連娜琦，吳夏飛，陸春風，張 峰，陸 茵，2，鄭仕中，2

肝損傷是肝纖維化發(fā)生的第一步，當肝臟受到病毒、藥物、酒精等致病因素的損傷后，引發(fā)多種肝細胞參與的肝損傷修復反應，其理想狀態(tài)是受損的肝臟上皮細胞被新生健康的上皮細胞替代以完成肝組織再生，肝臟祖細胞在這一過程中發(fā)揮了重要作用［1］。然而，肝臟含有大量的上皮細胞和間質細胞，而間質細胞的參與往往引發(fā)肝臟炎癥反應、血管重構和肝臟形態(tài)異常及功能障礙，并最終導致肝纖維和肝硬化的發(fā)生［2］。Hh信號通路［3－5］是一條具有調節(jié)細胞的增殖、凋亡、遷徙和分化功能的信號通路，隨著研究的深入發(fā)現它能在各種急性及慢性肝損傷所致的肝臟疾病中被激活，并參與肝損傷修復反應的多方面過程，包括肝祖細胞的增殖，肌成纖維細胞的轉化與生成，肝臟多種細胞的凋亡，肝損傷引起的炎癥反應以及血管重塑過程等。本文就近年來Hh信號通路參與肝損傷修復反應的機制研究作一綜述，并對其可能的藥物作用靶點進行展望。

1 Hh信號通路

Hh信號通路［6］由Hh蛋白、靶細胞膜上兩種蛋白受體（Patched，Ptc）和（Smoothened，Smo）及 3種鋅指轉錄因子（Gli1，Gli2，Gli3）組成。哺乳動物中存在3種Hh的同源基因（Sonic Hedgehog，SHH）、（Indian Hedgehog，IHH）和（Desert Hedgehog，DHH），它們分別編碼 Shh、Ihh和 Dhh蛋白。Hh蛋白家族成員均由兩個結構域組成：氨基端結構域（Hh-N）及羧基端結構域（Hh-C），其中Hh-N有Hh蛋白的信號活性，而Hh-C則具有自身蛋白水解酶活性及膽固醇轉移酶功能。Hh信號轉導受靶細胞膜上兩種跨膜蛋白控制。正常情況下［7］，驅動蛋白樣分子（Costal2，Cos2）、絲／蘇氨酸激酶（Fused，Fus）、絲／蘇氨酸激酶抑制因子（Sufu）及 Gli，然后以Gli為主形成了一個大的Cos2復合物錨定于微管上。定位于細胞內小泡的Smo，可通過Hh－C端直接與Cos2蛋白復合物作用，Ptc與Smo結合，Smo活性被抑制，此時下游的Hh信號的終端傳遞者Gli蛋白在蛋白酶體內被截斷，并以羧基端被截斷的形式進入細胞核內，抑制下游靶基因的轉錄。經典的Hh活化機制是［7］，Hh配體先合成前肽，經過自動的催化裂解產生一個N-末端片段，再經膽固醇和異戊烯基脂質修飾后轉移至質膜并釋放到胞外。Ptc與Hh結合解除Ptc對Smo的抑制作用，促使Gli蛋白、蛋白激酶A、激活的Smo、Cos2、Fus、Sufu形成復合物并從微管上解離出來，全長Gli蛋白進入核內激活下游靶基因轉錄。下游靶基因包括纖維生長因子、胰島素樣生長因子2、細胞周期蛋白D1、Hh相互作用蛋白（hedgehog-interaction protein，Hhip）等［8］。Hhip作為抑制因子能夠與Ptc競爭性結合Hh配體，降低Hh配體激活Hh信號通路的能力［9］。

經典的Hh信號通路活化依賴于Hh配體解除Ptc對Smo的抑制作用從而活化信號通路，然而，還存在另一種活化機制［10］，如轉化生長因子（transforming growth factor-β，TGF-β）在沒有活化Smo的前提下直接使Gli轉錄從而調節(jié)下游靶基因的表達，同時Hh轉錄因子也可影響TGF-β靶基因以及Wnt信號通路相關因子的表達［11］。另外，有研究［12］稱胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor，IGF）有抑制GLI磷酸化降解的作用，而表皮生長因子［13］（epidermal growth factor，EGF）能促進胰腺癌細胞表達 Shh。IGF、EGF、TGF-β均是目前已知的與肝臟再生相關的因子［14］。綜上所述，Hh信號通路是一個復雜信號網絡中的一部分，它與TGF-β和Wnt等信號通路共同參與調節(jié)肝臟損傷修復過程。

2 Hh信號通路在肝損傷中的作用

臨床上常見的慢性持續(xù)性的肝臟損傷，肝功能損害表現明顯，肝細胞損傷范圍廣、數量多、無法僅僅依靠肝細胞再生完成修復，往往需要在非實質性的細胞協助下進行結締組織的瘢痕修復。而反復持續(xù)的慢性肝損傷，導致肝細胞壞死增多、肌成纖維細胞活化增殖及大量的膠原纖維沉積，最終導致肝臟廣泛的纖維化，甚至肝硬化［15］。Wynn等［16］近期針對成人或是動物肝硬化的大量研究，已證明肝硬化的肝臟中Hh信號通路處于激活狀態(tài)，同時Hh信號通路也參與調節(jié)了肝臟損傷修復的多個方面。

2.1 Hh信號通路促進肝祖細胞生成

普遍認為，包括卵圓細胞和未成熟的膽管細胞在內的肝祖細胞群對慢性肝損傷肝臟再生具有重要意義［17］。然而到目前為止，對受損肝臟如何動員此類細胞的機制卻所知甚少。健康成年人的肝臟中含有少量的肝祖細胞群，它們集中在Hering管中。免疫組化分析結果顯示Hh配體、Hh調節(jié)的轉錄因子和 Hh靶基因在 Hering管中表達［18］。相關研究［1］證實了肝祖細胞是Hh配體的受體細胞，它們依賴Hh信號通路維持活性，Hh配體可抑制這些細胞凋亡，促進其增殖。Ochoa等［19］通過實驗發(fā)現Hh信號通路抑制劑環(huán)杷明使肝臟部分切除（partial hepatectomy，PH）處理過的小鼠體內肝祖細胞標志物甲胎蛋白、角蛋白的表達減少。除了在急性肝損傷模型中發(fā)現Hh對肝祖細胞的影響外，Fleig等［18］通過慢性動物肝損傷模型也得出Hh配體促進肝祖細胞生成的結論。有報道［20］稱喪失使Hh信號通路恢復安靜能力的肝損傷轉基因小鼠體內肝祖細胞大量增殖。另外，大量的研究［21－25］顯示各種慢性肝損傷疾病如原發(fā)性膽汁性肝硬化、酒精性脂肪性肝硬化、非酒精性脂肪肝以及慢性乙肝病毒性肝炎和丙肝病毒性肝炎中也存在Hh信號通路激活和肝祖細胞生成的這種關系，即Hh信號通路可通過促進肝祖細胞增殖發(fā)揮使受損肝細胞被新生健康肝細胞替換的作用。由于Hh信號通路在各種急、慢性肝損傷動物模型及慢性肝損傷疾病中均顯示了對肝祖細胞的重要作用，而肝祖細胞被認為是新生肝實質細胞再生的主要來源。因此我們推測Hh信號通路可作為抑制不利于急慢性肝損傷疾病恢復的肝臟再生性修復反應的理想藥物作用靶標。

2.2 Hh信號通路的激活是上皮－間質轉化（EMT）的重要調節(jié)機制 肌成纖維細胞在肝臟損傷修復過程中發(fā)揮了重要作用。曾經我們認為只有靜止的肝星狀細胞（quiescent hepatic stellate cell，Q-HSC）才能活化成為肌成纖維樣肝星狀細胞（myofibroblast-hepatic stellate cell，MF-HSC）。進一步研究［26］發(fā)現肌成纖維細胞的來源還包括肝祖細胞、膽管上皮細胞以及竇狀內皮細胞等。它們通過一個共同的機制即上皮－間質細胞表型轉換過程（epithelial-mesenchymal transition，EMT），由具有上皮表型的 Q-HSC、肝祖細胞、膽管上皮細胞以及竇狀內皮細胞轉換成為具有間質細胞表型的成熟肌成纖維細胞［27］。

MF-HSC是肝臟內主要的肌成纖維細胞。慢性肝臟損傷時，HSC被激活并產生大量膠原基質從而促進肝纖維化的形成。因此，HSC的活化是肝纖維化形成的中心環(huán)節(jié)。關于Hh信號通路在肝星狀細胞中誘導EMT的機制已經有過系統(tǒng)的研究。Q-HSC具有一些間質細胞的特點，它們表達結蛋白和其它一些間質細胞相關的轉錄因子［26］。然而，Q-HSC卻不表達典型的間質細胞標志基因，包括α-SMA和膠原蛋白1A1（collagen 1A1，col1A1），而表達氧化物酶體增生物激活受體、膠質纖維酸性蛋白、E-鈣粘蛋白和角蛋白這些上皮型細胞標志物［26］，這說明Q-HSC是上皮型細胞。另有研究證明［28］Q-HSC表達高水平的Hhip，而Hh配體和其他Hh靶基因如Glis的mRNAs幾乎檢測不到。將Q-HSC細胞在含有血清的基質中培養(yǎng)24 h后，Hhip的表達下降90%，并伴隨著Shh的產生和Hh信號通路的激活，當Hh信號通路活化后，負向調節(jié)靜止／上皮細胞標志物的表達并逐漸上調肌成纖維母細胞相關基因的表達，包括α-SMA、col1A1、波形蛋白和snail（一種能介導 TGF-β誘導EMT的Gli敏感的轉錄因子）。當Q-HSC轉變?yōu)榧±w維母細胞后，給予細胞的Hh信號通路特異性抑制劑環(huán)杷明，結果是間質表型標志物基因表達降低，上皮表型標志物基因表達恢復，引起MF-HSC遷徙／浸潤表型消失，環(huán)杷明明顯抑制 HSC的活化［28］。除了HSC，Hh信號通路還可促進未成熟的膽管上皮細胞產單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1），這種因子具有募集單核細胞／成纖維細胞的功能［29］。而白介素-13（interleukin-13，IL-13）能夠促進單核細胞分化為成纖維細胞，有報道稱Hh信號通路正向調節(jié)IL-13的表達［30］。Ochoa等［19］利用PH急性肝損傷模型發(fā)現Hh激活的同時也伴隨著肌成纖維數量增多和細胞外基質的堆積，而這種現象卻因環(huán)杷明的干預而消失。Philips等［31］給以 Mdr2（－／－）小鼠（Mdr2基因敲除的肝損傷模型小鼠）Hh信號通路的特異性小分子抑制劑GDC-0449能減少肌成纖維細胞的數量。Omenetti等［29］發(fā)現在Hh信號通路持續(xù)激活的轉基因小鼠體內積累了大量的肌成纖維細胞。綜上所述，由肝損傷引起Hh信號通路活化是肌成纖維細胞生成的重要因素。

2.3 Hh信號通路與肝臟血管重塑 近年來基礎與臨床研究均證實，肝纖維化時發(fā)生病理性血管生成與肝竇重構，對于肝纖維化的進展及治療預后有重大影響［32］。調控肝纖維化病理性血管生成極有可能成為防治肝纖維化的全新策略。存在于肝竇內皮細胞周圍的受損肝細胞，活化的HSC，肝祖細胞及一些固有淋巴細胞均有產生Hh配體的能力。Vokes等［33］認為在胚胎發(fā)育期Hh信號通路就有促進血管發(fā)生的作用。能夠激活肝臟細胞群中Hh信號通路的血小板衍生因子具有調節(jié)肝臟血管構建的作用也得到實驗證實［34］。Xie等［3］利用 Hh信號通路激動劑，抑制劑環(huán)杷明、5E1、GDC-0449，以及利用腺病毒使Smoloxp／loxp轉基因小鼠Smo表達沉默等方法控制肝竇內皮細胞（liver sinusoidal endothelial cells，LSEC）中Hh信號通路的活性，探究 Hh信號通路對LSEC血管發(fā)生的影響，得到的實驗結果是在肝損傷的小鼠模型中，所有使Hh信號通路安靜的手段都能抑制LSEC血管生成。近年來有關HSC促進與肝纖維化相關的血管生成說法也引起了關注。有學者發(fā)現［35］在膽管結扎所致的肝纖維化大鼠將來源于HSC或未成熟的膽管上皮細胞的含有Hh配體的膜質顆粒釋放到血漿和膽汁中。有趣的是［35］，這些膜質顆粒能促進LSEC發(fā)生毛細血管化。血管新生在不同損傷因素導致的肝纖維化中普遍存在，其既是慢性肝損傷后組織修復過程中血管重塑的重要表現，也與纖維化發(fā)展及并發(fā)癥密切相關。因此研究Hh信號通路對血管新生在肝纖維化病理過程中的作用將有助于深入揭示肝纖維化的病理機制，為尋找到有效的診斷標志、治療靶點以及藥物干預治療提供嶄新的視角。

2.4 Hh信號通路與肝臟細胞的凋亡 肝損傷過程中，出現大量的肝實質和非實質細胞凋亡現象。有報道稱［36－37］Hh信號通路能夠抑制多種肝細胞凋亡。其中尤為典型的屬膽管細胞。膽管細胞是Hh信號通路的感應細胞。Hh信號通路通過GLI3與死亡受體-4（death receptor-4，DR4）啟動子結合抑制DR4的轉錄，負向調節(jié)miR-29b促進抗凋亡因子（myeloid cell leukemia-1，Mcl-1）的表達發(fā)揮抗膽管細胞凋亡的作用［38］。除了膽管細胞，Hh信號通路對肝星狀細胞凋亡也有抑制作用［17］，然而其機制仍有待進一步探究。研究人員發(fā)現［39］給以肝癌細胞Hh配體中和抗體5E1和環(huán)杷明后，肝癌細胞發(fā)生凋亡?？傊?，Hh信號通路對各類肝臟細胞存活機制均有調節(jié)作用，其中主要是抑制凋亡作用。然而，若活化的肝星狀細胞或肝癌細胞的凋亡受到抑制將導致疾病的嚴重化，因此可通過抑制Hh信號通路的活化治療肝損傷引起的肝臟疾病。

2.5 Hh信號作為肝損傷的治療靶點 既然肝損傷時Hh信號通路的過度激活參與其發(fā)病過程，調控Hh的活性自然成了肝損傷治療的一個靶點。鑒于Hh信號通路的激活途徑和以上提及的實驗研究，目前應用于Hh參與肝損傷修復機制研究的抑制劑主要是5E1、環(huán)杷明和GDC-0449這3種。Hh配體的中和抗體5E1阻斷了Hh配體與Ptch結合這一過程［3］。環(huán)杷明［3］是一種異甾體類生物堿，通過與 Hedgehog信號通路中的Smoothened蛋白結合抑制該蛋白活性發(fā)揮阻斷Hedgehog信號通路的作用。而GDC-0449［40］作為一種新型及特定合成的小分子抑制劑，作用于Hedgehog信號通路，阻斷Hedgehog配位體，即細胞表面受體Ptc及Smo的活性，從而阻斷Hedgehog信號通路。

3 總結與展望

綜上所述，肝臟的損傷修復反應同機體的其它組織一樣是各類細胞協同作用的結果。在肝臟中，這些細胞包括肝祖細胞、膽管細胞、炎癥細胞及肌成纖維細胞等。Hh信號通路作用于這些細胞并且參與肝損傷修復過程中的各個方面的說法也得到了大量實驗數據的支持。然而，將Hh作為一個肝損傷治療靶點雖然在實驗研究方面取得了較好的效果，但是若想以Hh信號通路為治療靶點應用于臨床治療肝損傷疾病，仍存在一些亟待解決的問題。首先，從肝臟疾病的治療角度考慮，Hh信號通路在一定程度上的激活是機體生理需要和防御反應的表現，但過度激活則促進肝損傷的重癥化及各種并發(fā)癥的發(fā)生。因此，今后的實際應用和實驗研究應針對不同原因的肝損傷疾病探討其發(fā)病過程中Hh活性的變化規(guī)律，為Hh靶向治療中選擇病程中恰當的時間點和適量的Hh抑制劑提供參考，從而達到精確調控Hh的活化，使其活性既處于正常的生理或防御功能狀態(tài)，又不至于介導過度的促纖維化反應的治療效果。其次，雖然以環(huán)杷明，5E1及GDC-0449為代表的Hh信號通路抑制劑在動物和細胞實驗中對肝損傷疾病的療效顯著，然而至今鮮有關于它們作為臨床用藥治療肝損傷的報道。因此，還需要進一步闡明Hh介導的肝損傷修復機制，使開發(fā)以Hh為靶標治療肝損傷疾病的臨床藥物成為可能。雖然目前關于Hh信號通路與肝損傷的研究仍處于實驗階段，但仍具有非常廣闊的應用前景和治療價值。

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