張翠玉 江新梅 劉 博

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春 130021)

周圍神經(jīng)病是指周圍神經(jīng)運(yùn)動(dòng)、感覺和自主神經(jīng)等結(jié)構(gòu)和功能障礙的疾病，多為髓鞘脫失或軸索功能障礙導(dǎo)致。病因考慮與感染、中毒、免疫介導(dǎo)、代謝、遺傳、機(jī)械損傷、環(huán)境、營(yíng)養(yǎng)狀況等因素有關(guān)。對(duì)于周圍神經(jīng)病的藥物治療包括營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)因子，改善微循環(huán)，減輕缺血缺氧，中西醫(yī)結(jié)合，補(bǔ)充維生素B族，免疫調(diào)節(jié)，中醫(yī)藥及對(duì)癥治療等。

1 糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)

DPN的致病機(jī)制，目前考慮血管因素、軸索變性可能與血糖高度相關(guān)。高血糖通過激活多元醇、晚期糖化終產(chǎn)物(AGEs)、氨基己糖、甘油二酯/蛋白激酶C(PKC)、一氧化氮在DPN中起關(guān)鍵作用，氧化應(yīng)激參與所有上述通路。病理基礎(chǔ)考慮與高血糖產(chǎn)生的代謝障礙和微血管結(jié)構(gòu)和功能的紊亂有關(guān)。

1.1DPN的藥物治療 目前以控制血糖為前提，同時(shí)給予神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)、活血化瘀或改善循環(huán)藥物，此外抗氧化劑、免疫抑制劑等治療方法逐步被應(yīng)用。根據(jù)治療目的可分為常規(guī)、對(duì)癥及中醫(yī)藥治療。

1.1.1常規(guī)治療藥 對(duì)于DPN的常規(guī)治療，多采用營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、活血化瘀、改善微循環(huán)和抗氧化劑，免疫抑制等措施。

1.1.2臨床治療 傳統(tǒng)的藥物如甲鈷胺、葉酸、前列地爾、依達(dá)拉奉、依帕司他、α-硫辛酸在緩解DPN方面已經(jīng)取得較好的效果〔1〕。有研究〔2〕表明胰激肽原酶、神經(jīng)節(jié)苷脂對(duì)本病可能有效。胰激肽原酶屬絲氨酸蛋白酶類，在生物體內(nèi)以酶原形式存在，與其抑制劑、激肽酶原等一起共同組成激肽體系，能使激肽原降解成激肽，還可作為活化因子激活纖溶酶原，使纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，提高纖溶系統(tǒng)和膠原水解酶活性，起到防血凝、抗血栓形成和基底膜增厚的作用。其擴(kuò)張微血管的作用可保證末梢神經(jīng)的血液供應(yīng)，在一定程度上改善了微循環(huán)和神經(jīng)髓鞘的功能，效果明顯優(yōu)于甲鈷胺。神經(jīng)節(jié)苷脂能激活鈉泵，減少細(xì)胞內(nèi)含水量，并減少鈣離子內(nèi)流，防止細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載，對(duì)損傷后繼發(fā)性神經(jīng)退化有保護(hù)作用。能以穩(wěn)定的方式與神經(jīng)細(xì)胞膜結(jié)合，引起膜的功能變化，通過改善細(xì)胞膜酶的活性減輕神經(jīng)細(xì)胞水腫，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的生存、軸突生長(zhǎng)和突觸生長(zhǎng)，使損傷神經(jīng)修復(fù)。

1.1.3實(shí)驗(yàn)治療 有報(bào)道〔3～6〕顯示重組人腫瘤壞死因子(rhTNF)-α受體Ⅱ：IgG的Fc融合蛋白(rhTNFR：FC)、胡蘆巴堿、PARP抑制劑等對(duì)周圍神經(jīng)病可能有效。最近證據(jù)表明免疫因素參與DPN的發(fā)生，TNF-α是一種重要的免疫細(xì)胞因子，已被證明在DPN的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮核心作用〔3〕。包括TNF-α在內(nèi)的抗原激活T細(xì)胞，進(jìn)一步提高自身免疫反應(yīng)介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，TNF-α的表達(dá)導(dǎo)致少突膠質(zhì)細(xì)胞的毒性和脫髓鞘。rhTNFR：Fc作為一個(gè)TNF-α的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手在細(xì)胞表面上與受體結(jié)合，從而阻斷其活性，抑制TNF-α的表達(dá)。因此rhTNFR：FC應(yīng)考慮用于DPN的治療或預(yù)防〔4〕。胡蘆巴堿對(duì)DPN的影響可能被部分歸因于監(jiān)管高血糖素樣肽1受體(GLP-1R)/p38 MAPK信號(hào)通路。外源性GLP-1R激活顯著降低下丘腦中葡萄糖依賴性活性氧的產(chǎn)生。由于可糾正高血糖和降低氧化應(yīng)激，我們可認(rèn)為促進(jìn)DPN抗氧化活性。GLP-1R激動(dòng)劑，如醋酸艾塞那肽的抗氧化作用，具有外周神經(jīng)系統(tǒng)的再生效果。一些研究表明，胡蘆巴堿能興奮背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元，促進(jìn)神經(jīng)軸突的生長(zhǎng)，同時(shí)防止樹突和軸突萎縮〔5〕,能顯著提高運(yùn)動(dòng)和感覺神經(jīng)的傳導(dǎo)速度，保護(hù)神經(jīng)組織，降低氧化應(yīng)激。PARP的活化在氧化應(yīng)激周圍神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)中尤為重要。從理論上講，PARP的活化可以通過多種機(jī)制促進(jìn)糖尿病引起的氧化應(yīng)激。首先，PARP的激活導(dǎo)致酶底物NAD+的消耗，并且相應(yīng)地降低NAD(P)+ NAD(P)H比值，這很可能與增加的NAD(P)H氧化酶的活性相關(guān)聯(lián)。其次，PARP的活化促炎細(xì)胞因子，可以誘發(fā)氧化-亞硝化應(yīng)激NF-κB介導(dǎo)的表達(dá)。第三，糖尿病誘導(dǎo)的PARP活化導(dǎo)致的甲基乙二醛衍生的晚期糖基化終產(chǎn)物，已知能產(chǎn)生氧化應(yīng)激通過與它們的受體相互作用的形成。PARP抑制劑能減少全身的氧化應(yīng)激，減輕周圍神經(jīng)功能障礙，在周圍神經(jīng)、脊髓、背根神經(jīng)節(jié)與周圍神經(jīng)功能的方面得以改善，特別是減輕運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MNCV)和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度(SNCV)及熱痛覺、機(jī)械痛和觸覺異常。PARP抑制劑和含PARP抑制劑的聯(lián)合療法有進(jìn)一步研究的價(jià)值〔6〕。

1.2對(duì)癥治療用藥 廣泛應(yīng)用于神經(jīng)性疼痛控制藥物治療包括抗抑郁藥、抗驚厥和麻醉止痛藥。DPN多倫多共識(shí)小組建議三環(huán)類抗抑郁藥(TCA)，去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)或鈣通道調(diào)節(jié)劑(如加巴噴丁和普瑞巴林)應(yīng)該考慮第一線治療。NMDA受體拮抗劑右美沙芬、5-羥色胺、SNRI文拉法辛、度洛西汀與TCA阿米替林被美國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)(AAN)建議考慮治療的痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變(PDPN)(B級(jí))。阿片類、非阿片類鎮(zhèn)痛藥，天然產(chǎn)品Metanx，利多卡因等均被證明治療DPN有效。一些研究已經(jīng)證明辣椒素在痛性神經(jīng)病變的糖尿病患者顯著減少疼痛，改善生活質(zhì)量〔7〕。

1.3中醫(yī)藥治療 中醫(yī)學(xué)對(duì)DPN的認(rèn)識(shí)歷代醫(yī)學(xué)家多有提及，散見于“消渴”、“痹證”、“痰證”、“痛證”等疾病的論述中。楊樺等〔8〕發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯具有擴(kuò)張血管，降低血液黏稠度，改善微循環(huán)，抗血小板聚集，預(yù)防血栓形成和促進(jìn)血栓溶解，抗氧化等功效，從而有效改善DPN缺血缺氧狀態(tài)，提高缺血缺氧耐受，促進(jìn)了神經(jīng)細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)血供，使甲鈷胺更好地進(jìn)入組織，促進(jìn)蛋氨酸及卵磷脂的合成，修復(fù)損傷的神經(jīng)纖維，使軸突和髓鞘受損區(qū)域再生，二藥合用，療效確切。

2 酒精性周圍神經(jīng)疾病

酒精性神經(jīng)病的機(jī)制有以下幾種解釋：包括長(zhǎng)期飲酒后脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞激活〔9〕，激活脊髓mGlu5受體〔10〕，氧化應(yīng)激導(dǎo)致自由基的神經(jīng)損傷，炎性細(xì)胞因子的釋放，加之激活PKC參與細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶或經(jīng)典MAP激酶〔11〕，參與交感-腎上腺皮質(zhì)〔9〕和下丘腦 -垂體 -腎上腺系統(tǒng)、營(yíng)養(yǎng)缺乏(尤其是硫胺素缺乏)和(或)酒精或兩者的直接毒性作用。病理改變主要為軸索損害伴繼發(fā)性脫髓鞘，以軸突變性為主，伴有輕度繼發(fā)性節(jié)段性脫髓鞘。病理特點(diǎn)為遠(yuǎn)端軸索變性，呈逆死亡表現(xiàn)。

2.1酒精性周圍神經(jīng)疾病的一般治療 本病的治療在戒酒基礎(chǔ)上給予大量維生素，包括維生素B1、維生素B6、甲鈷胺等，同時(shí)給予營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)的藥物及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子制劑等。α-硫辛酸是自由基清除劑及螯合劑，被確認(rèn)是唯一的脂肪和水溶性抗氧化劑。具有抗炎，抗血栓形成，改善血管內(nèi)皮功能障礙，保護(hù)周圍神經(jīng)缺血的作用。已被證明可以改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度，在氧化還原相關(guān)的各種細(xì)胞目標(biāo)機(jī)制中起主導(dǎo)作用。可以減少疼痛，感覺異常和麻木等。月見草(Evening Primrose)富含必需脂肪酸、亞油酸和γ-亞麻酸(GLA)，它們是髓鞘和神經(jīng)細(xì)胞膜的基本成分。而GLA可在體內(nèi)被“加工”成類似前列腺素E1的物質(zhì)，前列腺素E具有擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)的作用?？筛纳粕窠?jīng)缺血，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。牛痘疫苗致炎兔皮提取物(恩再適)可恢復(fù)神經(jīng)突觸傳導(dǎo)功能，賦活Na-K-ATP酶活性，保護(hù)缺氧狀態(tài)下神經(jīng)元，促進(jìn)神經(jīng)軸突的形成，改善病損神經(jīng)傳導(dǎo)速度，促進(jìn)施旺細(xì)胞的增殖，具有修復(fù)營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)作用。還可通過抑制丘腦下部腹內(nèi)側(cè)核神經(jīng)元的發(fā)射活動(dòng)，改善冷感、麻木等感覺異常，調(diào)節(jié)自主神經(jīng)系統(tǒng)功能，改善末梢血液循環(huán)障礙〔12，13〕。

2.2酒精性周圍神經(jīng)疾病的中醫(yī)藥治療 酒精性周圍神經(jīng)病變的表現(xiàn)與《金匱要略》中的“血痹”癥狀相符。黃芪桂枝五物湯主治血痹、肌膚麻木不仁之證，方中含有黃芪、桂枝、白芍、姜黃、當(dāng)歸、牛膝、川芎、獨(dú)活、雞血藤、地龍等，大多具有抗炎、鎮(zhèn)痛、擴(kuò)血管、糾正神經(jīng)缺血缺氧，提高神經(jīng)損傷后運(yùn)動(dòng)和感覺神經(jīng)存活率，減輕神經(jīng)元胞體萎縮程度，有利于周圍神經(jīng)損傷后神經(jīng)功能恢復(fù)〔14〕。

3 免疫性周圍神經(jīng)病

越來越多的證據(jù)表明，病原體和接種疫苗所引發(fā)的異常免疫反應(yīng)為其潛在的發(fā)病機(jī)制。最常見的病原體為空腸彎曲菌、流感嗜血桿菌、巨細(xì)胞病毒(CMV)、EB病毒、肺炎支原體。接種破傷風(fēng)類毒素，麻疹-風(fēng)疹疫苗，流感和B型肝炎疫苗等也與之有關(guān)。

3.1格林-巴利綜合征(GBS)的臨床治療 截至目前，只有血漿置換(PE)和靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)〔15〕兩種免疫調(diào)節(jié)治療被證明是有效的。皮質(zhì)類固醇激素在用于治療GBS的6個(gè)試驗(yàn)587例患者中進(jìn)行Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)被證明是無(wú)效的〔16〕。IVIG被認(rèn)為發(fā)揮其免疫調(diào)節(jié)作用，包括B細(xì)胞、T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、補(bǔ)體、細(xì)胞因子和細(xì)胞黏附分子的免疫系統(tǒng)的幾個(gè)組成部分。IVIG可以抑制FcγRⅠ的或FcγRⅢ受體，或上調(diào)FcγRⅡ受體，在GBS和慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病(CIDP)，抑制巨噬細(xì)胞功能，降低吞噬作用，從而抑制巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的脫髓鞘的抗原遞呈細(xì)胞和抗體介導(dǎo)的細(xì)胞的細(xì)胞毒性。同樣FcγRⅡ/FcγRⅢ受體的外周血單核細(xì)胞的比例增加已被證明對(duì)CIDP患者有所改善〔17〕。免疫吸附血漿置換(IAP)是一種新形式的血漿，選擇性地去除某些抗體及部分血液成分，且能有效保留IgM抗體。在Miller-Fisher綜合征已被證明是有效〔18〕。新近研究涉及免疫吸附，選擇性地除去特異性抗體，表明IAP也可除去特異性抗髓鞘抗體，治療GBS有效〔19，20〕。

3.2實(shí)驗(yàn)治療 有研究發(fā)現(xiàn)，促紅細(xì)胞生成素(EPO)在細(xì)胞培養(yǎng)模型中可完全逆轉(zhuǎn)抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體，對(duì)抗軸突再生的抑制作用，并在動(dòng)物模型中顯著提高神經(jīng)再生及維修。這些研究表明，EPO可促進(jìn)中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)軸突再生〔21〕，可進(jìn)一步發(fā)展為具有神經(jīng)保護(hù)和促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)作用的治療GBS的一種可行的候選藥物。腦蛋白水解物注射液原名腦活素(CBL)，是豬腦蛋白提取加工的肽制品，具有抗氧化及抗炎功能。且CBL中存在一些短肽及營(yíng)養(yǎng)素活性類似物類似于睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，膠質(zhì)增生神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1和-2，這些均參與了神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)的作用〔22〕。有研究表明，CBL在周圍神經(jīng)的修復(fù)作用方面明顯優(yōu)于甲鈷胺，機(jī)制雖不明確，但有用于周圍神經(jīng)病治療的價(jià)值〔23〕。

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