陳 鳳劉崇梅* 王彩霞

（1 南華大學(xué)醫(yī)學(xué)院,湖南 衡陽(yáng) 421000；2 岳陽(yáng)市二人民醫(yī)院病理科,湖南 岳陽(yáng) 414000）

良惡性胸腹水病理檢測(cè)中的研究進(jìn)展

陳 鳳1,2劉崇梅2* 王彩霞2

（1 南華大學(xué)醫(yī)學(xué)院,湖南 衡陽(yáng) 421000；2 岳陽(yáng)市二人民醫(yī)院病理科,湖南 岳陽(yáng) 414000）

胸腹水屬于較為常見(jiàn)的臨床病癥之一。對(duì)良、惡性胸腹水的病理鑒別診斷在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)均為臨床醫(yī)師研究的重要課題。它是提示惡性腫瘤侵襲及其轉(zhuǎn)移的重要標(biāo)志。細(xì)胞學(xué)診斷方法是對(duì)惡性胸腹水診斷特異性最高的方法之一，但當(dāng)其脫落至膜腔內(nèi)部時(shí)，不同的復(fù)雜性因素會(huì)導(dǎo)致腫瘤惡性細(xì)胞分化、增殖，降低細(xì)胞學(xué)診斷的敏感性。傳統(tǒng)血清免疫化學(xué)檢查方法雖然在良惡性胸腹水病理檢測(cè)中有一定的應(yīng)用，但其特異性與敏感性并不突出?；诖?，本文主要良惡性胸腹水病理檢測(cè)方法出發(fā)，分析了其診斷現(xiàn)狀及研究的進(jìn)展情況。

病理檢查；診斷；腫瘤；標(biāo)志物；胸腹水

惡性胸腹水主要是指患者胸腔及腹腔內(nèi)部的惡性腫瘤產(chǎn)生彌漫性惡化、病變,致使患者胸腔及腹腔內(nèi)部液體異常增多的現(xiàn)象[1]。它屬于癌癥晚期并發(fā)癥的范疇。一般在臨床上主要采取引流與放水治療方案。但目前醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)α夹浴盒孕馗顾蔫b別診斷還存在一定的困難,傳統(tǒng)診斷方式主要采取檢測(cè)患者胸腹水內(nèi)血清白蛋白的比例的方法,但對(duì)比細(xì)胞分子檢測(cè)來(lái)說(shuō),其效果一般[2]。當(dāng)前臨床上對(duì)二者的鑒別診斷主要基于脫落細(xì)胞學(xué)的檢查結(jié)果,雖然診斷方法相對(duì)來(lái)說(shuō)比較簡(jiǎn)單,特異性較優(yōu),但敏感度較低[3]。醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究者同時(shí)也在不斷探索與改進(jìn)其鑒別診斷方法。本研究主要對(duì)當(dāng)前良惡性胸腹水腫瘤病理鑒別診斷的研究進(jìn)展實(shí)施分析與探討,現(xiàn)將報(bào)道內(nèi)容綜述如下。

1 胸腹水的基本性狀表現(xiàn)及細(xì)胞學(xué)檢查方法

對(duì)胸腹水患者的基礎(chǔ)檢查內(nèi)容主要包括透明度、顏色、凝固性、比重等,對(duì)其實(shí)施細(xì)胞計(jì)數(shù)與分類[4],進(jìn)行定性蛋白測(cè)試與生化檢查,檢查內(nèi)容囊括了對(duì)葡萄糖、乳酸、含蛋白定量等方面,同時(shí)還需對(duì)其微生物培養(yǎng)結(jié)果進(jìn)行測(cè)定。一般實(shí)施常規(guī)胸腹水檢測(cè)能夠確立患者胸腹水的主要性質(zhì),明確其是否為滲出液、乳糜液與漏出液。最近幾年來(lái),醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究學(xué)者主要致力于對(duì)多種生化指標(biāo)的聯(lián)合檢測(cè)方面的研究,以此為依據(jù),鑒別胸腹水的主要性質(zhì)[5]。文獻(xiàn)[6]內(nèi)容研究證實(shí),對(duì)患者胸腹水內(nèi)的堿性磷酸酶（ALP）、鐵蛋白（SF）、乳酸脫氫酶（LDH）含量進(jìn)行測(cè)試,對(duì)惡性胸腹水診斷的敏感性與特異性均比較高,診斷符合率分別可達(dá)92.8%、92.1%、92.6%[7]。在一定程度上對(duì)良惡性胸腹水的鑒別診斷有其指導(dǎo)價(jià)值。

一般來(lái)說(shuō),在人體胸腹水中檢測(cè)到腫瘤細(xì)胞組織是臨床上診斷惡性胸腹水的最為常用的方法。但一般此種方案的應(yīng)用僅適宜于人體腫瘤細(xì)胞脫落于積液中或侵犯至人體胸腹膜的情況中。早期有相關(guān)研究報(bào)道顯示,從患者胸腹水中脫離出的癌癥細(xì)胞實(shí)施單次檢測(cè)的陽(yáng)性率僅可達(dá)55%左右,但特異性高達(dá)100%[8]。提示在良惡性胸腹水鑒別診斷中,為提高診斷的陽(yáng)性率與準(zhǔn)確率,首先需要提高院內(nèi)細(xì)胞學(xué)的診斷水平。可選用多次胸水檢查實(shí)驗(yàn)配合免疫細(xì)胞學(xué)染色的方法。

最近幾年來(lái),有相關(guān)研究?jī)?nèi)容顯示[9],采用離心沉渣石蠟包埋切片方法,對(duì)胸膜水實(shí)施細(xì)胞學(xué)檢查,其癌癥細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)率顯著高于選用離心直接拉片檢測(cè)方案。同時(shí)收集患者胸腹水內(nèi)沉積物進(jìn)行石蠟包埋切片,聯(lián)合拉片檢測(cè)結(jié)果,對(duì)惡性胸腹水的診斷準(zhǔn)確性明顯高于單獨(dú)使用拉片方法。通常來(lái)說(shuō),人體胸腹水中脫落的癌癥細(xì)胞,會(huì)在長(zhǎng)期復(fù)雜因素的作用下,發(fā)生退變反應(yīng),加之受到外界不同炎性細(xì)胞的影響與干擾,在一定程度上增加了癌癥細(xì)胞的辨認(rèn)難度[10]。雖然目前采用細(xì)胞病理學(xué)檢查陽(yáng)性率并不高,但依然屬于最為通用、常規(guī)的鑒別診斷方案。近期有相關(guān)研究表示,鈣黏附素屬于人體細(xì)胞黏附分子中重要的組成部分,目前研究領(lǐng)域已發(fā)現(xiàn)四種不同的因子分型,相關(guān)細(xì)胞分子在體內(nèi)表達(dá)水平的變化能夠反映腫瘤進(jìn)展情況,與其分化程度、轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散呈正相關(guān)。文獻(xiàn)[11]研究?jī)?nèi)容表明,較之免疫染色檢測(cè)診斷法而言,對(duì)人體腹膜水中癌癥脫落細(xì)胞鈣黏附素分子的表達(dá)分析,對(duì)鑒別良惡性胸腹水的特異性與敏感性分別可達(dá)96.8%與73.1%。且將其與細(xì)胞學(xué)檢測(cè)相結(jié)合,其診斷敏感度與特異性則高達(dá)92.5%與100%。

2 腫瘤標(biāo)志物診斷

癌胚抗原是較具代表性腫瘤標(biāo)志物中的一種,一般在人體腸胃道惡性腫瘤中比較常見(jiàn),同時(shí)也存在于諸如肺癌、乳腺癌等非惡性癌癥病變中,屬于當(dāng)前在良惡性胸腹水鑒別診斷中特異性較好的腫瘤標(biāo)志物,它能夠作為判定腫瘤來(lái)源的標(biāo)志,當(dāng)前在國(guó)內(nèi)外研究文獻(xiàn)中均有相關(guān)內(nèi)容的報(bào)道。文獻(xiàn)[12]研究結(jié)果顯示,在胸腹水診斷中,癌胚抗原對(duì)惡性胸腹水診斷的特異性可達(dá)94.1%,但敏感度稍微欠缺。同時(shí)將其與細(xì)胞分子學(xué)進(jìn)行聯(lián)合診斷,敏感度則可提升到84%左右。糖類抗原199同樣也屬于腫瘤標(biāo)志物中的一種,它與膽囊癌、胃癌、胰腺癌的發(fā)生與進(jìn)展同樣存在一定的聯(lián)系,臨床上也可將其稱作為胃腸相關(guān)抗原。糖蛋白抗原125標(biāo)志物則可應(yīng)用于由胰腺癌、卵巢癌所導(dǎo)致的惡性胸腹水的鑒別診斷中。

文獻(xiàn)[13]綜合了30篇對(duì)良惡性胸腹水病理鑒別診斷的文獻(xiàn)后,得出結(jié)論表示,在惡性胸腹水的臨床診斷中,糖類抗原199的敏感性與特異性分別為25.6%與96.1%,糖蛋白抗原125的敏感度與特異性則分別48.2%與85.3%。而糖蛋白抗原153的敏感度與特異性則分別為51.2%與96.2%,提示CA153相較CA199與CA125來(lái)說(shuō),其整體診斷效能比較高。同時(shí)也顯示腫瘤標(biāo)志物對(duì)良惡性胸腹水鑒別診斷的準(zhǔn)確度雖然比較低,但可將其作為判定腫瘤來(lái)源的主要標(biāo)志物。而文獻(xiàn)[14]也表示,聯(lián)合使用癌胚抗原、CA199、CA153、CA125腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合診斷,能夠有效提高診斷符合率。

惡性胸腹水是人體腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移與侵襲至胸腔、腹腔的主要表現(xiàn)。人體血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、細(xì)胞表層的相關(guān)黏附因子與腫瘤的發(fā)生與進(jìn)展有其密切的聯(lián)系,人體內(nèi)部新生血管的生成,細(xì)胞的黏附表現(xiàn)、細(xì)胞外部基質(zhì)的降解情況均與腫瘤發(fā)展情況有較大的關(guān)聯(lián)。文獻(xiàn)[15]研究提示,人體細(xì)胞表層的MMPs黏附分子能夠?qū)π馗鼓[瘤的轉(zhuǎn)移產(chǎn)生抑制作用,限制其對(duì)血管的入侵,降低惡性胸腹水發(fā)生的概率。文獻(xiàn)[16]報(bào)道內(nèi)容同時(shí)表示,對(duì)惡性胸腹水患者積液中的MMPs分子活性進(jìn)行檢測(cè),超過(guò)85%提示為陽(yáng)性。此外也有相關(guān)報(bào)道證實(shí),在腫瘤細(xì)胞對(duì)人體腹部黏膜進(jìn)行侵襲時(shí),人體細(xì)胞表層的黏附因子產(chǎn)生作用,其血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子能夠?qū)ρ軆?nèi)皮細(xì)胞組織產(chǎn)生特異性作用,促進(jìn)細(xì)胞增殖,同時(shí)提高靜脈血管與微血管之間的通暢性,在惡性胸腹水的形成過(guò)程中扮演著重要的角色,可將其作為鑒別診斷標(biāo)志物中的一種。在對(duì)結(jié)腸癌、卵巢癌及胃癌患者的胸腹水檢測(cè)中,血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的蛋白水平增加倍數(shù)分別為23、12、45倍,直接提示在胃癌與結(jié)腸癌患者靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞組織的通透性顯著提升。應(yīng)用血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抗體后,則可限制降低細(xì)胞組織的通透性。文獻(xiàn)[17]表示,聯(lián)合檢測(cè)患者胸腹水內(nèi)四種細(xì)胞分子水平,能夠有效提升兩項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)的準(zhǔn)確率,同時(shí)診斷的準(zhǔn)確度也明顯高于常規(guī)的胸腹水細(xì)胞學(xué)檢測(cè),它能夠反映腫瘤進(jìn)展的生物學(xué)行為表現(xiàn),可將其作為有效的輔助診斷指標(biāo)。

3 DNA含量檢測(cè)與倍體分析

流式細(xì)胞術(shù)主要是指利用熒光染料對(duì)人體細(xì)胞組織中的某個(gè)特定成分進(jìn)行染色,并對(duì)流動(dòng)狀況實(shí)施分析的一種方法,屬于現(xiàn)代細(xì)胞分析技術(shù)中的一種。通過(guò)測(cè)試人體細(xì)胞中DNA的含量,收集熒光染料的強(qiáng)度,配合專業(yè)化的軟件分析,得出相關(guān)數(shù)據(jù),包括細(xì)胞周期百分比、動(dòng)力學(xué)參數(shù)、DNA含量等。一般來(lái)說(shuō),健康、正常人體內(nèi)的細(xì)胞多表現(xiàn)為二倍體,而由于惡性腫瘤細(xì)胞有其惡性增殖性特點(diǎn),細(xì)胞呈不規(guī)則分裂表現(xiàn),比較紊亂,通常細(xì)胞峰值并非規(guī)則的倍體指標(biāo),因此,可將其用于惡性腫瘤的鑒別診斷中,利用惡性腫瘤細(xì)胞組織的突變及增殖特點(diǎn)來(lái)判定細(xì)胞周期分布,進(jìn)行倍體分析,確定DNA含量的增加情況,進(jìn)而以此為依據(jù),來(lái)判別惡性腫瘤的進(jìn)展。流式細(xì)胞檢測(cè)方案主要依照細(xì)胞內(nèi)部DNA含量的變化情況來(lái)鑒別是否存在惡性腫瘤細(xì)胞組織,因此,僅需在原本整倍的細(xì)胞組織群體中加入少部分不同倍體的細(xì)胞因子,便可將其清晰呈現(xiàn)于細(xì)胞周期圖中,它的敏感度比較高。相關(guān)文獻(xiàn)研究表示,癌癥患者體內(nèi)胸腹水一般存在癌癥細(xì)胞增殖與分裂現(xiàn)象,其染色改變情況相當(dāng)明顯,通過(guò)對(duì)其DNA含量的測(cè)定,能夠?qū)δ[瘤的惡性情況進(jìn)行反饋與提示,同時(shí)反映其預(yù)后情況。在良惡性胸腹水的鑒別診斷中,流式細(xì)胞術(shù)為其開(kāi)創(chuàng)了新的診斷方案,文獻(xiàn)[18]結(jié)果表示,通過(guò)利用流式細(xì)胞術(shù)對(duì)惡性胸腹水患者實(shí)施DNA定量檢測(cè)與分析,其特異性能夠達(dá)到100%,但敏感性尚不明確,范圍在53%到95%左右。同時(shí)也有文獻(xiàn)表示,選用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)方法,敏感度與特異性均有顯著的提升,另外,綜合使用兩種診斷方法,能夠有效提高鑒別診斷的敏感度與特異性,文獻(xiàn)提示,聯(lián)合檢測(cè)敏感度高達(dá)92.1%,整體符合度在95.9%左右。但同時(shí)也有相關(guān)文獻(xiàn)表示,流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)方法存在假陽(yáng)性率,可能與細(xì)胞的特異性反應(yīng)相關(guān),因此,僅可將流式細(xì)胞術(shù)作為惡性胸腹式的輔助診斷手段。

4 微小RNA含量檢測(cè)

微小RNA作為一類成熟狀態(tài)下只有22nt左右的非編碼單鏈小RNA,廣泛存在于動(dòng)植物、人類等多個(gè)物種,在個(gè)體生長(zhǎng)、細(xì)胞凋亡、炎癥浸潤(rùn)、腫瘤增殖等生理病理過(guò)程中扮演十分重要作用。從Du等[19]于2005年在線蟲(chóng)中首次發(fā)現(xiàn)miRNA開(kāi)始,當(dāng)前已累計(jì)于115個(gè)物種中發(fā)現(xiàn)miRNA共10883個(gè),其中與人類密切相關(guān)的miRNA約800個(gè)。

miRNA以單拷貝、多拷貝或基因簇等多種形式普遍存在于基因組中,絕大部分定位于間隔區(qū),其轉(zhuǎn)錄獨(dú)立于其他基因,在進(jìn)化過(guò)程中呈高度保守[20]。miRNA不編碼蛋白質(zhì),通過(guò)與編碼蛋白質(zhì)的mRNA互補(bǔ)結(jié)合以沉默其表達(dá),從而調(diào)控細(xì)胞的發(fā)育、增殖、分化、凋亡等一系列過(guò)程。在正常情況下,成熟的miRNA通過(guò)調(diào)控靶基因RNA的轉(zhuǎn)錄翻譯,以增強(qiáng)其穩(wěn)定性,從而參與并維持正常細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。通過(guò)RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合物與靶基因mRNA的3'端UTR區(qū)互補(bǔ)結(jié)合[21]。miRNA的異常表達(dá)時(shí),通過(guò)二者的不完全互補(bǔ)結(jié)合,抑制靶基因mRNA的翻譯,進(jìn)而影響靶基因蛋白的表達(dá)[22],導(dǎo)致其相應(yīng)靶基因轉(zhuǎn)錄后的水平異常。

近年來(lái)大量研究證實(shí),多種人類腫瘤都存在miRNA的表達(dá)異?，F(xiàn)象:胰腺癌中miRNA-221表達(dá)上調(diào)[23]、結(jié)腸癌中miRNA-143表達(dá)下調(diào)[24]、直腸癌中miRNA-145表達(dá)下調(diào)[25]、慢性淋巴細(xì)胞白血病中的miRNA-15表達(dá)下調(diào)[26],提示miRNA在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮類似癌基因或抑癌基因的作用。

Kuehbacher等[27]對(duì)裸鼠皮下注射經(jīng)過(guò)RNA干擾技術(shù)抑制Dicer酶和DNosha酶處理過(guò)的臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞,通過(guò)提取體外細(xì)胞miRNA,共觀察到168種miRNA表達(dá)。經(jīng)基因測(cè)序,miRNA-192定位于人染色體21q23,在人類肺癌、胰腺癌、乳腺癌、甲狀腺癌等惡性腫瘤中均呈高表達(dá)。Wang等[28]采用基因芯片測(cè)定了原發(fā)性肺癌組織及癌旁健康組織的差異性,發(fā)現(xiàn)miRNA-192在兩組標(biāo)本中呈現(xiàn)顯著差異表達(dá),于肺癌組織中的表達(dá)顯著上調(diào)。Jin等[29]采用熒光定量PCR發(fā)進(jìn)一步測(cè)定miRNA-192高表達(dá)與低生存率之間的關(guān)聯(lián),亦提示miRNA-192表達(dá)水平與肺癌預(yù)后存在相關(guān)性。近年來(lái)Sun等[30]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)miRNA-192在肺癌模型的胸腔積液細(xì)胞中呈現(xiàn)高度特異性表達(dá),提示檢測(cè)胸腔積液細(xì)胞中miRNA-192的含量對(duì)于肺癌的病理生理進(jìn)程可能具有重要意義。

總之,對(duì)良惡性胸腹水的鑒別診斷是臨床診斷領(lǐng)域研究的重點(diǎn)話題,而任何一項(xiàng)指標(biāo)對(duì)惡性胸腹水的診斷都存在不同程度的假陽(yáng)性問(wèn)題,為提高對(duì)惡性胸腹水的診斷率,一般提倡聯(lián)合多項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行綜合診斷,在細(xì)胞學(xué)的檢測(cè)作為基礎(chǔ),且聯(lián)合流式細(xì)胞術(shù)及癌胚抗原腫瘤標(biāo)志物檢測(cè),進(jìn)而達(dá)到提高診斷符合度的目的。

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湖南省科技廳科技資助項(xiàng)目（2014SK3144）

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