付 茜 席天陽

（中國醫(yī)科大學(xué)七年制臨床醫(yī)學(xué)系，沈陽 110001）

?綜述?

從應(yīng)用角度看稀土元素及其化合物對細(xì)胞的影響

付 茜 席天陽

（中國醫(yī)科大學(xué)七年制臨床醫(yī)學(xué)系，沈陽 110001）

隨著科技的發(fā)展，稀土元素成為新材料、新資源，相關(guān)研究也進(jìn)展迅猛。本文就近年來眾多領(lǐng)域?qū)τ谙⊥猎丶捌浠衔飳?xì)胞的影響的研究進(jìn)展做一綜述，同時簡單探討稀土鎂合金在骨組織工程學(xué)中應(yīng)用前景及注意事項(xiàng)。

稀土元素；細(xì)胞；應(yīng)用

骨組織工程學(xué)越來越成為組織工程學(xué)研究的熱點(diǎn)。Crane等[1]于1995年系統(tǒng)地提出了骨組織工程的概念、研究方法、研究現(xiàn)狀以及發(fā)展前景，引起了廣大學(xué)者的關(guān)注。其中可降解支架材料有著廣闊的發(fā)展前景，對于解除骨折患者二次手術(shù)的痛苦和提高病人生活質(zhì)量將起到很大作用。Tormala等[2]首先將可降解材料應(yīng)用于臨床，得到了良好的治療效果。其中含有稀土元素的鎂合金是不錯的材料，具有很高的科研價值。稀土就是化學(xué)元素周期表中鑭系元素——鑭(La)、鈰(Ce)、鐠(Pr)、釹(Nd)、钷(Pm)、釤(Sm)、銪(Eu)、釓(Gd)、鋱(Tb)、鏑(Dy)、鈥(Ho)、鉺(Er)、銩(Tm)、鐿(Yb)、镥(Lu)，以及與鑭系的15個元素密切相關(guān)的兩個元素——鈧(Sc)和釔(Y)，共17種元素。本文就近年來眾多領(lǐng)域?qū)τ谙⊥猎丶捌浠衔飳?xì)胞的影響的研究進(jìn)展做一綜述，同時簡單探討稀土鎂合金應(yīng)用前景及注意事項(xiàng)。

1 對癌組織的影響

很多研究稀土元素生物學(xué)效應(yīng)的研究關(guān)注與稀土元素化合物的抗癌效應(yīng)?？傮w來看，稀土元素化合物體現(xiàn)出對細(xì)胞生長低促高抑效應(yīng)，對癌細(xì)胞的抑制更為明顯。紅楓等[3]首先發(fā)現(xiàn)Gd3+可能在作用后期使癌細(xì)胞損傷，活性降低。1年后，車軍等[4]驗(yàn)證了(C10H10N2S)3La、(C10H10N2S)3Nd、C19H18N4SLa、(C10H10N2S)3NaSmCl3四種化合物對人肝癌細(xì)胞均具有明顯的抑制作用，其中(C10H10N2S)3La、C19H18N4SLa效果明顯好于(C10H10N2S)3Nd、(C10H10N2S)3NaSmCl3；而(C10H10N2S)3Nd又好于(C10H10N2S)3NaSmCl3。后來蘇湘鄂等[5]又證實(shí)，在失巢條件下，檸檬酸鑭能促進(jìn)HepG2細(xì)胞失巢凋亡，降低線粒體膜電位，并推測稀土元素可能具有作為新的抗癌藥物的潛力。紅楓等[6]的實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證明了起作用的主要是非蛋白質(zhì)結(jié)合稀土。安宜等[7]用MTT法研究了14種稀土元素(La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb和Lu)對人肝癌細(xì)胞SMMC27721增殖的影響，發(fā)現(xiàn)它們對肝癌細(xì)胞的相對增殖率隨著原子序數(shù)的增加呈現(xiàn)出一定的規(guī)律性，推測14種稀土元素作用方式的不同與他們的原子結(jié)構(gòu)有一定的關(guān)系。劉會雪等[8]考察了16種稀土元素對體外培養(yǎng)的人正常肝細(xì)胞株7701細(xì)胞和宮頸癌Hela細(xì)胞的生長的影響，得出結(jié)論稀土對細(xì)胞生長的影響存在濃度依賴性；低濃度促進(jìn)細(xì)胞增殖，高濃度抑制細(xì)胞生長；不同稀土離子對細(xì)胞作用強(qiáng)弱不同，稀土間存在輕重分組效應(yīng)；不同細(xì)胞對稀土的響應(yīng)不同，表現(xiàn)出稀土對正常細(xì)胞和癌細(xì)胞作用的某種選擇性，且稀土表現(xiàn)出的細(xì)胞毒性作用，其本質(zhì)是誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡。姜文華等[9-11]先后證實(shí)了LaCl3可通過下調(diào)CyclinD1和CDK4，使腫瘤細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期受阻，從而抑制CBRH-7919細(xì)胞的生長；LaCl3可通過下調(diào)CyclinD1的轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)，使腫瘤細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期受阻，從而抑制CBRH27919細(xì)胞的生長；LaCl3可通過上調(diào)p16和p21，使腫瘤細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期受阻，從而抑制CBRH27919細(xì)胞生長。同時，肖白等[12]也證實(shí)，氯化鑭、氯化鈰和混合氯化稀土在15～115 mmol/L濃度下可顯著抑制癌細(xì)胞生長，并使PAMC82細(xì)胞形態(tài)、微管結(jié)構(gòu)發(fā)生類似正常細(xì)胞的轉(zhuǎn)變，在軟瓊脂中的生長能力下降，抑癌基因p53、p16和p21

表達(dá)水平上升，nm23基因表達(dá)水平下降。但陳凱等[13]通過測定CeCl3和PrCl3在不同濃度和不同培養(yǎng)基下對L02細(xì)胞和SMMC7721細(xì)胞增殖的影響差異得出，高濃度稀土離子對正常肝細(xì)胞的毒害作用要比對肝癌細(xì)胞大。

綜上，當(dāng)稀土鎂合金應(yīng)用于骨組織工程時，稀土合金化合物可對腫瘤患者產(chǎn)生附加的好處，但也應(yīng)注意稀土化合物對正常組織細(xì)胞的毒害作用。

2 對骨的影響

稀土元素經(jīng)不同途徑進(jìn)入動物機(jī)體，通過血液輸導(dǎo)而在各臟器組織中滯留或蓄積。因不同臟器組織對RE吸收的差異而呈不均勻分布，對RE具有選擇性吸收的臟器組織可蓄積、富集RE。有關(guān)RE在動物體內(nèi)的分布，尤其是骨骼內(nèi)蓄積性的報(bào)道比較多[14]?，F(xiàn)有的研究結(jié)果表明，稀土離子能夠干預(yù)骨代謝已經(jīng)成為不爭的事實(shí)，其干預(yù)作用主要通過以下兩個方面進(jìn)行，一方面因?yàn)槠漕愨}性直接影響鈣磷酸鹽的組成，另一方面通過影響骨中的各種細(xì)胞而影響骨的礦化[15]。早在1994年，Quarles等[16]就發(fā)現(xiàn)，Gd3+子能劑量依賴性地促進(jìn)成骨細(xì)胞MC3T32E1的DNA合成，同時激活成骨細(xì)胞膜上的G蛋白。劉紅梅等[17]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，La3+對骨髓基質(zhì)細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化的影響依賴于細(xì)胞所處的分化時相，La3+可能通過MAPK信號途徑抑制培養(yǎng)早、中期骨髓基質(zhì)細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化，但對最終的基質(zhì)鈣化成骨無明顯影響。張金超等[18-20]由實(shí)驗(yàn)結(jié)果先后推測，稀土離子Ln3+對體外成骨細(xì)胞的增殖、分化和功能表達(dá)，以及體外破骨細(xì)胞性骨吸收的影響呈現(xiàn)出濃度依賴的兩面性，并與稀土物種有關(guān)；Gd3+可能通過促進(jìn)骨髓基質(zhì)細(xì)胞的成骨分化、抑制其成脂分化途徑，起到對骨的保護(hù)作用。屈艾等[21]運(yùn)用單細(xì)胞凝膠電泳研究出，稀土元素鈥能對小鼠骨髓細(xì)胞DNA造成損傷。還有研究表明，稀土元素具有骨髓毒性，且可能引發(fā)骨質(zhì)疏松癥。

現(xiàn)階段對于稀土元素對骨組織的影響的研究還比較有限，研究的進(jìn)展對稀土鎂合金的骨組織工程學(xué)應(yīng)用具有決定性意義，有必要開發(fā)新型藥物解決稀土元素化合物對骨組織的副作用。

3 對免疫系統(tǒng)的影響

稀土元素及其化合物還會對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生作用。范廣勤等[22]發(fā)現(xiàn)，稀土暴露可對兒童免疫系統(tǒng)功能產(chǎn)生影響。羅佛全等[23]證實(shí)，稀土暴露對人體細(xì)胞免疫功能和體液免疫功能均有一定的影響作用，從而推論稀土暴露對人體的免疫系統(tǒng)功能有一定促進(jìn)作用。后來，申世剛等[24]又發(fā)現(xiàn)，LaCl3和GdCl3對小鼠免疫細(xì)胞的影響模式與其作用濃度、作用時間以及稀土元素的種類都是密切相關(guān)的。

應(yīng)繼續(xù)研究探討稀土鎂合金的應(yīng)用是否會對受體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生較大促進(jìn)作用，產(chǎn)生不良影響。

4 對腦組織的影響

稀土元素對人體主要器官心，腦的影響決定了稀土元素鎂合金應(yīng)用的可能性。陳祖義[25]72-73證明了大腦對Ce3+和Nd3+具有蓄積性。稀土元素對腦的毒性早有報(bào)道，楊頻等[26]引自Lottvin的報(bào)道稱，La3+具有神經(jīng)阻滯劑功能；申治國[27]引自Verstraeten的報(bào)道認(rèn)為，稀土元素的神經(jīng)毒性與Al3+相似；丁桂樹等[28]引自Haley的報(bào)道表明，釹和其他稀土元素在臨床上可用作中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑。魯帥等[29]研究結(jié)論顯示，LaCl3體外染毒可降低星形膠質(zhì)細(xì)胞的增殖能力，其機(jī)制可能與其所致的細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度超載有關(guān)。研究表明，大腦對稀土元素甚為敏感，一定劑量稀土元素染毒可誘發(fā)毒性效應(yīng)，對神經(jīng)產(chǎn)生抑制作用，其原因與腦內(nèi)化合物的含量或活性降低等密切相關(guān)[25]80。

5 對細(xì)胞代謝的影響

劉會雪等[30]研究發(fā)現(xiàn)，稀土離子在較低濃度時都能抑制活性氧自由基的生成，較高濃度時，作用相反。同時，黃沛力等[31]研究發(fā)現(xiàn)，低劑量稀土離子對生物體脂質(zhì)過氧化有較強(qiáng)的抑制作用，但其作用也具有復(fù)雜性，在不同的條件下表現(xiàn)出不同的效果。

應(yīng)繼續(xù)探討稀土鎂合金的應(yīng)用是否會干擾局部組織細(xì)胞的正常代謝活動。

6 其他

除了上述作用，稀土元素還具有以下作用：Briner等[32]在長期低劑量YbC1暴露的神經(jīng)毒性評價研究中提出，稀土元素鑭可能是一種潛在的致畸劑；稀土元素還會引起細(xì)胞內(nèi)蛋白構(gòu)象的改變[33-35]。

綜上，稀土元素及其化合物會對生物體諸多組織細(xì)胞和系統(tǒng)產(chǎn)生影響，有廣闊的材料學(xué)，藥學(xué)應(yīng)用前景，但是，在應(yīng)用前一定要對稀土化合物的作用做更深入細(xì)致的研究。

[1] Crane GM, Lshaug SL, Mikos AG, et a1. Bone

tissue engineering[J]. Nature Medicine, 1995, 1(12): 1322-1324.

[2] Tormala P, Pnhjonen T, Rokkanen P. Bioabsorbable polymera：materials technology and surgical applications[J]. Prac Inst Mech Eng, 1998, 212(2): 101.

[3] 紅楓，盧景芬，董曉敏，等．釓離子對巨噬細(xì)胞和癌細(xì)胞生長過程的影響[J]．北京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2000，32(3)：207．

[4] 車軍，劉潔生，楊維東，等．幾種稀土化合物對SMMC-7721人肝癌細(xì)胞的抑制效應(yīng)[J]．稀土，2001，22(2)：70．

[5] 蘇湘鄂，鄭小娜．檸檬酸鑭對肝癌細(xì)胞HepG2抗失巢凋亡的影響[J]．深圳大學(xué)學(xué)報(bào)理工版，2010，27(2)：236．

[6] 紅楓，黃沛力，王夔，等．MTT法測定稀土離子對BEL27402及K562細(xì)胞的毒性及增殖毒性[J]．中國稀土學(xué)報(bào)，2003，21(5)：597．

[7] 安宜，李榮昌，王夔．稀土元素對人肝癌細(xì)胞SMMC27721增殖的影響[J]．中國稀土學(xué)報(bào)，2005，23(1)：106．

[8] 劉會雪，楊曉達(dá)，王夔．稀土對人正常肝細(xì)胞株7701和人宮頸癌Hela細(xì)胞生長的影響及其誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作[J]．中國稀土學(xué)報(bào)，2006，24(4)：485．

[9] 姜文華，陳東，郝利銘，等．三氯化鑭對CBRH-7919細(xì)胞CyclinD1和CDK4蛋白表達(dá)的影響[J]．癌變畸變突變，2007，19(2)：136．

[1 0] 姜文華，陳東，郝利銘，等．三氯化鑭對CBRH27919細(xì)胞CyclinD1基因表達(dá)的影響[J]．陜西醫(yī)學(xué)雜志，2007，36(5)：524．

[11] 姜文華，陳東，郝利銘，等．三氯化鑭對肝癌細(xì)胞P16和P21蛋白表達(dá)的影響[J]．吉林大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2007，33(4)：675．

[12] 肖白，紀(jì)云晶，崔明珍，等．鑭鈰對癌細(xì)胞惡性增殖及其相關(guān)基因表達(dá)的影響[J]．中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，1997，31(4)，229．

[13] 陳凱，高清祥，張栩，等．稀土元素對L02細(xì)胞和SMMC7721細(xì)胞的影響[J]．中國稀土學(xué)報(bào)，2005，23(增刊)：108．

[14] 陳祖義，朱旭東．稀土元素的骨蓄積性、毒性及其對人群健康的潛在危害[J]．生態(tài)與農(nóng)村環(huán)境學(xué)報(bào)，2008，24(1)：88-89．

[15] 張金超，王鵬，孫靜，等．從稀土對骨代謝的影響看稀土的藥用及安全性[J]．化學(xué)進(jìn)展，2009，21(5)：920．

[16] Quarles LD, Hartle JE, Middleton JP, et al. Aluminuminduced DNA synthesis in osteoblasts: mediation by a G-protein coupled cation sensing mechanism[J]. J Cell Biochem, 1994, 56(1): 106-117.

[17] 劉紅梅，張?zhí)焖{(lán)，許善錦，等．鑭離子對骨髓基質(zhì)細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化的影響[J]．科學(xué)通報(bào)，2006，51(1)：28．

[18] 張金超，許善錦，王夔，等．稀土離子對體外兔成熟破骨細(xì)胞骨吸收功能的影響[J]．科學(xué)通報(bào)，2003，48(16)：1767．

[19] 張金超，李曉新，許善錦，等．稀土離子對體外培養(yǎng)的成骨細(xì)胞增殖、分化和功能表達(dá)的影響[J]．自然科學(xué)進(jìn)展，2004，14(4)：104．

[20] 張金超，谷廣其，孫靜，等．Gd3+對原代培養(yǎng)的小鼠骨髓基質(zhì)細(xì)胞成骨分化和成脂分化的影響[J]．無機(jī)化學(xué)學(xué)報(bào)，2011，27(6)：1165-1170．

[21] 屈艾，汪承潤，薄軍，等．運(yùn)用單細(xì)胞凝膠電泳研究稀土元素鈥對小鼠骨髓細(xì)胞DNA的損傷[J]．癌變?畸變?突變，2004，16(6)：328．

[22] 范廣勤，劉志剛，鄭輝烈，等．稀土暴露對兒童免疫功能影響的研究[J]．中國公共衛(wèi)生，2002，18(8)：952．

[23] 羅佛全，趙為祿，吳菊梅，等．稀土暴露對人體免疫功能的影響[J]．免疫學(xué)雜志，2004，20(4)：291．

[24] 申世剛，高金華，孫靜，等．氯化鑭和氯化釓對小鼠免疫細(xì)胞作用的體外實(shí)驗(yàn)[J]．河北大學(xué)學(xué)報(bào)：自然科學(xué)版，2010，30(1)：84．

[25] 陳祖義．稀土元素的腦部蓄積性、毒性及其對人群健康的潛在危害[J]． 農(nóng)村生態(tài)環(huán)境，2005，21(4)．

[26] 楊頻，魏春英．稀土與細(xì)胞、器官、組織的作用及其生理效應(yīng)[J]．化學(xué)通報(bào)，1996，54(7)：14-17．

[27] 申治國，楊維東，劉潔生，等．長期低劑量喂飲釔對小鼠腦中微量元素含量的影響[J]．中國稀土學(xué)報(bào)，2001，19(4)：370-371．

[28] 丁桂樹，馬惠昌．稀土對生物的影響[J]．環(huán)境科學(xué)，1984，5(2)：70-75．

[29] 魯帥，劉秋芳，齊鳴，等．鑭對星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖能力和細(xì)胞內(nèi)鈣濃度的影響[J]．環(huán)境與健康雜志，2009，26(5)：404．

[30] 劉會雪，劉湘陶，盧景芬，等．稀土離子(La3+、Ce3+、Yb3+、Tb3+)對大鼠腹腔巨噬細(xì)胞呼吸爆發(fā)的影響[J]．北京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2000，32(3)：203．

[31] 黃沛力，紅楓，陳怡，等．稀土離子對大鼠肝細(xì)胞核脂質(zhì)過氧化的影響[J]．中國稀土學(xué)報(bào)，2002，20(5)：487．

[32] Briner W, Rycek RF, Moellenberndt A, et a1. Neurode velopmental effects of lanthanum in mice[J]. Neurotoxieology and Teratology, 2000, 22(4)：573-581.

[33] Zuo ZY, Feng JT, Bo YH, et al. Investigation of interaction of lanthanides with hemoglobin and effect on oxygen-carrier function[J]. Journal of rare earths, 1998, 16(2): 140.

[34] 紅楓，王夔，李榮昌，等．稀土離子對BEL-27402細(xì)胞蛋白質(zhì)構(gòu)象變化的影響[J]．首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2003，24(3)：226．

[35] 李榮昌，陽柳春，王夔．稀土離子與人紅細(xì)胞收縮蛋白作用的研究[J]．中國稀土學(xué)報(bào)，2004，22(1)，146．

1672-7185（2014）02-0017-04

10.3969/j.issn.1672-7185.2014.02.009

2013-10-29）

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