張守字 張 力 李欽云 馬 麗 武海燕

(北京老年醫(yī)院精神心理科，北京 100095)

阿爾茨海默病(AD)發(fā)病和遺傳及環(huán)境因素有關(guān)，其大腦海馬和新皮層乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶(ChAT)水平顯著減少，近年來不斷發(fā)現(xiàn)AD發(fā)病和很多綜合因素如β淀粉樣蛋白(Aβ)沉積、磷酸化tau蛋白、腦內(nèi)重金屬及谷氨酸毒性作用等有關(guān)，其作為新的治療靶點(diǎn)為開發(fā)新的治療藥物提供了新思路。

1 腦內(nèi)重金屬內(nèi)環(huán)境

重金屬鋁(Al)在AD發(fā)病過程中起到一定的作用，動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Al鹽對學(xué)習(xí)和記憶有影響，可導(dǎo)致神經(jīng)生化改變，流行病學(xué)研究提示癡呆的患病率與飲水中Al含量有關(guān)。也有人認(rèn)為雖然Al被公認(rèn)為一種神經(jīng)毒性物質(zhì)，但還不能作為AD的患病危險因素。有研究發(fā)現(xiàn)Cu、Pb、Hg等重金屬和AD的發(fā)病密切相關(guān)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在AD患者的血清及腦脊液(CSF)中Cu、Zn、Pb、Al含量升高，這些金屬加速在老年斑中的聚集，并和其結(jié)合導(dǎo)致神經(jīng)突觸功能失調(diào)及加速淀粉前體蛋白的形成，重金屬還能夠加重腦內(nèi)氧自由基氧化應(yīng)激作用〔1〕。

在AD發(fā)病的幾個關(guān)鍵物質(zhì)如Aβ及β淀粉樣前體蛋白(APP)都能調(diào)節(jié)腦內(nèi)銅和鋅的代謝，所以APP及Aβ代謝變化可以改變AD腦內(nèi)金屬內(nèi)環(huán)境，相應(yīng)的會增加神經(jīng)元氧化應(yīng)激反應(yīng)〔2〕。神經(jīng)元纖維纏結(jié)(NFT)主要是由AD發(fā)病過程中的微管相關(guān)蛋白Tau蛋白形成的，有很多證據(jù)證實(shí)有一些金屬物質(zhì)如Zn是在NFT中高度聚集，推斷其可能參與了AD的發(fā)病過程〔2〕。水銀不僅能夠影響神經(jīng)組織的Aβ沉積，也能影響Tau蛋白的超磷酸化，使得神經(jīng)纖維纏結(jié)在一起形成NFT〔3〕。

金屬對維持神經(jīng)組織內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定至關(guān)重要，鈣能保證細(xì)胞膜膜電位的穩(wěn)定，細(xì)胞內(nèi)鈣超載可以導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞水腫；鎂和降低甘油三酯及升高高密度脂蛋白(HDL)水平的活性酶密切相關(guān)，鎂缺乏會影響鈣離子的轉(zhuǎn)運(yùn)及鐵吸收，誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)。在另一方面，適量的鎂可以改善能量和糖的利用，穩(wěn)定鎂和細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，保護(hù)細(xì)胞分子免于氧化應(yīng)激反應(yīng)的損害〔4,5〕。

AD患者腦內(nèi)APP和Aβ可以改變腦內(nèi)金屬內(nèi)環(huán)境的變化，同樣金屬物質(zhì)也參與了APP及Aβ的代謝，這為通過調(diào)節(jié)腦內(nèi)重金屬的變化來預(yù)防治療AD提供了一個新途徑，已經(jīng)有人在AD動物模型及小樣本臨床實(shí)驗(yàn)AD病人中使用滲透性合成受體(CQ)來調(diào)節(jié)腦內(nèi)重金屬，能夠延緩AD患者的認(rèn)知能力下降，但是具體的作用機(jī)制還不是很清楚。這為AD的藥物治療開辟了一個新的選擇辦法，可以稱之為“金屬靶向治療”，這種干預(yù)旨在調(diào)整金屬在腦內(nèi)的重新分布，而不是單純的降低其含量〔6,7〕。

2 神經(jīng)遞質(zhì)

乙酰膽堿(Ach)在腦和脊髓的某些神經(jīng)元起到神經(jīng)遞質(zhì)的作用，最早發(fā)現(xiàn)AD的膽堿能神經(jīng)元系統(tǒng)有特異性的神經(jīng)遞質(zhì)缺陷，皮質(zhì)和海馬的ChAT減少，ChAT含在Meynert基底神經(jīng)核、中隔核中，這些核的損害使ChAT減少，以至于在皮質(zhì)和海馬合成Ach減少。Ach和學(xué)習(xí)和記憶密切相關(guān)，通過膽堿酯酶抑制劑可以增加腦內(nèi)Ach的含量。目前臨床使用的膽堿酯酶抑制劑有加蘭他敏、石杉堿甲及鹽酸多奈哌齊等，經(jīng)過臨床驗(yàn)證能夠?qū)D患者的認(rèn)知、日常生活能力、行為及總體臨床評分等方面有顯著改善〔8,9〕。使用膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊治療動物實(shí)驗(yàn)顯示腦海馬及皮層的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)含量升高，在臨床上經(jīng)過一段時間的治療后血液中的BDNF含量也升高〔10〕。

近幾年對丁酰膽堿酯酶(BuChE)的研究也在增加，隨著疾病的進(jìn)展，AD患者腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶(AchE)的含量在下降，但是BuChE 的含量逐漸升高。AD患者腦內(nèi)富含BuChE的細(xì)胞在海馬比顳葉更明顯?；A(chǔ)研究中，給服用AChE抑制劑的嚙鼠動物注入特異性的BuChE抑制劑可以產(chǎn)生相似的ACh升高。目前越來越多的證據(jù)顯示BuChE的酶功能和非酶功能可影響神經(jīng)退行性疾病病理和癥狀的出現(xiàn)及進(jìn)展。丁酰膽堿酯酶在正常腦內(nèi)主要分布于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和上皮細(xì)胞內(nèi)。雖然AChE神經(jīng)元分布廣且比BuChE神經(jīng)元多，但在海馬、丘腦和杏仁核，BuChE免疫陽性神經(jīng)元表達(dá)特別高。BuChE作為一個新的治療老年癡呆的靶點(diǎn)已經(jīng)得到重視〔11,12〕?，F(xiàn)有的有AchE和BuChE雙調(diào)節(jié)的藥物重酒石酸卡巴拉汀，在實(shí)驗(yàn)階段的有四氫呋喃苯并呋喃cymserine(THFBFC)和二羥基苯并二氧cymserine (DHBDC)。

谷氨酸是主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，谷氨酸激活親離子受體，引起鈣離子和鈉離子內(nèi)流，谷氨酸受體的過度激活在腦血管病、AD、帕金森病(PD)的發(fā)病機(jī)制中起到重要作用。CSF中谷氨酸量升高已經(jīng)成為AD的一個重要的生化標(biāo)志物。臨床應(yīng)用較為廣泛的谷氨酸受體抑制劑美金剛可以改善AD患者的認(rèn)知及精神行為異常，也證實(shí)了谷氨酸對AD發(fā)病及疾病進(jìn)展中的作用。但是其作用機(jī)制還不很清楚〔13〕。AD患者的血液Aβ40含量和認(rèn)知損傷有直接關(guān)系，通過美金剛治療6個月后再次檢測AD患者血液中Aβ40含量發(fā)現(xiàn)有下降并有統(tǒng)計學(xué)意義〔14〕。

3 β-淀粉樣蛋白(Aβ)、β-分泌酶(BACE)及tau蛋白

AD的病理基礎(chǔ)主要是以Aβ為核心的鏈?zhǔn)讲±碜兓蚇FT組成，其中主要的成分即是Aβ〔15〕。CSF中的Aβ42水平，總tau蛋白，磷酸化tau蛋白已經(jīng)證實(shí)是AD發(fā)病的獨(dú)立和混合危險因素。Aβ在神經(jīng)元內(nèi)聚集成可溶性寡聚體，可以激活小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，影響突觸傳遞和突觸可塑性。Aβ系由APP降解生成的，其降解有兩種途徑：一是在β-和γ-分泌酶的共同作用下生成Aβ40和Aβ42。其二是在α-分泌酶作用下，在APP氨基酸序列第687位，即Aβ第16位和第17位之間進(jìn)行裂解，產(chǎn)生可溶性的αAPPs和C83片段多肽。故通過抑制β-和γ-分泌酶和激動α-分泌酶可減少Aβ的生成，并有利于保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的功能。通過這個機(jī)制已經(jīng)用于研發(fā)新的藥物，有的已經(jīng)在臨床上取得了很不錯的療效，但由于副作用較大等原因不得不取消進(jìn)一步的臨床實(shí)驗(yàn)〔16〕。

BACE是位于細(xì)胞膜上的門冬氨酸蛋白酶，是催化Aβ蛋白產(chǎn)生的限速酶，AD病理的關(guān)鍵因素。腦脊液中BACE1水平和活性在AD病人中顯著升高，可能是其最終導(dǎo)致了Aβ的聚集，在BACE1敲除的小鼠沒有顯示有Aβ沉積，從而就沒有和AD病理有關(guān)的神經(jīng)細(xì)胞缺失和記憶減退，已經(jīng)有小樣本的研究顯示BACE1在AD和克雅病(CJD)人CSF中輕度升高，而其他類型癡呆及對照組的含量在正常范圍?？梢约僭O(shè)使用BACE1抑制劑可以減少Aβ聚集及相關(guān)毒性作用。因而BACE1也可以是治療AD的一個靶點(diǎn)〔17,18〕。

另外針對Aβ的免疫療法及促進(jìn)Aβ降解的藥物也在試驗(yàn)中，但Aβ疫苗的安全性還要進(jìn)一步改進(jìn)，以減少抗原特異性反應(yīng)如中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的發(fā)生〔19〕。

生理情況下的 tau蛋白定位在神經(jīng)元軸突上 ,是細(xì)胞骨架和細(xì)胞之間運(yùn)輸系統(tǒng)的成分。神經(jīng)元變性和軸突損傷后 tau蛋白游離至細(xì)胞外 ,從而導(dǎo)致 CSF 中 tau 蛋白水平的增高。NFT是由大量異常磷酸化的 tau 蛋白組成。針對Aβ的實(shí)驗(yàn)藥物在過去十幾年內(nèi)因?yàn)橛行院桶踩栽蜃詈蠖紱]有在臨床推廣，針對tau蛋白為靶點(diǎn)的藥物正在研發(fā)過程中，期望在未來數(shù)年內(nèi)有突破性的進(jìn)展〔20〕。

4 神經(jīng)營養(yǎng)因子(NGF)

NGF可使腦膽堿能神經(jīng)元產(chǎn)生Ach。NGF可使基因表達(dá)ChAT，合成Ach。Ach可增加NGF的合成和轉(zhuǎn)運(yùn)，神經(jīng)營養(yǎng)作用。Ach減少，可引起認(rèn)知功能減退。AD患者的皮層和海馬的NGF可能較少或正常，其在膽堿能神經(jīng)元逆向轉(zhuǎn)運(yùn)障礙。已經(jīng)有實(shí)驗(yàn)證實(shí)通過基因治療增加NGF腦內(nèi)的分泌能對AD患者有治療作用〔21〕。

5 胰島素

2型糖尿病是AD及血管性癡呆發(fā)病的一個重要危險因素，AD患者的胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)出現(xiàn)異常，認(rèn)知功能有關(guān)的某些腦區(qū)如海馬、內(nèi)嗅區(qū)和大腦皮層神經(jīng)元本身也能合成胰島素(Ins)，也存在胰島素受體及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白。Ins能促進(jìn)神經(jīng)元對糖的利用和維持神經(jīng)元的存活及正常功能。Ins信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙將出現(xiàn)能量代謝障礙和影響細(xì)胞存活。Aβ、高糖皮質(zhì)激素等可致認(rèn)知相關(guān)部位的神經(jīng)元Ins信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙。Aβ還可在胰島素作用下，將Aβ排出體外，保護(hù)神經(jīng)元〔22〕。AD腦組織病理及分子生物學(xué)異常和Ins及Ins樣營養(yǎng)因子信號裝置的紊亂密切相關(guān)。AD是一種專門選擇性損害腦組織的糖尿病。使用腦神經(jīng)元Ins增敏劑即是基于這一學(xué)說對AD進(jìn)行的治療探索。

6 參考文獻(xiàn)

1Price KA,Crouch PJ,White AR. Therapeutic treatment of Alzheimer's disease using metal complexing agents〔J〕. Recent Pat CNS Drug Discov,2007;Nov;2(3):180-7.

2Mo ZY,Zhu YZ,Zhu HL,etal. Low micromolar zinc accelerates the fibrillization of human tau via bridging of Cys-291 and Cys-322〔J〕. J Biol Chem，2009;284(50):34648-57.

3Wataha JC,Nakajima H,Hanks CT,etal. Correlation of cytotoxicity with element release from mercury- and gallium-based dental alloys in vitro〔J〕.Dent Mater,1994;10(5):298-303.

4Kato T. Role of magnesium ions on the regulation of NMDA receptor-a pharmacopathology of memantine〔J〕.Clin Calcium,2004;14: 76-80.

5Price KA,Crouch PJ,White AR.Therapeutic treatment of Alzheimer's disease using metal complexing agents〔J〕. Recent Pat CNS Drug Discov,2007;2(3):180-7.

6Squitti R,Zito G.Anti-copper therapies in Alzheimer's disease: new concepts〔J〕. Recent Pat CNS Drug Discov,2009;4(3):209-19.

7Bush AI,Tanzi RE.Therapeutics for Alzheimer's disease based on the metal hypothesis〔J〕.Neurotherapeutics,2008;5(3):421-32.

8Sugimoto H.Donepezil hydrochloride: a treatment drug for Alzheimer's disease〔J〕.Chem Rec,2001;1(1):63-73.

9Alzheimer's disease: early diagnosis and treatment〔J〕.Hong Kong Med J,2012;18(3):228-37.

10Leyhe T,Stransky E,Eschweiler GW,etal.Increase of BDNF serum concentration during donepezil treatment of patients with early Alzheimer's disease〔J〕.Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci,2008;258(2):124-8.

11Onor ML,Trevisiol M,Aguglia E. Rivastigmine in the treatment of Alzheimer's disease: an update〔J〕. Clin Interv Aging,2007;2(1):17-32.

12Ballard CG.Advances in the treatment of Alzheimer's disease: benefits of dual cholinesterase inhibition〔J〕. Eur Neurol,2002;47(1):64-70.

13Rosini M,Simoni E,Bartolini M. Inhibition of acetylcholine-esterase,beta-amyloid aggregation,and NMDA receptors in Alzheimer's disease: a promising direction for the multi-target-directed ligands gold rush〔J〕. J Med Chem,2008;51(15):4381-4.

14Modrego PJ,Monleon I,Sarasa M. The clinical significance of plasmatic amyloid A{beta}-40 peptide levels in Alzheimer's disease patients treated with galantamine〔J〕.Am J Alzheimers Dis Other Demen,2008;23(3):286-90.

15Silvestrelli G,Lanari A,Parnetti L,etal. Treatment of Alzheimer’s disease: From pharmacology to a better understanding of disease pathophysiology 〔J〕. Mech Ageing Dev,2006;127(2): 148-157.

16vingtdeux V,Marambaud P. Identification and biology of α-secretase〔J〕. J Neurochem,2012;120(1):34-45.

17Takasugi N,Sasaki T,Suzuki K.BACE1 activity is modulated by cell-associated sphingosine-1-phosphate〔J〕. J Neurosci,20114;31(18):6850-7.

18Bodendorf U,Danner S,Fischer F,etal. Expression of human beta-secretase in the mouse brain increases the steady-state level of beta-amyloid〔J〕. J Neurochem,2002;80(5): 799-806.

19Lemere CA,Spooner ET,Leverone JF,etal. Amyloid-beta immunization in Alzheimer’s disease transgenic mouse models and wild type mice 〔J〕. Neurochem Res,2003;28(7):1017-27.

20Fuentes P,Catalan J. A clinical perspective: anti tau's treatment in Alzheimer's disease〔J〕.Curr Alzheimer Res,2011;8(6): 686-8.

21Ebert AD,Svendsen CN. A new tool in the battle against Alzheimer's disease and aging: ex vivo gene therapy〔J〕.Rejuvenation Res,2005;8(3):131-4.

22Miklossy J,Qing H,Radenovic A.Beta amyloid and hyperpho-sphorylated tau deposits in the pancreas in type 2 diabetes〔J〕.Neurobiol Aging,2010;31(9):1503-15.