趙建秋 張志廣

(天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院消化科，天津 300211)

目前在我國冠心病(CHD)的發(fā)病率越來越多。一方面，冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)是對(duì)急性冠脈綜合征(ACS)中高危患者最有效的治療方法，但是通常介入術(shù)后出現(xiàn)再狹窄問題同時(shí)也嚴(yán)重影響療效，而藥物洗脫支架(DES)的出現(xiàn)解決了術(shù)后平滑肌細(xì)胞增殖、新生內(nèi)膜過度增生、血管壁彈性回縮等原因形成的管壁再狹窄〔1～3〕。另外，還有一部分病人無法行支架術(shù)或拒絕行支架或CHD需要采用雙聯(lián)抗血小板藥物聯(lián)合應(yīng)用進(jìn)行一級(jí)預(yù)防。因此，對(duì)于CHD患者采用抗血小板藥物的治療尤為重要，需貫穿在整個(gè)ACS的治療過程中。循證醫(yī)學(xué)已證實(shí)雙聯(lián)抗血小板藥物聯(lián)合長期應(yīng)用可明顯提高抗血小板療效，但長期使用易增加出血的風(fēng)險(xiǎn)，臨床報(bào)道以胃、十二指腸出血及腦出血多見〔4〕。

1 雙聯(lián)抗血小板治療的意義

CHD的支架治療一般經(jīng)歷了經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)(PTCA)、裸金屬支架(BMS)植入術(shù)以及藥物洗脫支架(DES)植入術(shù)3個(gè)階段〔5〕。研究表明〔6,7〕，藥物洗脫支架能顯著降低介入治療后嚴(yán)重心臟不良事件(MACE)，包括非致命性心肌梗死、死亡和靶血管再次血運(yùn)重建的發(fā)生率，且對(duì)于復(fù)雜病變患者具有同樣的療效，其主要是可以降低再狹窄發(fā)生率，降低術(shù)后晚期管腔丟失以及靶血管再次血運(yùn)重建率。CHD患者通常具有明顯血液黏滯度的異常，并且隨病情的程度而呈現(xiàn)不同程度的變化〔8〕。DES聯(lián)合長期應(yīng)用阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合抗血小板治療對(duì)CHD具有較好的療效，對(duì)血液黏稠度、血脂的調(diào)節(jié)以及心功能的恢復(fù)具有恢復(fù)效果。而且經(jīng)過2年的隨訪，可以降低死亡率和支架內(nèi)血栓形成，遠(yuǎn)期觀察療效良好。氯吡格雷又稱波立維，是一種血小板聚集抑制劑，為ADP受體拮抗劑。促使血小板受體與選擇性抑制ADP結(jié)合，使纖維蛋白原無法與糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合，氯吡格雷主要由一種藥物前體，通過氧化作用形成2-氧基-氯吡格雷，然后再經(jīng)過水解形成活性代謝物。氧化作用主要由細(xì)胞色素P450同工酶3A4和2B6調(diào)節(jié)，1A1、1A2和2C19也有一定的調(diào)節(jié)作用。體外分離這種活性代謝物顯示它可迅速不可逆地與血小板受體結(jié)合，從而抑制血小板聚集。降低血小板的聚集性，影響血液流變學(xué)指標(biāo)，改善血液流動(dòng)〔9〕，進(jìn)而恢復(fù)心臟功能。氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林抗血小板策略較單用阿司匹林治療策略顯著改善ACS患者臨床轉(zhuǎn)歸。目前，多數(shù)指南推薦雙聯(lián)抗血小板治療作為ACS和PCI術(shù)后患者的首選抗血小板方案。阿司匹林是最早被應(yīng)用于抗栓治療的抗血小板藥物，主要是通過與環(huán)氧化酶(COX)中的COX-1活性部位發(fā)生不可逆的乙酰化，導(dǎo)致COX失活，抑制血小板聚集。阿司匹林已經(jīng)被確立為治療急性心肌梗死(AMI)、不穩(wěn)定心絞痛及心肌梗死(MI)二期預(yù)防的經(jīng)典用藥。

2 雙聯(lián)抗血小板治療的不良反應(yīng)發(fā)生情況

董靜等〔10〕研究表明阿司匹林(75 mg/d)+小劑量氯吡格雷(50 mg/d)雙聯(lián)抗血小板的治療老年CHD患者安全性良好。使用阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合抗血小板治療可引起上消化道出血。黃輝〔11〕對(duì)采用PCI治療的老年CHD患者術(shù)后給予雙聯(lián)抗血小板治療后，208例患者中發(fā)生輕微出血4例，嚴(yán)重出血3例。高閱春等〔12〕研究顯示置入佐他莫司洗脫支架治療后繼續(xù)進(jìn)行長期雙聯(lián)抗血小板治療的主要不良反應(yīng)是心肌梗死、腦卒中和靶血管再次血運(yùn)重建。方華等〔13〕分析發(fā)現(xiàn)，CHD植入藥物支架后雙重抗血小板治療在高齡患者中出血并發(fā)癥較多見。李彥華等〔14〕研究顯示隨診的758例經(jīng)雙聯(lián)抗血小板治療老年CHD患者的中共有48例患者發(fā)生上消化道出血，發(fā)生率6.3%(48/758)。

3 應(yīng)對(duì)不良反應(yīng)的措施

從以上分析雙聯(lián)抗血小板藥物聯(lián)合應(yīng)用的不良反應(yīng)發(fā)生情況可以發(fā)現(xiàn)，其不良反應(yīng)主要為消化道，其次為心血管、血液系統(tǒng)及泌尿系統(tǒng)，研究〔15〕顯示， 對(duì)于存在消化道出血高危風(fēng)險(xiǎn)的急性心肌梗死患者在PCI后采用雙聯(lián)抗血小板治療的過程中聯(lián)合使用質(zhì)子泵抑制劑進(jìn)行治療，可以有效預(yù)防其發(fā)生率。研究〔16〕發(fā)現(xiàn)對(duì)PCI術(shù)后使用雙聯(lián)抗血小板藥物治療的患者聯(lián)合使用溫中健脾益氣中藥，可以有效改善患者的臨床癥狀，具有明顯降低PCI術(shù)后的心肌缺血、改善心肌血流和微循環(huán)的作用。

4 小 結(jié)

CHD心力衰竭是以左室功能降低、運(yùn)動(dòng)能力下降、動(dòng)脈硬化為特征，并同時(shí)伴隨著外周循環(huán)受限、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活、終末器官衰竭、全身淤血等特征。雙聯(lián)抗血小板藥物(阿司匹林+氯吡格雷)聯(lián)合應(yīng)用可以有效減少再狹窄的發(fā)生；同時(shí)這兩種藥物的長期應(yīng)用會(huì)給患者帶來一些不良反應(yīng)，如消化道不良反應(yīng)，這主要是由于阿司匹林可直接穿過胃黏膜屏障導(dǎo)致H+反彌散，造成黏膜損傷；更重要的是阿司匹林抑制COX導(dǎo)致前列腺素(PG)生成減少，削弱胃黏膜保護(hù)機(jī)制，從而減少胃黏膜血流量；減少黏液和碳酸氫鹽的合成分泌，減少上皮細(xì)胞增生，從而破壞胃黏膜。氯吡格雷本身不引起消化道潰瘍等消化道損傷，但可抑制血小板細(xì)胞膜上的ADP受體發(fā)揮抗血小板作用，阻礙潰瘍修復(fù)過程，增加出血可能。筆者認(rèn)為應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：(1)規(guī)范應(yīng)用抗血小板藥物，使用最佳劑量，加大對(duì)抗血小板藥物臨床應(yīng)用的指導(dǎo)和宣傳，讓更多的醫(yī)生和患者對(duì)抗血小板藥物有更多更深的認(rèn)識(shí)和使用，提高患者的依從性；(2)對(duì)于有胃腸道出血、潰瘍、嚴(yán)重胃炎等患者使用氯吡格雷代替阿司匹林也非良好的選擇，而應(yīng)積極給予抑酸藥和胃黏膜保護(hù)劑，首選質(zhì)子泵抑制劑〔17,18〕；(3)實(shí)施個(gè)體化治療；(4)密切觀察臨床癥狀，必要時(shí)定期檢查血小板功能。

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