宮莉莉 李 蘋(píng)

（福建省廈門(mén)大學(xué)附屬中山醫(yī)院干部保健科，361004）

新型糖尿病治療藥物：SGLT2抑制劑
——達(dá)格列凈

宮莉莉 李 蘋(píng)

（福建省廈門(mén)大學(xué)附屬中山醫(yī)院干部保健科，361004）

文章介紹達(dá)格列凈臨床研究進(jìn)展。

糖尿??；SGLT2抑制劑；達(dá)格列凈

糖尿病流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)＞20歲的人群中，年齡標(biāo)化的糖尿病患病率為9.7%[1]，據(jù)此推算目前全國(guó)糖尿病總患病人數(shù)＞9 200萬(wàn)人。國(guó)際糖尿病治療實(shí)踐研究（IDMPS）在第二階段的橫斷面研究數(shù)據(jù)顯示，66.9%的患者仍以口服單藥治療。由于目前口服降糖藥物不同程度的副作用（如低血糖、體重增加、心血管副作用等），以及不同階段糖尿病患者腎功能致藥物選擇限制等原因，目前糖尿病患者的血糖控制達(dá)標(biāo)率較低。2006年我國(guó)糖尿病患者糖化血紅蛋白達(dá)標(biāo)(HbA1c≤6.5%)的比例僅為26.8%[2]，而HbA1c在5%的基礎(chǔ)上每增加1%可導(dǎo)致20%心血管病患病幾率的增加。故而研發(fā)新型治療糖尿病藥物成為迫切需求，其中鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2）以其獨(dú)特的作用機(jī)制、較好的降糖效果而成為近年糖尿病治療中的研究熱點(diǎn)。以下對(duì)腎臟糖代謝特點(diǎn)以及SGLT2抑制劑（以達(dá)格列凈為代表）的作用機(jī)制、臨床療效、不良反應(yīng)等進(jìn)行綜述。

1 腎臟的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制

腎臟通過(guò)參與糖異生和葡萄糖的濾過(guò)、重吸收等，在血糖調(diào)控中發(fā)揮重要作用。腎功能正常的非糖尿病者可從腎臟濾過(guò)葡萄糖180 g/d，其中99%以上經(jīng)腎小管重吸收。

葡萄糖在體內(nèi)不能自由通過(guò)細(xì)胞膜脂質(zhì)雙分子層，需要細(xì)胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的協(xié)助，腎臟中存在兩類(lèi)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，一類(lèi)稱(chēng)為鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SGLTs），另一類(lèi)即葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(GLUTs)。腎小球?yàn)V液中的葡萄糖到達(dá)腎小管后，先在SGLTs的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)作用下進(jìn)入上皮細(xì)胞，然后在GLUTs的作用下異化擴(kuò)散至周?chē)?xì)血管網(wǎng)，進(jìn)入組織間液，從而完成腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收。所以，SGLTs在人體血糖的調(diào)節(jié)中起著決定性作用。

2 SGLT2抑制劑

SGLTs家族中參與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的蛋白包括6個(gè)：SGLT1、SGLT2、SGLT3、SGLT4、SGLT5和SGLT6。其中作用最強(qiáng)、研究最深入的是SGLT1和SGLT2[3]。

SGLT1主要表達(dá)于小腸刷狀緣和腎臟近曲小管S2/S3段，少量在腎臟、心臟和腦組織中表達(dá)，具有低容量、高親和力的特點(diǎn)，負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運(yùn)D-葡萄糖和D-半乳糖。主要功能是協(xié)助完成小腸內(nèi)葡萄糖的重吸收，其次協(xié)助完成腎臟近曲小管內(nèi)約10%的葡萄糖的重吸收[4]。SGLT1基因缺陷可引起葡萄糖-半乳糖吸收障礙綜合征，導(dǎo)致可能危及生命的腹瀉、脫水，所以不能以SGLT1為靶分子來(lái)研發(fā)降糖藥物。

SGLT2與SGLT1有59%同源性，主要分布于腎小管近曲小管S1節(jié)段中，具有高容量、低親和力的特點(diǎn)，協(xié)助腎臟近曲小管完成約90%葡萄糖的重吸收[8]。SGLT2基因突變引起家族性腎性糖尿，此類(lèi)患者可從尿中排出＞100 g/d的葡萄糖。長(zhǎng)期觀(guān)察此類(lèi)人群，血糖水平、健康狀況、壽命均正常[5]。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲的Ⅱ臨床期試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者服用不同劑量的達(dá)格列凈后，尿糖排出量明顯增加且保持恒定水平，且同時(shí)降低空腹及餐后血糖[6]?；赟DLT2特異性分布于腎臟，作用專(zhuān)一，轉(zhuǎn)運(yùn)功能強(qiáng)大，抑制SGLT2后未引起不良反應(yīng)，腎臟SGLT2必然成為糖尿病治療靶分子。

3 達(dá)格列凈

達(dá)格列凈是目前研究最成功、開(kāi)發(fā)最深入的SDLT2抑制劑，已進(jìn)入多個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)。該藥為第一個(gè)治療糖尿病的SDLT2，先后于2011年3月被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，于2012年11

月歐洲藥品管理局（EMA）于批準(zhǔn)上市。

3.1 高效、穩(wěn)定的生物學(xué)特征 達(dá)格列凈具有高活性、高選擇性，它的SGLT2/SGLT1選擇性為1 200倍[7]，其C葡萄糖苷結(jié)構(gòu)增加結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性口服后在小腸中不被β糖苷酶水解，且快速吸收，服藥2 h后出現(xiàn)最大血漿藥物濃度，血漿終末半衰期為12.9 h，服用1次/d。

3.2 確切的降糖作用 目前，多個(gè)國(guó)際多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)均充分證實(shí)達(dá)格列凈的降糖療效，它有效降低空腹及餐后血糖，降糖效果具有劑量依賴(lài)性，適用于糖尿病的各個(gè)階段，可以與多種降糖藥物（包括胰島素）配伍，加強(qiáng)其降糖效果。

達(dá)格列凈單藥治療可顯著降低HbA1c、FPG，其效果或優(yōu)于二甲雙胍。List等[8]的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，對(duì)389例未服藥的2型糖尿病患者，給予達(dá)格列凈5種劑量（2.5、5.0、10.0、20.0、50.0 mg）、二甲雙胍1 500 mg或安慰劑治療。12周后，各劑量的達(dá)格列凈組將尿糖的排出量從給藥前的6～11 g/d提高到52～85 g/d，而安慰劑和二甲雙胍組的尿糖排出量為6 g左右；FPG下降幅度達(dá)格列凈組為0.89～1.72 mmol/L，二甲雙胍組為1.0 mmol/L，安慰組為0.33 mmol/L。HbA1c下降幅度分別為0.55%～0.90%、0.73%、0.18%。Ferrannini等[9]對(duì)558例未服藥的2型糖尿病患者，HbA1c在7%～10%的給予達(dá)格列凈（2.5、5.0、10.0 mg），或安慰劑治療。24周后，達(dá)格列凈組2.5、5.0、10.0 mg的HbA1c下降分別為0.58%、0.77%、0.89%，高于安慰劑組的0.23%。HbA1c＜7%達(dá)標(biāo)率達(dá)格列凈組為41%～51%，安慰劑組為32%。Bailey等[13]對(duì)282例未服藥的2型糖尿病患者，給予達(dá)格列凈（1.0、2.5、5.0 mg）或安慰劑治療。24周后，達(dá)格列凈組的HbA1c下降分別為0.68%、0.72%、0.82%，高于安慰劑組的0.02%。

達(dá)格列凈可與多種口服降糖藥物以及胰島素聯(lián)合應(yīng)用。Bailey等[11]對(duì)546例口服二甲雙胍（≥1 500 mg/d）但血糖控制欠佳的2型糖尿病患者，加用達(dá)格列凈（2.5、5.0、10.0 mg）或安慰劑，24周后，達(dá)格列凈組HbA1c下降分別為0.67%、0.70%、0.84%，顯著高于安慰劑組的0.3%。這表明達(dá)格列凈能與二甲雙胍合用進(jìn)一步改善血糖。Strojek等[12]對(duì)口服格列美脲（4 mg/d）但血糖控制欠佳的2型糖尿病患者，加用達(dá)格列凈（2.5、5.0、10.0 mg）或安慰劑。24周后，達(dá)格列凈組的HbA1c分別下降0.58%、0.63%、0.82%，高于安慰劑組的0.13%，表明達(dá)格列凈與磺脲類(lèi)藥物合用，有良好的血糖控制作用。Rosenstock等[13]對(duì)420例既往未接受過(guò)治療或接受過(guò)二甲雙胍、磺脲類(lèi)藥物、噻唑烷二酮類(lèi)藥物治療的2型糖尿病患者，經(jīng)過(guò)10周單用吡格列酮(≥30 mg/d)的劑量?jī)?yōu)化階段后隨機(jī)分為3組，分別在原有劑量吡格列酮基礎(chǔ)上加服達(dá)格列凈5或10 mg/d和安慰劑。治療24周時(shí)，各組HbA1c分別明顯下降0.82%，0.97%和0.42%，顯示達(dá)格列凈可與噻唑烷二酮合用，進(jìn)一步降糖。

Wilding等[14]對(duì)71例使用大劑量胰島素聯(lián)合口服降糖藥但血糖控制不佳的糖尿病患者，給予達(dá)格列凈(10.0、20.0 mg)或安慰劑，同時(shí)加用既往使用的每日劑量口服降糖藥物和50%劑量的胰島素治療。12周后，達(dá)格列凈組HbA1c分別降低0.61%、0.69%，安慰劑卻升高了0.09%，對(duì)FPG的影響分別為達(dá)格列凈10.0 mg組升高0.13 mmol/L，達(dá)格列凈20.0 mg組降低0.53 mmol/L，安慰劑組升高0.9 mmol/L，表明對(duì)于使用胰島素+口服胰島素增敏劑的患者，加用達(dá)格列凈后能使胰島素用量減少50%，且血糖控制更佳。

3.3 改善胰島β細(xì)胞功能 高血糖會(huì)降低胰島素的敏感性，損傷胰島β細(xì)胞功能，血糖降低，胰島β細(xì)胞的糖毒性得到緩解，以及其不依賴(lài)胰島素的降糖機(jī)制所產(chǎn)生的“胰島素節(jié)約效應(yīng)”，均可能對(duì)胰島β細(xì)胞功能有一定的保護(hù)作用。

3.4 其他 Giovanni等[15]臨床研究顯示，達(dá)格列凈通過(guò)增加尿葡萄糖排泄達(dá)到能量負(fù)平衡的作用，進(jìn)而降低體重，較對(duì)照組，達(dá)格列凈平能降低1.17%的體重；該研究還發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈同時(shí)引起滲透性利尿、降低血壓，與對(duì)照組相比，所有劑量的達(dá)格列凈都能夠明顯降低收縮壓，平均降低4.08 mm Hg，輕微降低舒張壓，平均降低1.16 mm Hg；另有部分研究提示，達(dá)格列凈增加尿酸排除，降低C反應(yīng)蛋白，增加高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的濃度等，均與改善心血管事件相關(guān)，有益于改善糖尿病的大血管并發(fā)癥。

3.5 臨床安全性（不良反應(yīng)） Musso等[16]對(duì)目前SGLT2抑制劑系統(tǒng)回顧和隨機(jī)試驗(yàn)的薈萃分析認(rèn)為，其治療2型糖尿病是安全有效的。

3.5.1 低血糖風(fēng)險(xiǎn) SGLT2抑制劑的作用不受內(nèi)源性胰島素的影響，也不影響胰島素分泌，上述多項(xiàng)研究顯示，單用達(dá)格列凈低血糖發(fā)生率較磺脲類(lèi)及胰島素降低，與磺脲類(lèi)、胰島素合用時(shí)低血糖的發(fā)生率大于對(duì)照組，考慮可能與其改善胰島素抵抗，使磺脲類(lèi)及胰島素作用增強(qiáng)致低血糖，因此，本品與胰島素或胰島素促泌劑聯(lián)合使用時(shí)，或需要調(diào)整后者劑量。

3.5.2 泌尿、生殖系統(tǒng)感染 因糖尿病患者本身

可能存在無(wú)癥狀性菌尿或腎盂腎炎，超生理劑量的尿糖排泄進(jìn)一步升高使局部葡萄糖濃度，進(jìn)而可能增加這種潛伏感染。研究顯示，達(dá)格列凈組的生殖道感染發(fā)生率高于對(duì)照組，泌尿系統(tǒng)感染與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05)。但這些生殖系統(tǒng)感染的程度為輕、中度，未有受試者因此而退出試驗(yàn)。

3.5.3 對(duì)腎功能的影響 腎臟作為SGLT2抑制劑的重要代謝器官、作用靶標(biāo)，腎功能是會(huì)受到影響？目前臨床研究中，SGLT2抑制劑有輕微增加血尿素氮及降低尿酸的作用，但對(duì)血肌酐、腎小球?yàn)V過(guò)率的影響與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

3.5.4 腫瘤與其他 在全球已經(jīng)登記的對(duì)6 000多人進(jìn)行的Ⅱb和Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，達(dá)格列凈治療組惡性腫瘤發(fā)生率與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意(P＞0.05)。其他報(bào)道的不良反應(yīng)有惡心、頭痛、腹瀉、多尿、背部疼痛、血脂異常和血細(xì)胞比容增加等，發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

SGLT2抑制劑以其不依賴(lài)胰島功能的全新降糖機(jī)制，適用于糖尿病的各個(gè)階段，通過(guò)增加尿糖排泄，有效降低血糖、HbA1c，可能通過(guò)降低糖毒性保護(hù)胰島β細(xì)胞功能，并且通過(guò)減輕體重、降低血壓、較少發(fā)生低血糖等，進(jìn)一步減少心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，故將來(lái)有望廣泛應(yīng)用于臨床，但該藥上市時(shí)間短，尚需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)進(jìn)一步對(duì)其長(zhǎng)期療效和安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

[1] Yang W, Lu J, Weng J, et al. Prevalence of diabetes among men and women in China[J]. N Engl J Med, 2010, 362(25): 1090-1101.

[2] Pan C, Yang W, Jia W, et al. Management of Chinese patients with type 2 diabetes, 1998-2006: the Diabcare-China surveys[J]. Curt Med Res Opin, 2009, 25(1): 39-45.

[3] Wright EM, Hirayama BA, Loo DF. Active sugar transport in health and disease[J]. J Intern Med, 2007, 261(1): 32-43.

[4] Rahmoune H, Thompson PW, Ward JM, et al. Glucose transportersin human renal proximal tubular cells isolated from the urine of patientswith non-insulin-dependent diabetes[J]. Diabetes, 2005, 54(12): 3427-3434.

[5] Francis J, Zhang J, Farhi A, et al. A novel SGLT2 mutation in a patient with autosomal recessive renal glucosuria[J]. Nephrol Dial Transplant, 2004, 19(11): 2893-2895.

[6]Komoroski B, Vachharajani N, Boulton D, et al. Dapagliflozin, a novel SGLT2 inhibitor, induces dosedependent glucosuria in healthy subjects[J] Clin Pharmacol Ther, 2009, 85(5): 520-526.

[7]Han S, Hagan DL, Taylor JR, et al. Dapagliflozin, a selective SGLT2 inhibitor, improves glucose homeostasis in normal and diabetic rats[J]. Diabetes, 2008, 57(6): 1723-1729.

[8] List JF, Woo V, Morales E, et al. Sodium-glucose cotransport inhibition with dapagliflozin in type 2 diabetes[J]. Diabetes Care, 2009, 32(4): 650-657.

[9] Ferrannini E, Ramos SJ, Salsali A, et al. Dapagliflozin monotherapy in type 2 diabetic patients with inadequate glycemic control by diet and exercise: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase trial[J]. Diabetes Care, 2010, 33(10): 2217-2224.

[10] Bailey CJ, Iqbal N, Tjoen C, et al. Dapagliflozin monotherapy in drug-nave patients with diabetes: a randomized controlled trial of low-dose range[J]. Diabetes Obes Metab, 2012, 6(1): 99-102.

[11] Bailey CJ, Gross JL, Pieters A, et al. Effect of dapagliflozin in patients with type 2diabetes who have inadequate glycaemic control with metformin: a randomised, doubleblind, placebo-controlled trial[J]. Lancet, 2010, 37(17): 2223-2233.

[12] Strojek K, Yoon KH, Hruba V, et al. Efficacy and safety of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus and inadequate glycaemic control on glimepiride monotherapy [J]. Diabetes Obes Metab, 2011, 13(10): 928-938.

[13] Rosenstock J, Vico M, Wei L, et al. Effects of dapagliflozin, an SGLT2 inhibitor, on HbA(1c), body weight, and hypoglycemia risk in patients with type 2 diabetes inadequately controlledon pioglitazone onotherapy[J]. Diabetes Care, 2012, 35(7): 1473-1478.

[14] Wilding JP, Norwood P, Bastien A, et al. A study of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes receiving high doses of insulin plus insulin sensitizers: applicability of a novel insulin-independent treatment[J]. Diabetes Care, 2009, 32(9): 1656-1662.

[15] Giovanni M, Roberto G, Maurizio C, et al. A novel approach to control hyperglycemia in type 2 diabetes: sodium glucose co-transport (SGLT) inhibitors. systematic review and meta-analysis of randomized trials[J]. Ann Med, 2012, 44(4): 375-393.

[16] Musso G, Gambino R, Cassader M, et al. A novel approach to control hyperglycemia in type 2 diabetes: Sodium glucose co-transport (SGLT) inhibitors. Systematic review and meta-analysis of randomized trials[J]. Discov Med, 2011, 11(58): 255-263.

1672-7185（2014）02-0022-04

10.3969/j.issn.1672-7185.2014.02.011

2013-10-25）

R58

A