沈 珠，施愛明，曹國文

蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院藥劑科，江蘇蘇州215004

雙抗血小板藥物治療能降低心腦血管血栓栓塞不良事件的發(fā)生率，但在雙抗治療基礎(chǔ)上仍有部分患者會(huì)發(fā)生血栓栓塞事件，蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院于2013年7月16日至8月6日收治了1例急性心肌梗死雙抗血小板治療基礎(chǔ)上再發(fā)腦梗死患者，現(xiàn)報(bào)告如下。

臨床資料

患者，男，77歲，因無明顯誘因突發(fā)胸痛6 h伴大汗淋漓、惡心嘔吐數(shù)次于2013年7月16日急診送至吳江市第一人民醫(yī)院，行心電圖檢查示V1～V6 ST段下斜型壓低0.05～0.7 mv，肌鈣蛋白0.232 ng/ml，肌紅蛋白296.4 ng/ml，考慮急性心肌梗死，立即給予阿司匹林腸溶片 (拜阿司匹林)500 mg，硫酸氯吡格雷片 (波立維)300 mg口服后送至我院。復(fù)查心電圖示V1～V6 ST段壓低0.1～0.9 mv，肌鈣蛋白0.6 ng/ml，肌紅蛋白700.2 ng/ml，肌酸激酶同工酶27.61 U/L，確診為心肌梗死。入院后再給予抗血小板負(fù)荷劑量，阿司匹林腸溶片300 mg，替格瑞洛片180 mg口服。為明確病變情況，急診行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)，術(shù)中見左主干嚴(yán)重鈣化狹窄伴血栓形成，回旋支血栓形成，血流TIMI 2級;前降支多處鈣化狹窄，血流TIMI 3級;前降支向回旋支形成側(cè)支循環(huán)，右冠狀動(dòng)脈開口嚴(yán)重狹窄，血流TIMI 3級。由于患者多支病變行手術(shù)介入治療開通血管風(fēng)險(xiǎn)極大，與家屬商議后選擇藥物保守治療。術(shù)后給予鹽酸替羅非班氯化鈉、阿司匹林腸溶片、替格瑞洛片抗血小板，依諾肝素鈉注射液抗凝，瑞舒伐他汀鈣片調(diào)脂穩(wěn)定斑塊，質(zhì)子泵抑制劑保護(hù)胃黏膜，鹽酸曲美他嗪片改善心肌代謝。入院時(shí)患者有心源性休克，血壓偏低，給予多巴胺升壓治療。7月17日下午16點(diǎn)患者突發(fā)胸悶氣急，端坐呼吸，伴有出汗，考慮急性左心功能衰竭，給予吸氧，去乙酰毛花苷注射液、呋塞米注射液、注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉靜脈推注，嗎啡注射液鎮(zhèn)靜，硝酸甘油注射液擴(kuò)管，無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸等治療。后病情逐漸好轉(zhuǎn)，至7月23日，患者生命體征平穩(wěn)，無惡性心律失常、急性心功能衰竭發(fā)作，繼續(xù)給予阿司匹林腸溶片和替格瑞洛片雙抗血小板、調(diào)脂、抑制心室重構(gòu)等治療。7月28日晨8點(diǎn)左右，患者突發(fā)失語、神志不清、呼之不應(yīng)，急查頭顱CT提示腦梗死。神經(jīng)內(nèi)科會(huì)診后給予神經(jīng)保護(hù)藥依達(dá)拉奉注射液清除氧自由基，前列地爾注射液改善腦血管微循環(huán)障礙。醫(yī)囑調(diào)整抗血小板藥物，患者入院后術(shù)前給予阿司匹林腸溶片300 mg和替格瑞洛片180 mg負(fù)荷劑量;術(shù)后給予阿司匹林腸溶片100 mg，替格瑞洛片90 mg每日2次維持治療;腦梗死后調(diào)整為阿司匹林腸溶片100 mg和硫酸氯吡格雷片 (波立維)75 mg。經(jīng)對癥處理后患者癥狀逐步好轉(zhuǎn)，予8月6日出院。

討 論

急性心肌梗死后在雙抗血小板基礎(chǔ)上再發(fā)生腦梗死的原因可能有:(1)患者血壓低，腦部血管灌注不足，血流緩慢誘發(fā)所致;(2)與腦部血管斑塊破裂相關(guān);(3)可能存在抗血小板藥物治療抵抗。本例患者入院時(shí)出現(xiàn)心源性休克，血壓偏低，給予多巴胺升壓后血壓維持在110～120/75～90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，至7月23日患者病情穩(wěn)定，加用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類藥物后血壓控制平穩(wěn)，基本可排除腦血管灌注不足所致腦梗死。至7月28日患者病情平穩(wěn)已約1周，期間無明顯血壓波動(dòng)，無應(yīng)激情況發(fā)生，腦血管斑塊突然破裂可能性不大?；颊咝募」Ｋ篮篌w內(nèi)血小板活性增強(qiáng)，抗血小板藥物治療抵抗致活化的血小板在腦血管原小斑塊基礎(chǔ)上不斷聚集，從而引發(fā)患者腦梗死的可能性較大。

目前國內(nèi)外關(guān)于阿司匹林和氯吡格雷抵抗的報(bào)道較多，但阿司匹林抵抗的具體發(fā)生機(jī)制尚未闡明，可能與劑量不足，血小板對膠原、二磷酸腺苷等聚集誘導(dǎo)劑的敏感性升高，與環(huán)氧化酶-2的作用等有關(guān)［1］。氯吡格雷是一種前體藥物，在體內(nèi)經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450酶代謝后，其代謝活性產(chǎn)物與血小板受體P2Y12結(jié)合不可逆地抑制血小板聚集，因此其抵抗主要與CYP2C19基因多態(tài)性相關(guān)［2-3］。替格瑞洛雖在體內(nèi)可無需轉(zhuǎn)化就直接阻斷血小板P2Y12受體，發(fā)生抗血小板抵抗的代謝轉(zhuǎn)化、基因多態(tài)性因素較少，但仍不排除個(gè)體差異，如劑量不足，或高血壓、糖尿病等高危因素致替格瑞洛抗血小板治療發(fā)生抵抗。國內(nèi)外目前關(guān)于替格瑞洛是否存在抵抗尚未見文獻(xiàn)報(bào)道，有待進(jìn)一步臨床研究。

心肌梗死患者抗血小板藥物的選用應(yīng)綜合考慮以下多方面因素:(1)藥動(dòng)、藥效學(xué):氯吡格雷為前藥，需在肝臟轉(zhuǎn)中經(jīng)肝藥酶活化為代謝物，藥物相互作用較多，與血小板受體P2Y12不可逆結(jié)合，使血小板永久失活，停藥1周后抗血小板作用才消失，口服后2 h起效，肌酐清除率越低者，嚴(yán)重出血發(fā)生率越高;替格瑞洛在體內(nèi)不經(jīng)代謝直接發(fā)揮作用，口服后起效迅速，藥物相互作用少，與血小板受體P2Y12可逆性結(jié)合，停藥后藥效在2～3 d內(nèi)即消失，受腎功能影響小。(2)患者疾病狀況:對于心肌梗死低危且不準(zhǔn)備有創(chuàng)治療的患者，氯吡格雷出血風(fēng)險(xiǎn)小，更安全;在急性冠脈綜合征行有創(chuàng)介入治療的患者，替格瑞洛可減少心肌梗死和支架內(nèi)血栓，不增加總體嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)。(3)不良反應(yīng)耐受情況，替格瑞洛可引起呼吸困難、緩慢性心律失常、治療期內(nèi)肌酐和尿酸升高的程度稍高于氯吡格雷組，其余不良反應(yīng)兩者相似。(4)患者經(jīng)濟(jì)情況和服藥依從性，氯吡格雷日均花費(fèi)少于替格瑞洛，每日服用1次，依從性較好。本例患者為多支病變，家屬要求保守治療，不行冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)和冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)，應(yīng)選擇作用更強(qiáng)的抗血小板藥物治療，同時(shí)患者腎小球?yàn)V過率僅為30 ml/min，為降低出血發(fā)生率宜選用替格瑞洛。但患者在規(guī)范抗血小板治療基礎(chǔ)上再發(fā)腦梗死，可能存在抗血小板藥物抵抗，在缺乏實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)的前提下，將替格瑞洛替換為氯吡格雷，這是一種臨床嘗試性的治療，需密切隨訪其療效。

對于心肌梗死患者再發(fā)如支架內(nèi)血栓、腦梗死的患者，在除外其他因素的情況下，需考慮是否存在抗血小板藥物抵抗。阿司匹林和氯吡格雷的血小板抵抗現(xiàn)象報(bào)道較多，替格瑞洛作為新一代抗血小板藥物是否存在抵抗無文獻(xiàn)報(bào)道，還有待進(jìn)一步研究。在雙抗基礎(chǔ)上再發(fā)梗死的這類特殊患者，應(yīng)進(jìn)行聯(lián)合抗血小板功能檢測，如二磷酸腺苷誘導(dǎo)劑血小板抑制率、血栓彈力圖、流式細(xì)胞術(shù)等，若檢測存在抵抗應(yīng)考慮換藥或三聯(lián)抗血小板治療。

［1］陳世德.早期識別冠心病患者阿司匹林抵抗的臨床研究［D］.廣西:廣西醫(yī)科大學(xué)，2012.

［2］楊佳，羊鎮(zhèn)宇.CYP2C19基因多態(tài)性與氯吡格雷抵抗的研究現(xiàn)狀［J］.臨床心血管雜志，2012，28(3):163-165.

［3］劉潔，李春堅(jiān).氯吡格雷抵抗的研究進(jìn)展 ［J］.江蘇醫(yī)藥，2013，39(15):1814-1816.