張玉佩，楊欽河△，韓 莉，孔怡琳，閆海震

(1.暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)院中醫(yī)系，廣州 510632;2.暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院，廣州 510632;3.廣東省中醫(yī)院，廣州 510120)

黃連素又稱(chēng)小檗堿，是一種常見(jiàn)的異喹啉類(lèi)生物堿，主要從黃連和黃柏等傳統(tǒng)中藥中提取，在臨床上具有抗菌、降糖、降壓、調(diào)節(jié)血脂和改善心功能等功效［1］，且作用明確，應(yīng)用廣泛。脂肪肝作為一種遺傳-環(huán)境-代謝應(yīng)激相關(guān)性疾病，根據(jù)其中醫(yī)發(fā)病特點(diǎn)和臨床表現(xiàn)可歸屬于“肥氣”、“脅痛”、“痞滿(mǎn)”、“痰濁”、“肝癖”等范疇。隨著人民生活水平的提高和生活方式的改變，脂肪肝的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，對(duì)人類(lèi)健康和社會(huì)發(fā)展構(gòu)成嚴(yán)重威脅，因此如何找到一種療效確切、副作用小、符合中醫(yī)證候?qū)W治療特點(diǎn)的靶點(diǎn)藥物成為中醫(yī)藥防治本病的重要突破口。而近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)［2］，黃連素在調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)代謝、降低肝脂方面效果滿(mǎn)意，擁有潛在的臨床應(yīng)用前景，但如何從中醫(yī)理論探討黃連素與脂肪肝證治規(guī)律之間的關(guān)系，目前仍缺乏系統(tǒng)的理論支撐。因此，筆者將從黃連素藥物屬性與脂肪肝證候發(fā)病學(xué)特點(diǎn)、氧化應(yīng)激產(chǎn)物相互關(guān)系方面進(jìn)行探討，以期為黃連素防治脂肪肝提供中醫(yī)理論依據(jù)和研究思路。

1 黃連素清熱燥濕屬性芻議

中醫(yī)認(rèn)為，黃連、黃柏具有清熱燥濕的功效，其中黃連善清中焦?jié)駸?，主治濕熱中阻、脘腹痞滿(mǎn)等，為治濕泄痢疾之要藥，又善清心胃之火和肝熱?！侗静菥V目》有言:“黃連大苦大寒，用之降火燥濕，中病即當(dāng)止”;《本草正義》亦曰:“(黃連)大苦大寒，苦燥濕，寒勝熱，能泄降一切有余之濕火?！倍S柏善清泄下焦?jié)駸?，為治療下焦?jié)駸嶂T證常用藥，且有清相火、退虛熱之功效，為實(shí)熱、虛熱兩清之品。正如《本草經(jīng)疏》云:“黃檗，主五臟腸胃中結(jié)熱……專(zhuān)治明虛生內(nèi)熱諸證，功烈甚偉，非常藥可比也?！痹谥嗅t(yī)傳統(tǒng)復(fù)方中，黃連或黃柏是治療濕熱性疾病常用的組方藥物，如黃連溫膽湯、黃連解毒湯、梔子柏皮湯等古代名方在治療濕熱性疾病方面發(fā)揮著清熱燥濕、瀉火解毒的功效，是臨床上治療濕熱型胃腸道感染性疾病的古代經(jīng)典名方。

黃連素作為黃連、黃柏的主要單體活性成分，根據(jù)中醫(yī)理論和臨床應(yīng)用現(xiàn)狀，我們認(rèn)為黃連素與黃連、黃柏一樣具有清熱燥濕的功效，主要體現(xiàn)在以下3個(gè)方面:一是黃連素是黃連、黃柏的主要單體活性成分。黃連素作為黃連、黃柏主要的提取物，研究發(fā)現(xiàn)黃連根莖中含有多種異喹啉類(lèi)生物堿，其中以黃連素含量為主，最高可達(dá)10%［3］，而黃柏中黃連素的含量為1.4～5.8%，是本藥的重要組成成分［4］。黃連、黃柏在臨床上所發(fā)揮的藥理作用與其所含有的黃連素關(guān)系密切，正基于此，臨床上常用黃連素代替黃連、黃柏治療一些胃腸道感染性疾病，取得滿(mǎn)意療效。二是三者疾病譜構(gòu)成基本一致。現(xiàn)代藥理研究證明，黃連、黃柏具有抗病毒、抗菌、抗炎、調(diào)節(jié)血壓、降低血糖、抗心律失常等作用［5，6］，而黃連素在上述疾病中同樣發(fā)揮作用［7，8］，其疾病譜與黃連、黃柏基本一致。三是三者對(duì)濕熱性疾病治療優(yōu)勢(shì)明顯。中醫(yī)藥理論認(rèn)為，黃連、黃柏在治療濕熱中阻、脘腹嘔惡、泄痢腹痛等方面作用突出，多用于濕熱瀉痢、黃疸、帶下、熱淋等濕熱性疾病，尤其由大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、痢疾桿菌等引起的濕熱蘊(yùn)結(jié)型胃腸道感染性疾病，其抗菌效果非常突出。目前黃連、黃柏除在中醫(yī)復(fù)方中發(fā)揮作用以外，其主要活性成分黃連素已在臨床上制備成鹽酸小檗堿片劑或膠囊用于一些濕熱性疾病，尤其是濕熱蘊(yùn)結(jié)型胃腸道感染性疾病的治療。綜上所述，基于中醫(yī)藥理論、現(xiàn)代藥理學(xué)研究進(jìn)展及臨床研究應(yīng)用現(xiàn)狀，我們認(rèn)為黃連素具有清熱燥濕的功效。

2 脂肪肝病機(jī)特點(diǎn)與證治規(guī)律

中醫(yī)并無(wú)脂肪肝病名，根據(jù)其發(fā)病時(shí)的臨床表現(xiàn)和證候特點(diǎn)，在古代文獻(xiàn)中可以尋找到相關(guān)記載?！端貑?wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》云:“清氣在下，則生飧泄;濁氣在上，則生脹?！薄峨y經(jīng)》云:“肝之積，名曰肥氣?！惫室卜Q(chēng)“肥氣病”，是由于體內(nèi)肥脂之氣過(guò)多地蓄積于肝臟而形成本病?！杜R證指南醫(yī)案》“而但濕從內(nèi)生者必其人膏粱酒醴過(guò)度”等闡述，認(rèn)為脂肪肝病機(jī)是由過(guò)食肥甘厚味引起痰濕內(nèi)生而致。縱觀古今諸家之論，過(guò)食肥甘厚味、憂思郁結(jié)和情志失調(diào)，養(yǎng)尊處優(yōu)和過(guò)度安逸等是導(dǎo)致體內(nèi)膏脂積蓄形成脂肪肝的主要病因。中醫(yī)認(rèn)為，肝失疏泄，氣機(jī)不暢，或脾不健運(yùn)，水濕內(nèi)停，濕熱內(nèi)蘊(yùn)，痰濁郁結(jié)，瘀毒阻滯，最終形成濕熱痰瘀互結(jié)、痹阻肝臟脈絡(luò)而形成本病。

在脂肪肝形成過(guò)程中，濕熱痰濁之邪既是致病因素又是病理產(chǎn)物，濕熱痰濁之邪具有陰陽(yáng)雙層病理特性。中醫(yī)理論認(rèn)為，濕與痰為陰邪，易阻滯氣機(jī)，損傷陽(yáng)氣;熱為陽(yáng)邪，易耗傷陰液，且壯火食氣;如果過(guò)食肥甘厚味或安逸過(guò)度，則肝疏泄氣機(jī)不暢，脾運(yùn)化水濕不利，則濕熱痰濁蘊(yùn)結(jié)肝膽和脾胃，易形成痰濕中阻之證。如《血證論》曰:“木之性主于疏泄，食氣入胃，全賴(lài)肝木之氣以疏泄之，而水谷乃化;設(shè)肝之清陽(yáng)不升，則不能疏泄水谷，濕中滿(mǎn)之證，在所不免”?！蹲C治準(zhǔn)繩》亦言:“脾虛不分清濁，停留津液而痰生?！惫蕽駸崽禎岬炔±硪蛩氐某掷m(xù)存在，在體內(nèi)可發(fā)生痰濕交阻或痰瘀互生，久者痰濕或痰瘀膠固不化，深匿伏藏，蓄積成毒，暗耗肝體，使脂肪肝遷延不愈或病情進(jìn)展，甚則變生他證?？梢?jiàn)，本病的病位雖在肝脾兩臟，但發(fā)病的關(guān)鍵在于濕熱痰濁相互膠結(jié)有關(guān)，濕熱或痰濕交阻導(dǎo)致痰濁膏脂沉于肝臟，氣滯血瘀阻于肝脈，從而成為脂肪肝病機(jī)的發(fā)病關(guān)鍵。在臨床治療上，采用清熱燥濕之法來(lái)清除體內(nèi)濕熱痰濁之邪是防治脂肪肝的重要治則，而肝脾兩臟失調(diào)是引起濕熱痰濁之邪蓄積于肝臟的始動(dòng)因素。因此在脂肪肝的防治上，在予以清熱燥濕之藥的同時(shí)，還應(yīng)顧護(hù)其本，施以疏肝健脾方藥，這樣才能實(shí)現(xiàn)脂肪肝標(biāo)本兼治的目的。

3 黃連素與脂肪肝濕熱證

濕熱蘊(yùn)結(jié)是脂肪肝的主要病機(jī)之一，也是臨床主要證型之一，在最新制定的中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)脾胃病分會(huì)《脂肪肝診療標(biāo)準(zhǔn)》中［9］，將其分為4個(gè)基本證型，即濕濁內(nèi)停、肝郁脾虛、濕熱蘊(yùn)結(jié)和痰瘀互結(jié)，其中濕熱蘊(yùn)結(jié)證(濕熱證)是脂肪肝的主要臨床證型之一，表現(xiàn)為濕熱痰濁沉于肝臟，氣滯血瘀阻于肝脈，引起濕熱內(nèi)蘊(yùn)、痰瘀交阻;而其他3個(gè)證型都與濕、熱、痰關(guān)系密切，因此濕熱蘊(yùn)結(jié)證在脂肪肝中即是獨(dú)立的證型，又與濕濁內(nèi)停、肝郁脾虛和痰瘀互結(jié)三證密切相關(guān)，并貫穿其病機(jī)始終。目前，黃連素在一些濕熱性疾病的防治中作用明確，劉元樂(lè)等［10］運(yùn)用黃連素治療34例非酒精性脂肪肝臨床觀察表明，該藥作用廣泛、療效確切、使用安全。江焱［11］研究發(fā)現(xiàn)，黃連素對(duì)代謝綜合癥引起肥胖、高血糖、高血脂、高血壓等有較好的療效。有學(xué)者［12］還發(fā)現(xiàn)，黃連素對(duì)濕熱內(nèi)蘊(yùn)型2型糖尿病胰島β細(xì)胞有明顯的改善作用，其治療作用與濕熱證關(guān)系密切。究其原因，脂肪肝、糖尿病等疾病同屬代謝綜合癥范疇，患者大多較肥胖，肥人多痰濕，主要病機(jī)為濕熱內(nèi)蘊(yùn)、痰濕內(nèi)停，形成濕熱交阻之證，而濕盛之質(zhì)為本，濕郁化熱為標(biāo)，因此在中醫(yī)治療上當(dāng)以清熱燥濕為主，濕去熱清則諸癥皆除。黃連素為中藥黃連的主要提取物，其在代謝綜合癥的防治中擁有良好的療效，說(shuō)明黃連素的治療作用與其清熱燥濕的功效密不可分。在脂肪肝濕熱證的中醫(yī)防治中，黃連是常用組方中藥之一，而黃連素作為一種有效的單體活性成分，臨床上常用于治療濕熱型胃腸道感染性疾病，尤其是里急后重、濕熱中阻之證效果明顯，因此結(jié)合中醫(yī)理論和臨床研究現(xiàn)狀，黃連素防治脂肪肝的藥理作用毋庸置疑，尤其在濕熱型脂肪肝的臨床應(yīng)用上理論依據(jù)充分，使用可靠。

4 黃連素與氧化應(yīng)激產(chǎn)物

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)已揭示單純性脂肪肝在向脂肪性肝炎的發(fā)病過(guò)程中，胰島素抵抗和脂質(zhì)代謝紊亂所導(dǎo)致的肝細(xì)胞脂肪變性，引起肝臟脂質(zhì)蓄積，為脂質(zhì)過(guò)氧化和氧化應(yīng)激提供反應(yīng)基質(zhì)，其實(shí)質(zhì)就是肝臟內(nèi)脂質(zhì)代謝的紊亂導(dǎo)致各種病理產(chǎn)物的積聚和產(chǎn)生的鏈鎖效應(yīng)，從而引起脂肪肝的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。在脂肪肝發(fā)病的第二次打擊過(guò)程中，氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過(guò)氧化、炎癥性細(xì)胞因子的釋放等因素可導(dǎo)致肝細(xì)胞膜的損害，引起肝細(xì)胞脂肪變性、壞死、炎癥浸潤(rùn)及活性氧(ROS)、丙二醛(MDA)等代謝產(chǎn)物的增多。中醫(yī)認(rèn)為脂肪屬于膏脂，膏脂源于水谷，屬于津液的組成部分，并能化入血中，是人體的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。津血膏脂是由水谷化生，水谷的代謝是人體諸臟腑共同協(xié)調(diào)完成的復(fù)雜生理過(guò)程。在脂肪肝發(fā)病過(guò)程中，肝脾失調(diào)、濕熱中阻、津血膏脂代謝失常，引起濕熱與痰濁相互膠結(jié)為患，從而形成脂肪肝。ROS、MDA等氧化代謝產(chǎn)物與濕熱痰濁密切相關(guān)，濕邪其性黏滯重濁，是體內(nèi)臟腑功能失調(diào)、氣機(jī)紊亂的病理性產(chǎn)物。痰是機(jī)體物質(zhì)代謝失調(diào)生成并積累的各種病理性生化物質(zhì)，因此濕熱痰濁等病理因素與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)意義上的氧化應(yīng)激產(chǎn)物存在一致性?，F(xiàn)代研究也發(fā)現(xiàn)［13］，黃連素對(duì)由自由基引起的脂質(zhì)過(guò)氧化、DNA斷裂、蛋白質(zhì)氧化降解有保護(hù)作用，具有很好的抗氧化活性。楊小玉［14］研究結(jié)果表明，黃連素可以降低高脂高熱飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗大鼠模型血清中MDA等氧化應(yīng)激產(chǎn)物的含量，改善其內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激狀態(tài)，提高胰島素抵抗大鼠的胰島素敏感性。綜上所述，在脂肪肝的防治過(guò)程中，黃連素清熱燥濕屬性與脂肪肝濕熱蘊(yùn)結(jié)證關(guān)系密切，其現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論基礎(chǔ)可能與黃連素清除氧化應(yīng)激產(chǎn)物、發(fā)揮其抗氧化活性有關(guān)。

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