南瑜瑜 周文斌(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，長沙 410000)

NMO是主要累及視神經(jīng)和脊髓的中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性脫髓鞘疾病。該病臨床主要特征是病變同時或相繼累及患者的脊髓和視神經(jīng)，病程可呈單向，但多呈緩解復(fù)發(fā)性，女性多見，一般急性或亞急性起病。有關(guān)NMO的病因及確切的發(fā)病機制尚未完全闡明，早期該病常被認為是多發(fā)硬化的一個變異型，自NMO-IgG(水通道蛋白4抗體)及其作用靶點水通道蛋白(AQP-4)發(fā)現(xiàn)以來，該病逐漸從MS獨立出來。NMO-IgG是目前NMO的唯一診斷性抗體，以往國外研究證實該抗體對診斷NMO的敏感性和特異性可高達33%～91%(平均63%)和85%～100%(平均 9%)［1］，相比而言國人 NMO-IgG 的敏感性和特異性亦可達74.3%和100%［2］，結(jié)合CSF抗體檢測，可使敏感性進一步提高到90%以上［3］。該抗體是否影響NMO某些臨床特點目前尚存爭議，已有日本學(xué)者發(fā)現(xiàn)抗體陽性患者的顱內(nèi)病灶及長節(jié)段脊髓病灶出現(xiàn)的概率可能更高［1］，但在南方漢族國人患者中并未發(fā)現(xiàn)該特點［2］。該抗體對NMO的發(fā)病、緩解及診斷無疑至關(guān)重要，然其可能并非唯一致病性抗體，在NMO-IgG陰性及少數(shù)陽性NMO患者CSF或血漿中，不斷有可能的新型致病抗體或治療性抗體被發(fā)現(xiàn)，這些抗體的出現(xiàn)究竟是巧合是疾病的疊加還是對NMO確有致病/治療意義仍有待進一步研究，本文以NMO-IgG致病機制為主要對象進行綜述如下。

1 NMO-IgG引起AQP-4內(nèi)化并阻斷水通道

1.1 AQP-4和OAPs(正交矩陣顆粒) AQP-4在多種細胞均有表達，其具長短兩亞型(M1亞型M23亞型)，主要以四聚體形式存在，M23亞型單獨可聚合成超分子結(jié)構(gòu)聚合物即OAPs，M1亞型僅在M23分子的參與下形成較小 OAPs［4，5］，Rossi等已成功觀察到OAP的結(jié)構(gòu):富含M23的核心外圍環(huán)繞M1分子［5，6］。OAPs形態(tài)數(shù)量均可變，研究發(fā)現(xiàn) AQP-4分子內(nèi)及分子間的相互作用、M1∶M23的改變及M1水通道蛋白棕櫚酰化的狀態(tài)均可影響OAPs的大小、數(shù)量［7，8］。在無外因干擾下的活細胞胞膜 OAP有大小仍有動態(tài)改變和緩慢移動［6］，表明OAPs存在時空多變性。

1.2 OAPs易化抗原抗體結(jié)合 NMO-IgG僅作用于固有表達其特異性抗原表位的AQP-4和OAPs分子，雖然體外模型中，NMO-IgG與AQP-4各亞型的單結(jié)合位點均可有效結(jié)合，但在體外細胞系中，高表達M23或OAPs細胞的抗原表位能更有效地被抗體交聯(lián)［7，9，10］，推測即雙價 NMO-IgG 分子以單價形式作用于AQP-4四聚體上的兩位點，當四聚體聚集成OAP后可使隱藏位點有效暴露，在空間上易化抗體與抗原的結(jié)合［7，9］，雖然兩亞型表位的抗體結(jié)合力相似，但M23亞型易于組裝的特性必然使其具更高的抗體親和性［9］。

1.3 NMO-IgG內(nèi)化AQP-4 暴露于NMO-IgG(主要是IgG1亞型)的AQP-4會發(fā)生重置和內(nèi)化，并存在胞內(nèi)降解［11］。IgG引起的內(nèi)化在M1更快速，而M23亞型可能通過加強OAPs組裝，增大OAP體積抵制內(nèi)化［11］。轉(zhuǎn)染單克隆HEK293細胞使其表達AQP-4，Rossi等［6］卻發(fā)現(xiàn)當加入 NMO-IgG 后，M1亞型組的內(nèi)化速度的確較M23亞型組迅速，但當表達M1/M23時則可通過共同組裝成OAP而內(nèi)化。雖然AQP-4具體內(nèi)化方式尚有爭議，但內(nèi)化理論已然成為NMO的研究熱點之一。神經(jīng)系統(tǒng)中M1∶M23 mRNAs在視神經(jīng)和脊髓表達最高［8］，推測M1高表達使 OAPs組裝下降、AQP-4內(nèi)化過多促使NMO高度累及這兩部位。

1.4 NMO-IgG阻斷水通道 在CNS，AQP4使得AS足突膜結(jié)構(gòu)具備通透水的特化作用。已有研究發(fā)現(xiàn)NMO-IgG可降低AS的質(zhì)膜透水性，延長AS在低滲液中的溶脹時間［12］，這種改變在M1亞型單表達或M1/M23共表達組更為顯著［11］，推測NMO-IgG內(nèi)化AQP-4介導(dǎo)了水通透性的降低，由于M1亞型更易被內(nèi)化，故質(zhì)膜透水性降低更顯著，溶脹時間更長，M23亞型抵制內(nèi)化，并組裝對水有更強通透作用的OAPs分子［5，13］，故透水性降低不顯著。

2 補體依賴的星形膠質(zhì)細胞毒性反應(yīng)(CDC)

2.1 CDC致AS壞死 AS減少和髓鞘脫失是NMO損傷區(qū)的典型病理改變，AQP-4的免疫反應(yīng)性喪失和GFAP(神經(jīng)纖維膠質(zhì)酸性蛋白)的表達減少作為AS細胞損傷的重要標志，在NMO病灶區(qū)檢出率高達90%［14］，此外在活動期NMO患者的脊髓病灶區(qū)?？蓹z測到活化補體沉積［15，16］。研究發(fā)現(xiàn)將離體人脊髓薄層橫切片或在體鼠腦暴露于NMO-IgG、人類補體可得到類似上述典型病理改變的NMO樣損傷，但當補體缺乏時損傷少見，且GFAP和AQP-4免疫學(xué)改變輕微［17，18］，表明補體參與 NMO 發(fā)病環(huán)節(jié)尤其是始動環(huán)節(jié)，推測NMO-IgG通過交聯(lián)AS質(zhì)膜AQP-4激活補體，使后者在質(zhì)膜形成攻膜復(fù)合體，通過CDC途徑介導(dǎo)AS細胞的損傷和死亡，目前多組研究已證實該死亡性質(zhì)系壞死而非凋亡［19，20］。

2.2 補體活化受AQP-4組裝的影響 Phuan等［21］發(fā)現(xiàn)當模擬CDC反應(yīng)時，隨M1/M23值增高細胞破壞率減低，M23亞型組可更有效激活補體，介導(dǎo)更強的 CDC反應(yīng)［20］。推測當暴露于 NMO-IgG后，M23亞型不僅能有效聚集成OAPS抑制內(nèi)化，暴露抗原位點，易化抗原抗體聚集，亦使抗體補體結(jié)合位點的暴露更佳，易化了補體抗體的結(jié)合，促進補體的活化。

3 抗體依賴的細胞毒性反應(yīng)(ADCC)

研究發(fā)現(xiàn)補體缺乏時亦可在小鼠腦內(nèi)誘發(fā)NMO樣損傷，在體外將原代培養(yǎng)的鼠AS、人重組單克隆NMO-IgG以及人NK細胞共同孵育后注入小鼠大腦半球，相比對照組可檢測到明顯的注射半球AQP-4減少和GFAP的免疫反應(yīng)性降低，非注射半球側(cè)亦有近血管處GFAP著色降低［22］。這一ADCC效應(yīng)表明CDC并非單一致病途徑，事實上CDC和ADCC反應(yīng)有區(qū)別亦有聯(lián)系［22］，前者引起的損傷區(qū)神經(jīng)纖維的髓鞘脫失更明顯，并大量活化補體沉積，若在前者反應(yīng)進程中加入NK細胞，可使髓鞘脫失更顯著，表明在實驗動物體內(nèi)，ADCC作用和CDC作用可共存，并具協(xié)同作用。

4 興奮性氨基酸毒性和髓鞘脫失

4.1 谷氨酸蓄積 在健康的CNS，AS質(zhì)膜的Na+依賴性興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運體(EAAT)可將內(nèi)環(huán)境的谷氨酸轉(zhuǎn)入胞內(nèi)，生成谷氨酰胺，故EAAT可維持內(nèi)環(huán)境谷氨酸穩(wěn)態(tài)［20］。研究發(fā)現(xiàn)部分EAAT的表達受AQP4的影響，當轉(zhuǎn)染細胞使其表達AQP4后，可繼發(fā)EAAT2表達上調(diào);但當添加NMO-IgG陽性血漿后，AS細胞的谷氨酸的攝入量下降達50%，在NMO患者AQP4表達下調(diào)的病灶區(qū)亦可觀測到明確的EAAT2減少［20］，雖然對于表達受抑的谷氨酸受體亞型存在分歧(另有研究發(fā)現(xiàn)谷氨酸受體1型表達受抑［23］)，但NMO-IgG損傷AS繼發(fā)谷氨酸受體功能抑制和胞外谷氨酸的過度蓄積毋庸置疑。

4.2 興奮性氨基酸毒性 將少突膠質(zhì)細胞與AS共培養(yǎng)并加入NMO-IgG陽性血漿后發(fā)現(xiàn)30%的前者死亡，膜完整性難以維持，尚存者突起減少;將視神經(jīng)暴露于同樣條件，髓鞘MBP的表達亦減少，在缺乏AS或補體時，少突膠質(zhì)細胞完整性保留［20，23］，推測NMO-IgG通過活化補體介導(dǎo)AS損傷，降低AQP4和EAAT的表達，使谷氨酸蓄積來破壞少突膠質(zhì)細胞，引起神經(jīng)纖維脫髓鞘。AS雖不直接損傷少突膠質(zhì)細胞，但自身損傷后繼發(fā)的谷氨酸蓄積卻在髓鞘脫失中發(fā)揮重要作用，AS的這一作用被稱作旁觀者效應(yīng)。

5 NMO的其他致病抗體或治病抗體

5.1 髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白抗體(MOG-Abs)MOG存在于少突膠質(zhì)細胞最外層，是髓鞘脫失的關(guān)鍵成分，近期大量研究發(fā)現(xiàn)MOG-Abs多存在于兒童，似乎是兒童脫髓鞘疾病的標志物［24-26］，然而關(guān)于成人的研究打破了其具年齡依賴性的猜想，使MOG-IgG陽性異源疾病譜由ADEM、兒童MS擴大到少數(shù)成人MS、ON、LETM及部分NMO-IgG陰性NMO患者［27］。雖未證實MOG-IgG具NMO特異性且在NMO-IgG陽性NMO患者中無MOG抗體檢出，但在NMO-IgG陰性患者中陽性率可達14.8%，并均表現(xiàn)為重度ON或LETM［28］。MOG-IgG的具體致病機制尚未明了，但研究證實具有MOG特異性的T細胞和B細胞可協(xié)作誘導(dǎo)近似NMO的小鼠模型［29］，高濃度的MOG-IgG可介導(dǎo)類似NMO-IgG的CDC反應(yīng)，通過觸發(fā)補體的級聯(lián)反應(yīng)，在體外表達有MOG的胞膜上形成攻膜復(fù)合體而致?。?7］。有文獻報道NMO患者血漿中抗MOG27-38 IgG明顯高于對照組，且在疾病活動期增高顯著，表明該肽段抗體對評判NMO的疾病活動性有一定意義。

5.2 高遷移率族蛋白(HMGB1) HMGB1是一種進化中高度保守的非組蛋白染色體蛋白，屬損傷相關(guān)分子模式分子(DAMPs)。HMGB1釋出胞后，其C末端結(jié)構(gòu)域可與TLR4等模式識別受體(PPRs)結(jié)合，促進炎性因子釋放［30，31］，并與某些 PPRs 配體結(jié)合成復(fù)合物，來放大配受體介導(dǎo)的分子學(xué)效應(yīng)［31］。國內(nèi)外均已發(fā)現(xiàn)其與多種自身免疫性疾病相關(guān)，在MS的活動性病灶中有HMGB1相關(guān)炎細胞及模式識別受體高表達［32］。在國人中與MS相比NMO患者血漿HMGB1水平更高，對診斷NMO具有89.7%敏感性和95%特異性［33］，CSF中HMGB1亦高表達且CSF HMGB1水平與鞘內(nèi)炎癥、AS損傷程度、TNF-α、IFN-γ、IL-17、IL-6 水平呈正相關(guān)［30，31，33，34］。這些研究結(jié)果預(yù)示該蛋白在NMO的發(fā)病中可能發(fā)揮重要作用，可借以判定NMO疾病活動程度，是潛在鑒別NMO與MS的標志物。

抗HMGB1抗體具有抑炎、抗炎的作用，可減輕腦血管病患者和EAE模型的顱內(nèi)損傷及BBB破壞程度［35，36］。然遺憾的是尚缺乏抗 HMGB1 抗體對NMO治療作用的研究。

5.3 CV2/CRMP5-Ab CRMP5是collapsin反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白家族成員的一種，屬神經(jīng)元胞漿蛋白，對于神經(jīng)元生長和修復(fù)具重要作用。Jarius等［37］綜合論述英國報道的11例類似NMO患者，這些患者腦脊液或血漿中CV2/CRMP5-Ab陽性，但NMO-IgG均陰性，臨床表現(xiàn)接近或符合NMO，多數(shù)患者經(jīng)傳統(tǒng)激素、免疫抑制、血漿置換治療后病情有所改善，過半的患者隨病程進展檢出惡性腫瘤(分別甲狀腺、胸腺、前列腺癌、腎細胞癌各1例，肺小細胞癌2例)。雖有報道極少數(shù)NMO-IgG陽性NMO患者亦合并有惡性腫瘤［38］，然其發(fā)生率遠較 CV2/CRMP5-Ab陽性NMO患者的90%腫瘤合并率為低。這些惡性腫瘤患者的癌腫并未直接侵犯視神經(jīng)和脊髓，推測在腫瘤發(fā)生前后這些患者體內(nèi)組成性的表達CV2/CRMP5-Ab，通過某種免疫反應(yīng)介導(dǎo)類 NMO的發(fā)生，故而引發(fā)了抗體介導(dǎo)的副腫瘤性NMO這樣一種猜想，即極少數(shù)腫瘤患者在腫瘤發(fā)現(xiàn)前后出現(xiàn)NMO樣疾病可能與CV2/CRMP5-Ab有關(guān)，針對不典型的NMO-IgG陰性NMO樣疾病，更應(yīng)檢測CV2/CRMP5-Ab，這對提示腫瘤的發(fā)生有一定作用，目前國內(nèi)尚無NMO患者CRMP5-Ab和腫瘤相關(guān)性的研究，有待于進一步在國人中驗證。

5.4 其他自身免疫性疾病相關(guān)抗體 目前已將LETM、復(fù)發(fā)性視神經(jīng)炎(ON)、亞洲視神經(jīng)脊髓型MS以及合并有系統(tǒng)自身免疫性疾病(SS、SLE)具NMO樣表現(xiàn)的患者均納入了NMO疾病譜(NMOSD)［39，40］，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)部分 NMO 患者合并其他自身免疫性疾病或血清檢測到其他自身免疫性抗體。Kovacs等［41］較早報道了(含其所發(fā)現(xiàn)14例)90余例TM合并SLE患者，抗心磷脂抗體(APL)陽性率高達(43%)64%，視神經(jīng)炎的合并率亦高達48%，回顧病史，這些患者雖未行NMO-IgG相關(guān)檢測，仍高度疑診NMO。國外早有APL陽性有或無SLE患者合并LETM或ON的病例報道，部分患者臨床表現(xiàn)及血清學(xué)檢測均支持NMO［42-45］，遺憾的是國內(nèi)僅SLE相關(guān)TM及ON的報道，并統(tǒng)歸為狼瘡腦病，均未行NMO-IgG相關(guān)檢測。針對APL合并NMO究竟是兩種疾病巧合疊加，抑或后者繼發(fā)于前者目前尚存爭議，APL陽性NMO患者是否需要抗血小板聚集等相關(guān)治療亦有爭議，但毋庸置疑的是SLE患者是否合并NMO表現(xiàn)與APL具有明確的相關(guān)性，APL可否作為NMO的一個獨立影響因素尚不明確，但其可能協(xié)同 NMO-IgG加重 NMO病情［45］。此外國內(nèi)外關(guān)于 NMOSD患者檢出 SSA、SSB、抗核抗體并不罕見，由于這些抗體缺乏特異性，且不同的自身免疫性疾病因存在共同的發(fā)病機制可能存在疊加，尚不考慮這些抗體對NMO的致病作用，非NMOSD的SS/SLE患者相對較少檢出NMO-IgG，一旦自身免疫性疾病患者體內(nèi)檢出NMOIgG，仍考慮合并NMOSD的可能性大［46］。

6 小結(jié)和展望

NMO疾病的臨床表現(xiàn)趨于多樣化，發(fā)病機理復(fù)雜，現(xiàn)有研究表明在NMO-IgG陽性患者中存在著AQP-4的內(nèi)化、CDC、ADCC、EAAT毒性等多種致病機制共同推動疾病的發(fā)展。有關(guān)發(fā)病機理的研究最終目的均為了治療疾病，現(xiàn)有的傳統(tǒng)治療手段均通過阻斷或延緩NMO-IgG的致病環(huán)節(jié)來改善NMOIgG陽性患者的預(yù)后。此外一些新型的可能的治療手段已然進入人們的視線:補體調(diào)節(jié)劑通過抑制補體的活性，極大的減輕CDC效應(yīng);實驗室分子學(xué)水平改變M1/M23亞型的比例可減少OAPs組裝，抑制抗原抗體復(fù)合物形成和補體活化并阻斷下游的級聯(lián)反應(yīng);最近Tradtrantip等采用細菌來源的內(nèi)切糖苷酶S(EndoS)和鏈球菌來源的IgG降解酶(IdeS)處理NMO-IgG，分別使其重鏈去糖基化和裂解，將病理NMO抗體轉(zhuǎn)變?yōu)橹委熜钥贵w，以期通過競爭性抑制來拮抗原致病性抗體，并可使ADCC、CDC減輕95%以上［47，48］，這一極具臨床實用價值的新型治療手段的出現(xiàn)無疑成為NMO治療里程碑上的新突破。但是對于10%～20%甚至更多的NMO-IgG陰性患者及少數(shù)陽性患者，傳統(tǒng)的治療手段常無法達到滿意療效，多種可能的致病性抗體及治療性抗體的發(fā)現(xiàn)無疑為這一群體帶來福音。廣義上講NMO相關(guān)抗體的研究遠不止本文所述及，眾多細胞因子、補體甚至轉(zhuǎn)錄翻譯水平調(diào)節(jié)因子相關(guān)抗體未來都可能參與到治療疾病的抗體隊伍中，而且未來在MOG-Abs、抗HMGB1抗體、CRMP5-Ab等領(lǐng)域進行深入研究并開拓新的治療手段必然成為一種趨勢。

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