周期化療后，中醫(yī)藥鞏固治療和持續(xù)化療的患者進行回顧性分析，總結(jié)化療后中醫(yī)藥鞏固治療NSCLC的優(yōu)勢，為NSCLC臨床中西醫(yī)結(jié)合規(guī)范化治療和進一步提高療效提供參考。

1 材料

1.1 診療標(biāo)準(zhǔn) 非小細胞肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國常見惡性腫瘤診治規(guī)范》擬定肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。非小細胞肺癌分期標(biāo)準(zhǔn)參照2002年第六版國際抗癌聯(lián)盟UICC擬定TNM分期標(biāo)準(zhǔn)[6]。臨床療效評價參照實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）分為完全緩解（Complete Response，CR）、部分緩解（Partial Response，PR）、穩(wěn)定（Stable Dissese，SD）和進展（Progressive Disease，PR）[7]。

1.2 病例納入標(biāo)準(zhǔn) 1）1998年1月1日至2007年12月31日在中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院腫瘤科住院的晚期（IIIB、IV期）NSCLC患者；2）住院期間行2周期化療后，采用中醫(yī)藥鞏固治療2周期或連續(xù)化療4周期；3）有可觀測的瘤灶；4）年齡≥18歲且≤78歲；5）卡氏評分≥50分；6）可隨訪患者。

1.3 病例排除標(biāo)準(zhǔn) 1）合并有心、腦、肝、腎和造血系統(tǒng)嚴重疾??；2）精神病患者；3）資料不全；4）孕婦。

1.4 病例資料 共收集148例。持續(xù)化療組（接受4周期化療）73例，占49.3%；中醫(yī)鞏固組（化療2周期加中醫(yī)鞏固治療2周期）患者75例，占50.7%。兩組病例資料基線比較見表1。

表1 兩組病例資料基線情況比較表

2 方法

2.1 前2周期化療治療方案 見表2。

表2 前2周期化療方案

2.2 后續(xù)2周期治療方案 中醫(yī)治療方式包括：中藥湯劑、中成藥、中藥注射劑、耳針、針灸、中藥泡洗、中藥外敷，中醫(yī)鞏固治療組患者均選擇口服中藥湯劑治療，平均每位患者選擇中藥治療方式2.7種，最少1種，最多6種。持續(xù)化療組治療：化療方案為第三代新藥加鉑類方案（NP/C、TP/C、GP/C、DP/C），占72.1%，其他方案（EP/C、MVP、CAP及第三代新藥單藥），占27.9%。持續(xù)化療組同時接受與中醫(yī)鞏固組相同中醫(yī)綜合治療，平均每位患者選擇中藥治療方式2.3種，最少1種，最多6種。兩治療組采用中醫(yī)治療比較見表3。

表3 中醫(yī)藥治療方式比較

2.3 臨床研究方法 采用回顧性臨床研究方法，參與臨床研究者均經(jīng)過培訓(xùn)，熟悉臨床研究方案，按照住院病例如實填寫由研究者制定的《2周期化療后中醫(yī)藥參與鞏固治療晚期（IIIB、IV期）NSCLC回顧性研究病例資料調(diào)查表》。主要內(nèi)容包括：患者開始治療時基線情況、治療方案、近期療效、生存質(zhì)量、生存時間、疾病無進展時間。所得數(shù)據(jù)交錄入人員錄入并由專業(yè)統(tǒng)計人員進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。

2.4 統(tǒng)計學(xué)方法 數(shù)據(jù)錄入及管理采用Epdata3.1建立數(shù)據(jù)庫，兩位錄入員獨立錄入，計算機鎖定。采用SPSS17.0軟件進行統(tǒng)計分析。所有假設(shè)檢驗均采用雙側(cè)檢驗，P小于0.05被認為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。不同治療組計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述。組間差異比較采用成組t檢驗或非參秩和檢驗。計數(shù)資料采用頻數(shù)與率/比描述。組間差異二分類變量采用卡方檢驗，單向有序分類變量采用非參數(shù)秩和檢驗。

3 結(jié)果

3.1 治療療效比較

3.1.1 前2周期治療后療效對比 見表4。

表4 前2周期治療后療效對比

3.1.2 后續(xù)2周期治療療效對比 見表5。

表5 后續(xù)2周期治療療效對比

3.2 疾病無進展時間（Time to Progression，TTP）比較

3.2.1 持續(xù)化療組與中醫(yī)鞏固治療組總TTP比較

化療治療組共73例，疾病進展68例，失訪5例，占6.8%。中醫(yī)鞏固治療組共75例，疾病進展68例，失訪7例，占9.3%。共有病例148例，疾病進展136例，失訪12例，占8.1%。比較結(jié)果見表6。

表6 持續(xù)化療組與中醫(yī)鞏固治療組總TTP比較

3.2.2 前2周期治療后續(xù)化療組和中醫(yī)鞏固治療組TTP分層比較 將兩治療組中前2周化療治療后療效評價為PD的患者予以剔除，對比持續(xù)化療組和中醫(yī)鞏固治療組中剩余CR+PR+SD患者的TTP?；熃M共68例，觀察到疾病進展63例，失訪5例，占7.4%。中醫(yī)鞏固治療組64例，觀察到疾病進展58例，失訪6例，占9.4%。共有132例，觀察到疾病進展121例，失訪11例，占8.3%。比較結(jié)果見表7。

表7 前2周期治療后續(xù)化療組和中醫(yī)鞏固治療組TTP分層比較

3.3 生存時間比較

3.3.1 一年生存率比較 見表8。

表8 一年生存比較

3.3.2 總生存時間（Overall Survival，OS）比較 化療治療組患者，共73例，觀察到死亡65例，刪失8例，占10.7%。中醫(yī)鞏固治療組患者，共75例，觀察到死亡67例，刪失8例，占11.0%。共有病例148例，觀察到死亡132例，刪失16例，占10.8%。比較結(jié)果見表9。

表9 持續(xù)化療組和中醫(yī)鞏固治療組總生存時間比較

圖1 持續(xù)化療組和中醫(yī)鞏固治療組總生存時間比較

4 討論

化療組與中醫(yī)鞏固組前2周期化療療及后續(xù)2周期治療效差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，但是從具體數(shù)值化療組CR+PR+SD為84.9%，中醫(yī)鞏固組為82.7%，持續(xù)化療組略高。提示在2周期化療后，采用中醫(yī)鞏固治療的方法，療效上并不劣于持續(xù)行第2周期的化療治療。此結(jié)果與文獻所報道相近[8]。

TTP比較，持續(xù)化療組中位TTP為（5±0.5）個月，中醫(yī)組中位為（4±0.5）個月，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.048），持續(xù)化療組為優(yōu)。分析原因如下：1）本次回顧性研究中兩治療組均出現(xiàn)部分患者在前2周期化療治療后發(fā)生腫瘤進展有關(guān)，且中醫(yī)鞏固治療組PR比率14.7%，明顯高于持續(xù)化療組4.8%。2）與化療治療機制多為細胞毒性作用，抑制瘤體增長為其主要治療目標(biāo)，而中醫(yī)藥治療藥理作用在細胞毒方面較化療藥物為弱。3）接受持續(xù)化療的患者中，部分患者亦同時接受中醫(yī)藥綜合治療，故除外化療獲益外，持續(xù)化療組患者亦可從中醫(yī)綜合治療中獲益。而進一步分層分析發(fā)現(xiàn)：將前2周期化療后療效評價為PD的患者予以剔除，持續(xù)化療組和中醫(yī)鞏固組CR+PR+SD患者TTP差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.138）。提示對于前2周期化療后，對瘤體穩(wěn)定（CR+PR+SD）即化療獲益患者，其采用持續(xù)化與中藥鞏固治療以TTP考察療效相當(dāng)，此結(jié)果與文獻報道相近[9]。療上分析可以看出對于前期治療穩(wěn)定的患者，中醫(yī)藥鞏固治療在維持瘤體大小方面，以及延緩病情進展方面均體現(xiàn)出一定作用，其療效不劣于繼續(xù)化療。

化療組患者中位生存期為16.8個月，中醫(yī)組患者中位生存期為16.0個月，兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.715）?；熃M一年生存42例（57.5%），中醫(yī)組一年生存45例（60.0%），兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.952）?？紤]到本次研究納入病例中存在的一定數(shù)量的失訪病歷，一些病歷資料的記錄亦不規(guī)范，后期電話回訪時，家屬的口述與事實是否符合尚存疑問，故生存研究的結(jié)果僅作參考，不宜作為中醫(yī)鞏固治療替代后續(xù)化療的臨床證據(jù)予以推廣。同時，由于總生存計算時終點事件為患者死亡，其受到4周期治療后其他治療方式的影響，需進一步完善更多臨床資料，并使用Cox回歸模型來判別。有說服力的數(shù)據(jù)結(jié)果需設(shè)計前瞻性、大樣本的隨機對照研究才能得出，這也是下一步需完成的工作。

以上分析結(jié)果提示：晚期NSCLC的治療，對于符合化療條件的患者當(dāng)遵循NCCN診療指南。對于已行2周期化療且治療后臨床獲益、療效評價為CR、PR、SD的患者，在遵循患者知情同意的前提下，可采取中醫(yī)藥綜合治療方式進行鞏固治療2周期。治療完成再次評價療效，決定后續(xù)治療方式。若在中醫(yī)藥鞏固治療中病情急速進展，按NCCN指南予以解救。以上治療模式對晚期NSCLC患者前期化療獲益，但自身化療不良反應(yīng)耐受性差、體質(zhì)偏弱、化療治療主觀抗拒性強的患者可作為臨床參考。臨床醫(yī)師可在不影響腫瘤治療總體療效、不降低患者治療生存獲益的前提下，結(jié)合患者具體病情及主觀意愿靈活掌握后續(xù)化療時間。體現(xiàn)腫瘤診療模式個體化、人文化的發(fā)展趨勢。該方案與目前西醫(yī)學(xué)以健擇[10]、多西他賽[11]、培美曲塞[12]行維持治療的思路相似。其選藥思路多為避免與前期化療中耐藥藥物相交叉[13]，增大患者經(jīng)濟負擔(dān)。與此比較此方案中醫(yī)藥鞏固治療的資源投入較少，顯示出一定優(yōu)勢。更高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)需進一步行隨機對照實驗等工作予以完善。同時采用較為單純的腫瘤瘤體大小、疾病無進展時間、生存時間等指標(biāo)來評判中醫(yī)藥治療腫瘤類疾病的療效亦存在一定的偏頗[14]，往后研究中當(dāng)納入更多的符合中醫(yī)藥診療特色、優(yōu)勢，體現(xiàn)中醫(yī)藥治療近期療效、遠期療效的指標(biāo)，如生活質(zhì)量、癥候演變及相關(guān)實驗室檢測數(shù)據(jù)等[15-16]，以獲得更為客觀，更符合臨床實際循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

[1]周際昌.實用腫瘤內(nèi)科學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，1999：540.

[2]鄭榮壽，張思維，吳良有，等.中國腫瘤登記地區(qū)2008年惡性腫瘤發(fā)病和死亡分析[J].中國腫瘤，2002，21（1）：1-12.

[3]關(guān)念波，劉浩，林洪生.肺癌中醫(yī)藥治療的研究進展及展望[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2013，18（3）：264-267.

[4]姜怡，劉苓霜，李春杰，等.中醫(yī)綜合方案維持治療晚期非小細胞肺癌對疾病進展時間和生活質(zhì)量的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2011，31（10）：1311-1316.

[5]陳永生.中國常見惡性腫瘤診療規(guī)范（第六分冊）[M].北京：北京醫(yī)科大學(xué)中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合出版社，1990：2-3.

[6]Green FL，Perky DL，F(xiàn)leming ID，et al.AJCC Cancer Staging Manual（sixth edition）[M].Liaoning：Liaoning Science and Technology Publishing House，2005：169-171.

[7]孫燕，石遠凱.臨床腫瘤內(nèi)科手冊[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：149-156.

[8]劉碩，楊宗艷，林洪生.中醫(yī)藥參與治療262例晚期非小細胞肺癌的臨床療效回顧[J].腫瘤防治研究，2013，40（1）：20-24.

[9]楊宗艷，林洪生，李道睿.老年晚期非小細胞肺癌臨床研究[J].中國中醫(yī)藥信息，2008，15（8）：79-80.

[10]Brodowicz T，KrzakowskiM，Zwitter M.et al.Cisplatin and gemcitabine first-line chemotherapy followed by maintenance gemcitabine or best supportive care in advanced non small cell lung cancer：a phase Ⅲ trial[J].Lung cancer，2006，52（2）：155-163.

[11]Fidias PM，Dakhil SR，Lyss AP，etal.Phase Ⅲ study of immediate compared with delayed docetaxel after front line therapy with gemcitabine plus carboplatin in advanced non small cell lung cancer[J].J Clin Oncol，2009，27（4）：591-598.

[12]Ciuleanu TE，Brodowicz T，Belani CP，et al.Maintenance pemetrexed plus best support care（BSC）versus placebo plus BSC：a phase Ⅲstudy[J].Proc Oncol，2009，27（4）：591-598.

[13]Gross F，Aita M，F(xiàn)oilador A.et al.Sequential，alternating，and maintenance/consolidating chemotherapy in advanced non small cell lung cancer：a review for the literature[J].The Oncologist，2007，12（4）：451-464.

[14]林洪生，劉杰，王碩.關(guān)于構(gòu)建中醫(yī)惡性腫瘤療效評價體系的思路和問題[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2013，18（1）：1-5.

[15]施志明，田建輝.中醫(yī)與中西醫(yī)結(jié)合治療腫瘤療效評價相關(guān)因素的探索[J].上海中醫(yī)藥雜志，2006，40（10）：16-18.

[16]張培彤.中醫(yī)腫瘤臨床療效標(biāo)準(zhǔn)的探討[J].中國腫瘤，1999，8（10）：452-454.

（2014-03-16收稿 責(zé)任編輯：洪志強）

A Clinical Retrospective Study of Patients with Late Stage Non-small Cell Lung Cancer Treating by Traditional Chinese Medicine after Two Cycles of Chemotherapy

Guan Nianbo1，2，Wang Hui1，2，Lin Hongsheng1，2
（1 Department of oncology of Guang'an men Hospital affiliated to China Academy of Chinese Medicine Science，Beijing 100053，China；2 Cancer Institute of China Academy of Chinese Medicine Science，Beijing 100053，China）

Objective：To observe the efficacy of traditional Chinese medicine in treating the advanced non-small cell lung cancer（NSCLC）after chemotherapy.Methods：A clinical retrospective analysis of the patients with advanced NSCLC was done.Main out comemeansures：：Efficacy evaluation，Time to disease progression（TTP），One year survival rate，Overall survival（OS）.Results：After four cycles of treatment，therewere62（84.9%）CR+PR+SD cases in the chemotherapy group while 62 cases（82.7%）in the Chinesemedicine treatment group，but the difference was notstatistically significant（P＝0.554）.The stratified statistics for the two groups excluding PD patients came out that themedian TTP of chemotherapy group was5.0 months and 4.0months of the Chinese medicine group with no statistically significant difference（P＝0.183）.One year survival rate of chemotherapy group was 57.5%，and it was 60.0%of Chinese medicine group，the difference was not statistically significant（0.952）.The chemotherapy group's median OS was 17 months，traditional Chinese medicine's OS was 16 months，the difference was not statistically significant（P＝0.715）.Conclusion：For the advanced NSCLC patients whose efficacy evaluation of pre-treatmentwas stable，the choice of Chinese medicine treatment would show a positive role inmaintaining tumor size and decelerating the disease progression.And the effect is not inferior to continue chemotherapy.

Non-small-cell lung cancer；Chemotherapy；Chinese medicine；Efficacy

R734.2；R256.1

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2014.04.016

國家十一五科技支撐計劃項目（編號：2006BAI04A05）

關(guān)念波，男，35歲，北京人，主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合腫瘤，電話：（010）88001192，E-mail：guanxue580＠hotmail.com

林洪生，女，63歲，北京人，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，博士后指導(dǎo)導(dǎo)師，中國中醫(yī)科學(xué)院首席研究員，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合腫瘤，電話：（010）88001192，E-mail：drlinhongsheng＠163.com