裴華偉綜述，常謙審校

間充質(zhì)干細(xì)胞在腹主動(dòng)脈瘤治療應(yīng)用中作用機(jī)制的研究進(jìn)展

裴華偉綜述，常謙審校

腹主動(dòng)脈瘤是腹主動(dòng)脈局部永久性擴(kuò)張，常見(jiàn)于65歲左右老年患者，發(fā)病時(shí)多無(wú)癥狀，直至破裂死亡，有效的早期干預(yù)是改善腹主動(dòng)脈瘤患者預(yù)后的主要措施。間充質(zhì)干細(xì)胞是一種能多向分化的祖細(xì)胞，能夠促進(jìn)病變血管的重構(gòu)，改善血管功能。目前研究發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞注射能夠抑制腹主動(dòng)脈瘤壁中的病理改變，延緩腹主動(dòng)脈瘤的進(jìn)展。本文將對(duì)近年來(lái)間充質(zhì)干細(xì)胞在腹主動(dòng)脈瘤重構(gòu)過(guò)程中的作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

腹主動(dòng)脈瘤；間充質(zhì)干細(xì)胞

腹主動(dòng)脈瘤是腹主動(dòng)脈局部擴(kuò)張性病變，多發(fā)生于腎下腹主動(dòng)脈，直徑大于正常主動(dòng)脈50%或＞ 3 cm[1]，腹主動(dòng)脈瘤雖表現(xiàn)在局部病變，但研究發(fā)現(xiàn)腹主動(dòng)脈瘤患者整個(gè)降主動(dòng)脈壁都發(fā)生了異常病理改變[2]，分子生物學(xué)研究表明遠(yuǎn)離動(dòng)脈瘤的腹主動(dòng)脈壁與動(dòng)脈瘤壁中的病理改變相似[3]，因此有效全面的治療是抑制腹主動(dòng)脈瘤進(jìn)一步發(fā)展的有利措施，目前手術(shù)及腔內(nèi)支架治療腹主動(dòng)脈瘤已獲得良好的手術(shù)結(jié)果，但均屬于預(yù)防性治療，術(shù)后腹主動(dòng)脈瘤慢性擴(kuò)張或破裂風(fēng)險(xiǎn)依然存在[4,5]。間充質(zhì)干細(xì)胞是一種多潛能分化細(xì)胞，能促進(jìn)血管壁平滑肌及成纖維細(xì)胞再生，抑制炎癥反應(yīng)，改善血管壁功能[6]，促進(jìn)腹主動(dòng)脈瘤壁功能重構(gòu)，成為未來(lái)腹主動(dòng)脈瘤輔助治療研究的新方向。

1 腹主動(dòng)脈瘤壁病理變化

腹主動(dòng)脈瘤的形成是一種復(fù)雜的動(dòng)態(tài)變化過(guò)程，主動(dòng)脈壁病理表現(xiàn)為彈力纖維的斷裂、平滑肌細(xì)胞的丟失和繼發(fā)的膠原纖維沉積[7]，誘導(dǎo)這些病理改變的原因主要為：蛋白降解過(guò)程亢進(jìn)、炎癥反應(yīng)和平滑肌細(xì)胞的過(guò)度凋亡[8]，其中炎癥反應(yīng)和蛋白降解是腹主動(dòng)脈壁發(fā)病的關(guān)鍵原因，伴隨的炎癥細(xì)胞入侵通過(guò)分泌Fas等細(xì)胞毒性因子導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞的凋亡[9]。有效的抑制炎癥反應(yīng)和蛋白降解是改善腹主動(dòng)脈病理改變的基礎(chǔ)。

2 間充質(zhì)干細(xì)胞功能

間充質(zhì)干細(xì)胞是一種多潛能分化細(xì)胞，它不同于胚胎干細(xì)胞，是一種具有限制分化功能的成年干細(xì)胞，多存在于骨髓組織[10]，具有自我復(fù)制和多向分化潛能，在特定環(huán)境下能分化為多種間質(zhì)細(xì)胞[11]，在成體組織受損后能夠快速匯聚于損傷區(qū)域，促進(jìn)組織的再生與修復(fù)[12,13]，近年來(lái)研究間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)組織損傷區(qū)域功能效應(yīng)時(shí)發(fā)現(xiàn)：間充質(zhì)干細(xì)胞能夠抑制局部炎癥反應(yīng)，抑制過(guò)度的纖維化和細(xì)胞凋亡，并且誘導(dǎo)自體祖細(xì)胞系的有絲分裂[14]。因此應(yīng)用體外間充質(zhì)干細(xì)胞干預(yù)促進(jìn)病變組織的恢復(fù)與再生成為研究的熱點(diǎn)。

3 間充質(zhì)干細(xì)胞在腹主動(dòng)脈瘤壁重構(gòu)中的作用

炎癥反應(yīng)、彈力纖維斷裂、纖維化和細(xì)胞凋亡是腹主動(dòng)脈瘤主要的病理改變。而研究發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞可調(diào)節(jié)上述病理變化，提示間充質(zhì)干細(xì)胞可對(duì)腹主動(dòng)脈瘤壁的病理變化產(chǎn)生影響，并且目前研究發(fā)現(xiàn)在鼠科動(dòng)物及人腹主動(dòng)脈瘤壁組織中檢測(cè)到CD34+陽(yáng)性標(biāo)記的內(nèi)皮祖細(xì)胞的流通[15]。因此研究間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)腹主動(dòng)脈瘤病理變化的影響，將為未來(lái)應(yīng)用間充質(zhì)干細(xì)胞治療腹主動(dòng)脈瘤提供依據(jù)。

3.1 間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)腹主動(dòng)脈瘤壁中炎癥反應(yīng)的調(diào)控作用。

炎癥反應(yīng)是不同原因引起的腹主動(dòng)脈瘤發(fā)生的共有機(jī)制，是機(jī)體對(duì)不同抗原誘發(fā)的免疫反應(yīng)，包括lNF-β、AP-1信號(hào)通路的激活，白細(xì)胞介素（IL）-1β、腫瘤壞死因子（TNF）、IL-6、IL-8、IL-17、IL-23等炎癥因子的激活和過(guò)度表達(dá)，以及中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞的聚集[16,17]，其中IL-1β、TNF能夠誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）的產(chǎn)生、減少蛋白酶組織抑制因子（TIMP）的表達(dá)，IL-6可促進(jìn)免疫球蛋白在主動(dòng)脈瘤壁的聚集，這些炎癥因子的濃度異常增加加劇了主動(dòng)脈壁細(xì)胞外基質(zhì)的降解，導(dǎo)致了主動(dòng)脈壁結(jié)構(gòu)的紊亂，促進(jìn)了腹主動(dòng)脈瘤的形成[18]，研究發(fā)現(xiàn)抑制炎癥因子的過(guò)度表達(dá)，可減少小鼠腹主動(dòng)脈瘤的形成[17]，因此有效的抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生是改善腹主動(dòng)脈瘤病變的有效途徑。

目前研究發(fā)現(xiàn)，組織受損后，干祖細(xì)胞向受損組織聚集，通過(guò)降低T、B淋巴細(xì)胞的功能，抑制免疫反應(yīng)的發(fā)生，減少炎癥因子的釋放，改善局部組織的損傷[19]， Schneider等[20]通過(guò)對(duì)小鼠腹主動(dòng)脈瘤模型的研究，發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞治療組明顯減少了單核/巨噬細(xì)胞在腹主動(dòng)脈瘤壁中的入侵，并且減少了腹主動(dòng)脈瘤中MMP-2、MMP-9的表達(dá)、增加了TIMP-1的合成，抑制了主動(dòng)脈壁細(xì)胞外基質(zhì)的降解，延緩了腹主動(dòng)脈瘤徑的擴(kuò)增， Sharma等[17]研究發(fā)現(xiàn)：IL-17、IL-23在人和動(dòng)物腹主動(dòng)脈瘤中高表達(dá)，CD4+T細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生IL-17促進(jìn)腹主動(dòng)脈瘤的形成，應(yīng)用間充質(zhì)干細(xì)胞干預(yù)可明顯抑制單核細(xì)胞的激活、再生，同時(shí)減少I(mǎi)L-17的產(chǎn)生，減少了腹主動(dòng)脈瘤的形成。研究結(jié)果均表明間充質(zhì)干細(xì)胞可抑制腹主動(dòng)脈瘤壁中炎癥反應(yīng)的發(fā)展。

3.2 間充質(zhì)干細(xì)胞改善動(dòng)脈壁瘤中細(xì)胞外基質(zhì)的紊亂

主動(dòng)脈壁細(xì)胞外基質(zhì)主要包括彈力纖維和膠原纖維，彈力纖維是主動(dòng)脈壁順應(yīng)性發(fā)揮的關(guān)鍵，彈力纖維的斷裂增加導(dǎo)致主動(dòng)脈壁順應(yīng)性降低，對(duì)血流沖擊的彈力回縮抗性減低，是腹主動(dòng)脈瘤發(fā)生的關(guān)鍵因素。膠原纖維能夠增加主動(dòng)脈壁韌性，在動(dòng)脈瘤形成的早期，由于MMP-1和MMP-8的表達(dá)增加，膠原纖維降解增加，隨著合成型平滑肌細(xì)胞的表達(dá)增加及其產(chǎn)生膠原蛋白能力的激活，導(dǎo)致主動(dòng)脈壁中膠原纖維合成增加以彌補(bǔ)膠原蛋白酶的降解，但過(guò)量的膠原纖維增加將導(dǎo)致主動(dòng)脈壁硬度增加[21,22]。

目前研究表明間充質(zhì)干細(xì)胞治療在改善腹主動(dòng)脈壁細(xì)胞外基質(zhì)紊亂過(guò)程中發(fā)揮重要作用，間充質(zhì)干細(xì)胞的治療能夠抑制MMP的異常表達(dá)增加，進(jìn)而抑制彈力纖維和原膠原纖維的降解，但功能性的主動(dòng)脈壁細(xì)胞外基質(zhì)需要彈力纖維和膠原纖維以合適的比例存在，主動(dòng)脈壁彈力纖維合成于人體發(fā)育的早期，成年后表達(dá)量甚微，因此有效改善彈力纖維的再合成是促進(jìn)主動(dòng)脈壁細(xì)胞外基質(zhì)功能恢復(fù)的關(guān)鍵。目前研究發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞能夠增加轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）的表達(dá)，而TGF-β能夠改善彈力蛋白的合成、促進(jìn)彈性基質(zhì)的沉積，從而促進(jìn)主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞對(duì)彈力纖維的合成[23,24]，此外Hashizume等[25]通過(guò)腹主動(dòng)脈瘤動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)：間充質(zhì)干細(xì)胞在有效抑制炎癥反應(yīng)的同時(shí)，還可以促進(jìn)彈力蛋白的合成。但是，由于彈力纖維的合成還需后期彈力蛋白的聚集、沉積等過(guò)程，因此間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)腹主動(dòng)脈瘤壁中功能性彈力纖維合成的促進(jìn)作用仍有待于進(jìn)一步的驗(yàn)證分析。

3.3 間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)腹主動(dòng)脈瘤壁平滑肌細(xì)胞的保護(hù)作用

平滑肌細(xì)胞是主動(dòng)脈壁中層的主要細(xì)胞，能夠分泌多種蛋白酶和蛋白酶抑制劑，參與維持主動(dòng)脈中層結(jié)構(gòu)正常功能代謝，并且平滑肌細(xì)胞能夠保護(hù)主動(dòng)脈壁對(duì)抗炎癥反應(yīng)及蛋白酶裂解造成的損害[26]。此外，平滑肌細(xì)胞是主動(dòng)脈中層細(xì)胞外基質(zhì)蛋白合成的來(lái)源，平滑肌細(xì)胞通過(guò)與中層細(xì)胞外基質(zhì)蛋白交互作用共同維持主動(dòng)脈壁結(jié)構(gòu)和功能的完整性[27]，而收縮型平滑肌細(xì)胞參與維持主動(dòng)脈壁的收縮順應(yīng)性。在腹主動(dòng)脈瘤壁中平滑肌細(xì)胞丟失，打破了正常的合成降解代謝過(guò)程，使主動(dòng)脈壁功能受損。

間充質(zhì)干細(xì)胞作為一種多潛能細(xì)胞，能夠分化為多種細(xì)胞系，并能夠抑制細(xì)胞的凋亡。研究發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)誘導(dǎo)的腹主動(dòng)脈瘤壁中平滑肌細(xì)胞凋亡過(guò)程的同時(shí)，還能夠分化為主動(dòng)脈壁平滑肌細(xì)胞，并促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的合成，以彌補(bǔ)腹主動(dòng)脈瘤壁中平滑肌細(xì)胞的凋亡[17]。

4 間充質(zhì)干細(xì)胞在腹主動(dòng)脈瘤治療中的應(yīng)用

目前腔內(nèi)覆膜支架治療已成為腹主動(dòng)脈瘤治療的主要手段，并獲得了良好的效果，但是腔內(nèi)支架雖隔離了血流對(duì)擴(kuò)張主動(dòng)脈壁的沖擊，延緩了腹主動(dòng)脈瘤的發(fā)生，但是不能阻止腹主動(dòng)脈瘤壁的進(jìn)一步擴(kuò)張[28]。 Turnbull等[10]已成功將間充質(zhì)干細(xì)胞植入動(dòng)物腹主動(dòng)脈壁中。 Kajimoto等[28]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)開(kāi)啟了一種聯(lián)合腔內(nèi)治療和細(xì)胞植入治療胸主動(dòng)脈瘤的方法，為未來(lái)間充質(zhì)干細(xì)胞在腹主動(dòng)脈瘤臨床治療提供了良好基礎(chǔ)。

綜上所述，間充質(zhì)干細(xì)胞作為一種多潛能干細(xì)胞，不但能夠分化為特定細(xì)胞系，還能夠抑制炎癥反應(yīng)和炎癥細(xì)胞的聚集，能夠改善腹主動(dòng)脈瘤壁的病理改變，延緩腹主動(dòng)脈瘤進(jìn)一步擴(kuò)張的同時(shí)，促進(jìn)主動(dòng)脈壁中層細(xì)胞外基質(zhì)和平滑肌細(xì)胞的再生和修復(fù)，成為未來(lái)腹主動(dòng)脈瘤治療的新方向。尤其在當(dāng)前，可通過(guò)聯(lián)合間充質(zhì)干細(xì)胞及腔內(nèi)支架治療，將會(huì)有效隔絕動(dòng)脈瘤壁免受血流沖擊的同時(shí)，促進(jìn)病變主動(dòng)脈壁的功能恢復(fù)，明顯改善腹主動(dòng)脈瘤術(shù)后再擴(kuò)張，降低術(shù)后遠(yuǎn)期腹主動(dòng)脈瘤破裂的風(fēng)險(xiǎn)。

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2013-12-09)

（編輯：常文靜）

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血管外科中心

裴華偉 博士研究生 主要從事主動(dòng)脈外科疾病發(fā)病機(jī)制的研究 Email: pumcphw@126.com 通訊作者：常謙 Email: cqfuwai@126.com

R54

A

1000-3614（2014）08-0653-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.08.024