肖甜甜 左 嵩 周雯倩 郝守艷 秦 聰 鄭 楊

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院心內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春 130021)

維生素D(Vitamin D)是一種脂溶性甾體激素前體，具抗佝僂病作用，故又稱抗佝僂病維生素，絕大多數(shù)的細(xì)胞存在維生素D受體(VDR)，傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為維生素D通過VDR介導(dǎo)調(diào)節(jié)鈣磷代謝，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)和分化，近年來研究表明維生素D對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、心力衰竭、高血壓、周圍血管病等心血管系統(tǒng)疾病發(fā)揮著重要影響，卻沒有足夠的證據(jù)來證明維生素D缺乏是心血管系統(tǒng)疾病的一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素〔1〕。因此對(duì)維生素D與心血管系統(tǒng)疾病相關(guān)性的深入研究，將為心血管系統(tǒng)疾病的有效防治開辟新的方向。

1 維生素D概念及其代謝過程

維生素D屬于甾體化合物，其類型有很多種，最主要的是維生素D2(麥角鈣化醇)和維生素D3(膽骨化醇)，它們合稱為鈣化醇。在紫外線的作用下，人體自身可以合成維生素D，這是人體內(nèi)獲取維生素D的主要途徑。皮膚中的7-脫氫膽固醇經(jīng)紫外線照射后，形成維生素D3，不論是自身合成的還是食物中攝取到的維生素D3，都要在肝臟內(nèi)形成25-羥基膽骨化醇〔25-(OH)D3〕，運(yùn)輸?shù)侥I臟近段腎小管，發(fā)生羥化而形成骨化三醇〔1，25-(OH)2D3〕，其可以有效激活VDR，活化的VDR介導(dǎo)維生素D發(fā)揮生理功能。VDR廣泛存在于身體各個(gè)組織，包括心肌細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞，并且血管平滑肌細(xì)胞中存在1-α羥化酶，25-(OH)D向25-(OH)2D的轉(zhuǎn)換需要1-α羥化酶。因此基于存在于心血管系統(tǒng)的這些受體和酶，可以認(rèn)為維生素D在心血管系統(tǒng)的生理過程中起著重要的調(diào)節(jié)作用。

2 流行病學(xué)研究

目前臨床上以25-(OH)D3的濃度衡量機(jī)體維生素D水平，血清中25-(OH)D3≥30 ng/ml為充足，20～30 ng/ml為不足，<20 ng/ml為缺乏(1 ng/ml=2.5 nmol/L)〔2〕。有研究表明，心血管系統(tǒng)疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)同地理緯度和海拔高度有關(guān)，因?yàn)榫S生素D的主要來源是紫外線的照射，地理緯度和海拔高度可通過影響紫外線的照射程度，進(jìn)而影響維生素D水平。一項(xiàng)針對(duì)Framingham 后代的研究顯示，與正常者相比，1，25-(OH)D3缺乏的受試對(duì)象患心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)病率高62%〔3〕。Young等〔4〕對(duì)1型糖尿病患者維生素D缺乏與冠心病發(fā)病率的關(guān)系進(jìn)行了觀察，隨訪三年并校正光照時(shí)間等相關(guān)因素后得出結(jié)論，維生素D缺乏使1型糖尿病患者冠心病發(fā)病的危險(xiǎn)性增加。一項(xiàng)針對(duì)男性的前瞻性研究顯示，與正常男性相比，維生素D缺乏者發(fā)生急性心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)增加了1倍〔5〕。這些研究均向我們提示了維生素D缺乏可能與心血管系統(tǒng)疾病有一定的相關(guān)性，但目前其致病機(jī)制、對(duì)疾病的影響程度尚未十分明確。

3 維生素D與冠狀動(dòng)脈疾病

冠狀動(dòng)脈疾病的危險(xiǎn)因素包括許多，如高血壓，高血脂，糖尿病等，而越來越多的研究表明維生素D缺乏可能成為其危險(xiǎn)因素之一。維生素D影響冠狀動(dòng)脈疾病的發(fā)展過程，主要包括減少冠狀動(dòng)脈炎癥反應(yīng)，抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)，抑制心肌重構(gòu)及血管平滑肌的增殖。炎癥反應(yīng)中巨噬細(xì)胞可分泌一種組織基質(zhì)金屬蛋白酶，這種酶在血管壁和心肌的重構(gòu)及粥樣硬化斑塊破裂中發(fā)揮重要作用，維生素D可以介導(dǎo)該酶的表達(dá)〔6〕。在一項(xiàng)動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中，高脂肪飲食的大鼠CYP24A基因的變異表達(dá)，可改變24，25-(OH)2D3的循環(huán)水平，限制25-(OH)D3的活性，影響冠狀動(dòng)脈硬化的發(fā)展〔7〕。在一些觀察性研究中，維生素D缺乏同冠狀動(dòng)脈斑塊的增加有關(guān)(同時(shí)包括冠狀動(dòng)脈鈣化)。以Watson 等〔8〕的實(shí)驗(yàn)為例，在173個(gè)有中、高冠狀動(dòng)脈疾病患病風(fēng)險(xiǎn)的受試者中，發(fā)現(xiàn)1，25-(OH)2D水平和冠狀動(dòng)脈鈣化之間呈負(fù)相關(guān)，針對(duì)維生素D缺乏的患者，適當(dāng)補(bǔ)充維生素D可減輕粥樣斑塊的形成和破裂。

4 維生素D與心力衰竭

研究顯示，維生素D缺乏的心力衰竭患者預(yù)后較差〔9〕。有證據(jù)表明，維生素D水平的降低將會(huì)上調(diào)RAS系統(tǒng)反應(yīng)性，并且能夠引起心衰患者的心臟功能下降〔10〕。此外一些機(jī)制可以解釋維生素D對(duì)心臟的保護(hù)作用，例如增強(qiáng)心肌收縮力，增加利鈉激素的分泌，抑制心肌重構(gòu)，調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子，預(yù)防繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)〔11，12〕。維生素D是否可以成為心衰患者的防治用藥有待進(jìn)一步的驗(yàn)證，這也將為心力衰竭的治療提供更多的方向。

5 維生素D與心律失常

在一些病例報(bào)道中提到，維生素D缺乏和低鈣血癥的糾正可以有助于終止持續(xù)性室性心動(dòng)過速，維生素D缺乏性佝僂病能引起胎兒心房撲動(dòng)〔13〕。在一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，喂養(yǎng)大鼠缺乏維生素D的飲食12 w，將產(chǎn)生明顯的QT間期縮短，并且這些大鼠的血鈣水平與正常大鼠相比無差異〔14〕，QT間期的縮短可導(dǎo)致心房纖顫、心房撲動(dòng)、室性期前收縮、室性心動(dòng)過速、心室顫動(dòng)。這些研究結(jié)果表明，維生素D缺乏可能是心律失常的一個(gè)致病因素，但是其機(jī)制有必要進(jìn)一步探索。

6 維生素D與高血壓

維生素D通過影響RAS系統(tǒng)、甲狀旁腺激素的分泌，以及血管的保護(hù)作用來調(diào)節(jié)血壓。1，25-(OH)2D3可從轉(zhuǎn)錄水平上轉(zhuǎn)錄介導(dǎo)腎素表達(dá)下調(diào)，激活VDR，VDR通過其配體結(jié)合區(qū)域直接與cAMP反應(yīng)原件結(jié)合蛋白(CREB)作用，從而阻滯CREB與CRE結(jié)合，抑制腎素表達(dá)。有研究顯示，25-(OH)D水平較低(<40 ng/ml)的人群罹患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)較高，維生素D和血壓呈負(fù)相關(guān)，維生素D缺乏和動(dòng)脈彈性之間有一定關(guān)聯(lián)〔15〕。Judd等〔16〕將受試者隨機(jī)分成3組，1組每周注射200 000 IU維生素D3、連續(xù)3 w，2組安慰劑連續(xù)3 w，3組應(yīng)用0.5 mg的骨化三醇每天2次、持續(xù)1 w，以血壓降低作為主要終點(diǎn)事件，結(jié)果顯示骨化三醇組平均收縮壓較其他兩組有顯著降低，維生素D3組較安慰劑組也有差異。目前臨床需要更多、更明確的證據(jù)證明維生素D療法對(duì)高血壓治療的作用，以及維生素D的最佳劑量，這將對(duì)降壓方案和健康教育指導(dǎo)產(chǎn)生重大影響。

7 維生素D與周圍血管病

維生素D與血管的重塑、炎性反應(yīng)有一定的相關(guān)性。一項(xiàng)NHANES Ⅲ研究證實(shí)維生素D水平與血管阻力呈負(fù)相關(guān)，與血流量呈正相關(guān)。針對(duì)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、并發(fā)癥、體力活動(dòng)水平及實(shí)驗(yàn)室測(cè)量等多變量分析后的研究資料表明，維生素D缺乏與外圍血管疾病的高患病率相關(guān)〔17〕，而且維生素D的缺乏與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度的增加存在密切的關(guān)系〔18〕。非洲裔美國(guó)人口中，1/3的外周血管疾病高危因素歸因于維生素D水平的種族間差異〔19〕。目前尚未有干預(yù)性研究進(jìn)一步證明維生素D對(duì)周圍血管疾病的具體治療效果。

8 維生素D的臨床應(yīng)用

關(guān)于如何補(bǔ)充維生素D，雖然已進(jìn)行了多項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)，但是大部分的試驗(yàn)僅評(píng)估了維生素D在骨骼健康中的補(bǔ)充標(biāo)準(zhǔn)，目前普遍缺乏針對(duì)心血管事件的補(bǔ)充方案。值得注意的是，維生素D的補(bǔ)充并非越多越好，如果過量使用維生素D，將會(huì)使體內(nèi)維生素D蓄積過多，從而出現(xiàn)中毒的癥狀，如皮膚瘙癢，厭食、嗜睡、嘔吐、腹瀉、尿頻以及鈣在血管壁、肝臟、肺部、腎臟、胃中的異常沉淀，關(guān)節(jié)疼痛和彌漫性骨質(zhì)脫礦化。

9 結(jié) 語

在已進(jìn)行的大量臨床研究、流行病學(xué)調(diào)查等研究都證明了，維生素D在心血管系統(tǒng)疾病中扮演重要的角色，雖然有一些數(shù)據(jù)是相互矛盾的，但尚不清楚這些結(jié)果是否具有因果關(guān)系。盡管許多觀察性研究已經(jīng)表明低維生素D可引起心血管系統(tǒng)疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加，然而這其中有許多混雜因素難以解釋。目前已有證據(jù)證明維生素D與心血管系統(tǒng)疾病有其潛在的相關(guān)性，但尚缺乏一些隨機(jī)臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步明確補(bǔ)充維生素D是否能夠減輕心血管系統(tǒng)疾病的患病率和死亡率。相信隨著這些研究的進(jìn)展，維生素D將對(duì)心血管系統(tǒng)疾病的臨床防治、治療方案的設(shè)計(jì)發(fā)揮重要的作用，對(duì)降低其死亡率、改善人群健康水平等產(chǎn)生重大影響。

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