何 暉，尹繼業(yè)，周宏灝，劉昭前

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是多基因多步驟的復(fù)雜過程，腫瘤的治療效果在不同的患者之間也存在很大的差異。在近些年的研究中發(fā)現(xiàn)，真核細胞翻譯起始因子3a（eukaryotic initiation factor 3a，eIF3a）與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和療效有密切的關(guān)系。本文就eIF3a基因及基因產(chǎn)物與腫瘤的相關(guān)性研究現(xiàn)狀進行綜述。

1 eIF3a的結(jié)構(gòu)及生物學(xué)功能

1.1 eIF3a的結(jié)構(gòu) eIF3a是真核細胞翻譯起始因子eIF3家族的一員，也是eIF3中最大的亞單位，以往也被稱作P167、p180、p185、TIF32、eIF3S10、eIF3p170、eIF3theta等等。人的eIF3a基因定位于染色體10q26，其翻譯的蛋白質(zhì)是eIF3亞單位A（eukaryotic translation initiation factor 3 subunit A）或稱之為 p170［1－2］。

1.2 eIF3a的生物學(xué)功能

1.2.1 調(diào)節(jié)RNA的翻譯 從目前的研究來看，eIF3a基因所編碼的蛋白質(zhì)的核心功能就是調(diào)節(jié)RNA的翻譯。經(jīng)典的調(diào)控理論認(rèn)為在真核細胞中，翻譯的起始階段是一個非常復(fù)雜的過程，需要包括eIF3a在內(nèi)的多種翻譯起始因子結(jié)合40S核糖體亞基，形成 MetTrna。在正確識別 mRNA 5′端起始AUG密碼子后，60S核糖體亞基加入40S核糖體亞基復(fù)合物以形成功能80S核糖體，翻譯開始。eIF3a在維持大小亞基分離狀態(tài)方面也起到了非常重要的作用［2］。Wang等［3］在對肝炎病毒轉(zhuǎn)錄的研究中發(fā)現(xiàn)：eIF3a對丙型肝炎病毒（HCV）合成編碼蛋白有十分重要的調(diào)節(jié)作用，這一過程受內(nèi)部核糖體進入位點（IRES）所介導(dǎo)的。鐵超負荷，在丙型肝炎患者中常見，但潛在的分子機制不清。這項研究發(fā)現(xiàn)，細胞內(nèi)鐵的水平與HCV的IRES依賴性翻譯起始呈正相關(guān)。RTPCR的結(jié)果表明，鐵劑干預(yù)能增加細胞的eIF3a的mRNA的表達水平，而鐵螯合劑的作用則是降低。蛋白印跡也證實了這種鐵依賴的蛋白表達。此外，硫代反義寡核苷酸對eIF3a基因的抑制能明顯降低eIF3a的蛋白水平，并明顯降低了鐵依賴的HCV翻譯，這種鐵劑依賴的翻譯調(diào)控模式在今后的治療腫瘤的過程中可能會開辟新的思路。

1.2.2 調(diào)節(jié)細胞周期和細胞分裂 細胞周期與細胞內(nèi)蛋白變化、微管活動密切相關(guān)。Dong等［4］發(fā)現(xiàn)eIF3a是含羞草堿作用細胞后，細胞內(nèi)早期出現(xiàn)下調(diào)反應(yīng)的一個蛋白，并很可能下調(diào)其他蛋白質(zhì)的合成，參與細胞周期調(diào)控的影響。尤其是eIF3a的減少可以下調(diào)p27kip1、α微管蛋白和核苷酸還原酶M2亞基（RRM2）蛋白的合成，這些蛋白質(zhì)的合成在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中有很重要的作用。之后的研究進一步明確了含羞草堿可以使哺乳動物細胞周期滯留在G1晚期，而這一作用正是通過對eIF3a的抑制來完成的［5］。近期的研究發(fā)現(xiàn)eIF3a的表達隨細胞周期的變化而波動，并在S期達到高峰，同時RRM2也出現(xiàn)在S期。單獨的eIF3a表達下降也能延長細胞周期，并使細胞增殖率降低，但并沒有改變細胞周期分布。提示可能存在外部因素通過影響eIF3a來調(diào)整細胞周期［6］。Mills等［7］在膽管上皮細胞的研究中發(fā)現(xiàn)了一種特殊的多克隆抗體BD.1，后經(jīng)驗證BD.1的抗原就是eIF3a，且其能夠與微管蛋白結(jié)合。在染色體發(fā)生數(shù)目增加時，BD.1水平下降，表達減少，這間接地說明了在有絲分裂時，eIF3a的功能相當(dāng)活躍。

1.2.3 調(diào)節(jié)細胞的分化 Liu等［8］的研究表明，eIF3a對鼠結(jié)腸上皮細胞的分化發(fā)揮著重要的作用。eIF3a的表達可能是腸上皮細胞分化的先決條件。在發(fā)育中的小鼠的小腸、胃、肝、腎、心臟都有eIF3a的表達。這表明，eIF3a主要表達在胚胎組織和生長發(fā)育期的組織細胞，負責(zé)調(diào)節(jié)細胞分化。這些結(jié)果提示eIF3a在不成熟的較原始的細胞中有表達，并且其功能很可能是促進這些組織細胞向成熟階段分化。人體內(nèi)的很多腫瘤都具備原始或幼稚的特性，eIF3a在這些腫瘤中是否也有分化調(diào)節(jié)作用，或者是他們的分化調(diào)節(jié)作用被某些因素阻斷，還有待研究。

2 eIF3a在腫瘤中的作用

在腫瘤中有關(guān)eIF3a的研究是很特殊的，早期的研究認(rèn)為eIF3a促進腫瘤發(fā)生，發(fā)展，甚至于轉(zhuǎn)移，但新近的一些研究得出了與前期研究不完全一致的結(jié)論。

2.1 在腫瘤中的表達情況 代謝及分化異常是幾乎所有腫瘤細胞的共同特性［9］。eIF3a對細胞的代謝及分化的調(diào)節(jié)作用是明確的，所以在腫瘤組織細胞中可能發(fā)現(xiàn)高表達的eIF3a。迄今為止，已發(fā)現(xiàn)在乳腺癌、子宮癌、胃癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌等腫瘤細胞中都有 eIF3a的高表達［10－11］。但有爭議的是這種高表達與腫瘤的進展是否相關(guān)。在早期的一項乳腺浸潤性導(dǎo)管癌研究中，Bachmann等［12］發(fā)現(xiàn)了eIF3a在乳腺癌細胞中高表達。當(dāng)時認(rèn)為eIF3a是乳腺癌的低分化及侵襲的標(biāo)記。Chen等［11］研究了100例食管鱗狀細胞癌患者，也發(fā)現(xiàn)eIF3a蛋白的表達高于正常人群。然而，之后的研究中發(fā)現(xiàn)eIF3a的過度表達和分化的狀態(tài)之間密切相關(guān)，分化程度高的腫瘤組織eIF3a的表達高于低分化的腫瘤組織。此外，eIF3a高表達的患者在腫瘤轉(zhuǎn)移方面，無論是局部或遠處轉(zhuǎn)移都明顯減少，而且，eIF3a高表達的患者預(yù)后更好，有著更好的生存期。多因素分析結(jié)果表明，eIF3a可能是一個獨立的預(yù)后因素。產(chǎn)生這種現(xiàn)象的原因還不明確。eIF3a為什么會在腫瘤細胞中出現(xiàn)這種特殊的表達形式，應(yīng)該從eIF3a的生物學(xué)調(diào)節(jié)功能及腫瘤的生物學(xué)特點兩方面進行探索研究。

2.2 eIF3a對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展的影響及可能的調(diào)節(jié)機制

2.2.1 eIF3a對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展的影響 腫瘤細胞多來源于正常細胞的突變，而正常細胞的惡變最容易出現(xiàn)在有絲分裂期或遺傳物質(zhì)不穩(wěn)定的階段。參與正常細胞分裂的基因的下調(diào)可能會導(dǎo)致異常的有絲分裂，增加細胞死亡。存活的細胞表現(xiàn)出非整倍體和（或）多倍體，這可以直接導(dǎo)致腫瘤細胞的產(chǎn)生。Roodhart等［13］研究了多個基因的變異與乳腺癌的易感性，發(fā)現(xiàn)eIF3a基因，這一維護正常有絲分裂所必需的基因的單核苷酸多態(tài)與乳腺癌的發(fā)生有直接關(guān)聯(lián)，而eIF3a基因編碼的蛋白能夠調(diào)節(jié)細胞周期相關(guān)蛋白的翻譯。在另外兩項有關(guān)乳腺癌及胰腺癌的研究中，兩個eIF3a的單核苷酸多態(tài)（rs10787899和rs3824830）也被發(fā)現(xiàn)能夠增加乳腺癌和胰腺癌的發(fā)病風(fēng)險［14－15］。eIF3a是腫瘤形成的始動因子嗎？Zhang等［16］在NIH3T3成纖維細胞的致瘤性轉(zhuǎn)變的研究中發(fā)現(xiàn)過度表達eIF3a可以導(dǎo)致NIH3T3成纖維細胞出現(xiàn)增殖率升高、克隆形成、瘤化生長、接觸生長抑制消失、代謝活動升高和細胞凋亡受阻等現(xiàn)象，最終形成了惡性轉(zhuǎn)化。Hwang等［17］在毒理研究中發(fā)現(xiàn)多環(huán)芳烴強效致癌物，苯并芘（B（α）P）能抑制小鼠骨髓來源的樹突狀細胞的生長和功能分化，出現(xiàn)潛在的腫瘤發(fā)生率升高，同時也出現(xiàn)了eIF3a的表達下調(diào)。這表明eIF3a在腫瘤的形成過程中可能參與了免疫識別。但這一結(jié)論明顯與之前的一些發(fā)現(xiàn)相矛盾。在腫瘤的發(fā)生過程中，eIF3a究竟是因、是果、還是過程環(huán)節(jié)；是表象，還是本質(zhì)需要進一步的研究。

2.2.2 eIF3a調(diào)節(jié)腫瘤的可能機制 從eIF3a的功能上去考慮其在腫瘤細胞中出現(xiàn)的這種波動性表達可能是找到其真正調(diào)節(jié)機制的一個可行的方法。①有學(xué)者研究證明：在一些真核細胞內(nèi)，eIF3缺乏eIF3a的參與也具有翻譯能力。通過反義核苷酸對eIF3a的封閉，只造成了細胞內(nèi)15%～20%的蛋白合成減少。這表明它并不是細胞所有蛋白合成的必需因子，但很可能是在細胞的某個特定階段調(diào)控某些特殊種類蛋白翻譯的因子［4］。對于乳腺癌及肺癌細胞系的研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用eIF3a的反義核苷酸來阻斷eIF3a的表達，能夠明顯減少腫瘤細胞的惡性表型。這說明eIF3a能夠調(diào)控腫瘤細胞的某些特定蛋白質(zhì)的翻譯［18］；② 在腫瘤細胞中，p27發(fā)揮了重要的作用，而 eIF3a有明確的 p27調(diào)節(jié)作用［19］，eIF3a很可能通過這種機制調(diào)控腫瘤細胞的生長［4］；③eIF3a能夠調(diào)控核糖核苷酸還原酶M2亞基（RRM2）的合成，在腫瘤細胞中RRM2是細胞惡性進展的關(guān)鍵因子，eIF3a的水平提高，能明顯提高RRM2的水平［20］；④干擾素作為免疫監(jiān)視的關(guān)鍵因素，有對抗腫瘤的作用。干擾素誘導(dǎo)的eIF4b在Ser422位點的磷酸化，是eIF4b激活的環(huán)節(jié)，而這一過程依賴eIF4b和eIF3a之間的相互作用來完成。Kroczynska等［21］的研究顯示，eIF3a基因的敲除阻斷了干擾素誘導(dǎo)蛋白的表達，這表明eIF3a在干擾素信號途徑中可能會減少正常細胞生長因子的表達，減低免疫監(jiān)視功能，促進細胞向腫瘤轉(zhuǎn)化。

3 eIF3a對腫瘤治療藥物療效的影響及機制

3.1 eIF3a對腫瘤治療藥物療效的影響 關(guān)于eIF3a對腫瘤治療藥物的影響，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為eIF3a是影響腫瘤治療效果的積極因素。Yin等［22］在肺癌的研究中發(fā)現(xiàn)，eIF3a高表達的肺癌患者對鉑類為基礎(chǔ)的治療敏感。eIF3a基因的敲除或過度表達，分別增加和減少腫瘤細胞對順鉑和蒽環(huán)類抗癌藥物的抵抗。Spilka等［23］在應(yīng)用組織微芯片技術(shù)對103例口腔鱗狀細胞癌患者的組織標(biāo)本進行分析，發(fā)現(xiàn)這些組織標(biāo)本中有部分標(biāo)本存在eIF3a的高表達。所有患者均接受了鉑類為基礎(chǔ)的化療，eIF3a蛋白高表達的患者對鉑類為基礎(chǔ)的化療有更好的反應(yīng)，且這部分患者的整體生存率更高。高表達eIF3a的腫瘤可能提示一個良好的腫瘤預(yù)后。

3.2 eIF3a影響腫瘤治療藥物療效的機制 Liu等［24］以鼻咽癌細胞作為模型系統(tǒng)，檢測到了eIF3a對DNA損傷核苷酸切除修復(fù)蛋白質(zhì)（NER）合成的負調(diào)節(jié)，對順鉑敏感的鼻咽癌細胞株有eIF3a的高表達；敲除eIF3a則對順鉑產(chǎn)生了抵抗。這表明eIF3a的表達在順鉑誘導(dǎo)鼻咽癌細胞凋亡的過程中有重要的作用。這種作用很可能是通過調(diào)節(jié)NER蛋白質(zhì)的合成來完成的。

4 展望

惡性腫瘤目前還是不治之癥，其發(fā)生、發(fā)展的機制尚未闡明。eIF3a作為細胞翻譯過程中的重要調(diào)節(jié)因子，必然和腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及治療有一定的關(guān)聯(lián)，但目前對于eIF3a基因如何影響腫瘤的生物學(xué)特性尚未有統(tǒng)一定論。綜合文獻分析，筆者認(rèn)為eIF3a基因?qū)δ[瘤的調(diào)節(jié)很可能是一種雙向的生物學(xué)行為，這一基因在人群中的差異可以影響化療藥物的敏感性，進而影響預(yù)后。這一點還有待進一步深入的研究加以證明。另一方面，eIF3b、eIF3h、eIF3g和eIF3l等都有證據(jù)表明和腫瘤的發(fā)生相關(guān)，任何一個組分的變化都可能會對腫瘤的病理生理過程產(chǎn)生影響，在考慮eIF3a的作用時，還應(yīng)充分兼顧eIF3家族作為一個整體在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用。

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