馬春華 姜镕 李金鐸 王斌 孫立偉 呂遠

肺癌是我國目前最常見的惡性腫瘤之一,其發(fā)病率和病死率呈逐年上升趨勢.肺癌患者預(yù)后不良的主要原因是局部復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移,其中腦膜轉(zhuǎn)移(leptomeningeal metastasis, LM)的發(fā)現(xiàn)率約為5%[1].肺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者預(yù)后極差,未接受治療的患者中位生存期僅為4周-6周[2].LM又稱腦膜癌病,是指惡性腫瘤細胞通過血行轉(zhuǎn)移、淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移、腦脊液種植播散至腦膜或鄰近腫瘤的直接侵犯腦膜的一種嚴重病變.臨床表現(xiàn)為腦、腦神經(jīng)和脊髓受損的癥狀.由于LM的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣,缺乏特異性,一般的常規(guī)檢查很難早期診斷,臨床上很容易誤診和漏診[3,4].近年來,隨著肺癌治療療效的提高,肺癌患者生存期的延長,以及新的醫(yī)學檢查手段不斷涌現(xiàn),LM的發(fā)現(xiàn)率逐年增加.因此臨床上應(yīng)對LM給予足夠的重視.本文就LM的病理生理、臨床表現(xiàn)、診斷方法及治療療效的研究進展做一綜述.

1 腦膜轉(zhuǎn)移癌的病理生理

LM是肺癌的最嚴重并發(fā)癥之一,約有5%的肺癌患者出現(xiàn)腦膜轉(zhuǎn)移.LM的途徑主要有[3]:血源轉(zhuǎn)移到脈絡(luò)膜叢血管而達蛛網(wǎng)膜下腔;血源轉(zhuǎn)移到軟腦膜而達蛛網(wǎng)膜下腔;轉(zhuǎn)移到Batson靜脈叢而達腦脊膜下腔;沿神經(jīng)周圍淋巴管及鞘逆行散布;血管周圍淋巴管向心性蔓延;轉(zhuǎn)移至顱骨再侵犯腦膜;各種原因包括醫(yī)源性治療檢查手段,如化療、手術(shù)、放療或藥物等可致血腦屏障破壞,也是肺癌腦膜轉(zhuǎn)移的主要原因之一.進入蛛網(wǎng)膜下腔的瘤細胞通過腦脊液循環(huán)擴散,造成軟腦膜彌漫性或多灶性浸潤.浸潤灶多發(fā)生在顱底部、脊髓背側(cè)面和馬尾.腫瘤細胞也可在脈絡(luò)膜、室管膜等部位形成結(jié)節(jié)進而影響腦脊液循環(huán)和吸收,造成腦積水.亦可侵犯包繞神經(jīng)的軟腦膜,進而損傷神經(jīng).尸檢可見腦膜轉(zhuǎn)移患者腦組織水腫,腦回增寬,腦溝變窄,腦膜血管充血,腦脊髓膜渾濁增厚呈灰白色,切面可見腦室系統(tǒng)擴大.鏡檢可見癌細胞在腦脊髓軟膜及蛛網(wǎng)膜下腔彌漫性播散或呈多灶性浸潤,腦神經(jīng)及脊神經(jīng)根有不同程度的浸潤,腦膜比脊髓膜重,癌細胞可沿血管周圍間隙侵入腦皮質(zhì)淺層,但在腦實質(zhì)內(nèi)不形成結(jié)節(jié).

2 臨床表現(xiàn)

LM的臨床表現(xiàn)常因腫瘤細胞侵犯的部位不同而復(fù)雜多樣,缺乏特異性,與腦實質(zhì)、脊髓轉(zhuǎn)移引起的癥狀以及治療原發(fā)腫瘤出現(xiàn)的毒副反應(yīng)很難鑒別.腦膜轉(zhuǎn)移的主要臨床表現(xiàn)有三種:腦實質(zhì)受累及腦膜刺激癥狀,表現(xiàn)為頭痛、嘔吐、頸項強直、腦膜刺激征、精神狀態(tài)改變、意識朦朧、認知障礙、癥狀性癲癇發(fā)作和肢體活動障礙等;腦神經(jīng)受累癥狀,常見的受累腦神經(jīng)有視神經(jīng)、動眼神經(jīng)、滑車神經(jīng)、外展神經(jīng)、面神經(jīng)、聽神經(jīng)等,表現(xiàn)為視力下降、復(fù)視、面部麻木、味覺和聽覺異常、吞咽和發(fā)音困難等;脊髓和脊神經(jīng)根刺激癥狀,表現(xiàn)為節(jié)段性感覺缺損、肢體麻木、感覺性共濟失調(diào)、腱反射減弱或消失、括約肌功能障礙、神經(jīng)根性疼痛等[3,5].

3 診斷方法

目前,國內(nèi)診斷LM多采用以下標準[6]:①有明確的腫瘤病史;②臨床上有新發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征;③腦脊液細胞學檢查陽性;④典型的核磁共振(magnetic resnance image, MRI)影像學表現(xiàn),凡具備①、②項加上③或④項即可診斷.但腦脊液的細胞學檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞仍是診斷LM的金標準[2,7].

3.1 腦脊液檢查 腦脊液檢查是診斷LM的關(guān)鍵,其中包括腦脊液常規(guī)檢查、腦脊液細胞學檢查、腦脊液免疫細胞化學檢查、腦脊液腫瘤標志物檢查和腦脊液循環(huán)腫瘤細胞檢測(circulating tumor cells, CTCs)等.

3.1.1 腦脊液常規(guī)檢查 幾乎所有的腦膜轉(zhuǎn)移患者都存在腦脊液常規(guī)檢查異常,但缺乏特異性.主要表現(xiàn)為不同程度的顱內(nèi)壓增高、白細胞數(shù)增多、蛋白質(zhì)增多、氯化物正?；蚪档?、葡萄糖降低,主要機制是腫瘤細胞浸潤腦膜及其腫瘤代謝產(chǎn)物的化學刺激,血腦屏障的破壞和血管通透性增加,導致白細胞及蛋白滲出增加.葡萄糖降解產(chǎn)酸,在酸性環(huán)境下氯化物水平降低,持續(xù)性顱壓升高,導致嘔吐,亦可機體氯化物水平下降[4].腦脊液中大量腫瘤細胞加速糖酵解和阻滯血糖通過血腦屏障,引起血糖含量降低.值得注意的是,一些亞急性或慢性腦膜炎也可引起上述腦脊液常規(guī)改變.

3.1.2 腦脊液細胞學檢查 腦脊液細胞學檢查在腦膜轉(zhuǎn)移的診斷中起著非常重要的作用,但首次腰椎管穿刺術(shù)檢查腦脊液腫瘤細胞的陰性率在45%以上,第二次檢查的陽性率可提高至80%,3次以上的檢查無益于提高檢查的陽性率[2].腦脊液的細胞學陽性是診斷腦膜轉(zhuǎn)移的金標準,但存在著一些問題[2,7-9]:腫瘤細胞在腰穿留取的腦脊液樣本中的出現(xiàn)存在相當大的隨機性;在疾病早期由于腦脊液中腫瘤細胞數(shù)量少或者腫瘤細胞異型性小以及一些反應(yīng)性間皮細胞的影響,很難早期有陽性發(fā)現(xiàn);腦脊液細胞學檢查主要從細胞形態(tài)上對異型性明顯的腫瘤細胞做出快速診斷,但在細胞的性質(zhì)及數(shù)量上無法做出判斷;腦脊液取材量的限制、收集的腦脊液與腫瘤部位存在距離、檢測的延遲均可導致腦脊液檢查的敏感度降低.

3.1.3 腦脊液免疫細胞化學檢查 腦脊液免疫細胞化學檢查能夠彌補腦脊液細胞學檢查在細胞性質(zhì)鑒定方面的困難,提高LM的早期診斷率,亦可為尋找原發(fā)灶提供了有力依據(jù).臨床上常用的指標有癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)和上皮細胞膜抗原(epithelial membrane antigen, EMA)兩項指標,CEA與EMA可作為上皮惡性腫瘤的重要標志物,二者聯(lián)合應(yīng)用在很大程度提高了對腦膜轉(zhuǎn)移患者診斷的敏感度.竇春陽等[10]采用免疫熒光細胞化學技術(shù)和激光掃描共聚焦顯微技術(shù)對20例腦膜癌病的腦脊液中EMA進行檢測分析,結(jié)果提示腦脊液EMA陽性率可達90%,患者腦脊液免疫細胞化學檢查能有效區(qū)分腫瘤細胞、軟腦膜間皮細胞及反應(yīng)性炎性細胞,但它亦有一定的局限性,如不同來源的腫瘤細胞標記物的交叉反應(yīng)性和相對特異性,未分化或低分化腫瘤可能不表達抗原,以及腦脊液采集量的限制,不能同時做多種標記物檢查等.

3.1.4 腦脊液腫瘤標志物檢查 腫瘤標志物(tumor marker,TM)是指在腫瘤發(fā)生和增殖過程中,由腫瘤細胞生物合成、釋放或者是宿主對癌類反應(yīng)性的一類物質(zhì),是腫瘤患者重要的檢查指標.臨床上常用于檢測肺癌的腫瘤標志物有癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)、神經(jīng)原特異性烯醇化酶(neuron specific enolase, NSE)和細胞角蛋白19片斷(cytokaratin 19 fragment, Cyfra21-1).肺癌患者血清CEA水平明顯高于正常對照組和良性肺病組患者,腺癌患者的陽性率明顯高于鱗癌,非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者的陽性率明顯高于小細胞肺癌.NSE是一種多肽酶類,其對小細胞肺癌的診斷有較高的敏感性和特異性,而對鱗癌和腺癌敏感性較低.Cyfra21-1是利用單克隆抗體識別的細胞角質(zhì)蛋白19片段,在肺良性疾病和健康人群中含量很低,在鱗癌患者血清中的水平明顯高于其它類型的肺癌患者.王鵬等[11]通過對35例肺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者進行血清及腦脊液腫瘤標記物檢測分析,根據(jù)受試者工作曲線確定滿足正確診斷指數(shù)最大值的臨界點為腦脊液檢測陽性判定標準,即CEA>4.7 μg/L、NSE>14.6 μg/L、CYFRA21-1>5.5 μg/L.CEA、NSE和CYFRA21-1的敏感性和特異性分別為91.4%、91.4%、51.4%和94.3%、82.9%、97.1%.三項指標任意1項陽性的診斷敏感性100%,三項指標同時陽性的診斷特異性100%.總結(jié)出腦脊液腫瘤標志物可以用于診斷腦膜轉(zhuǎn)移,尤其對于那些細胞學和MRI檢查難以確診的患者,具有重要的臨床意義.但腦脊液腫瘤標志物檢測仍存在一些問題,如對原發(fā)腫瘤不能定性,以及腦轉(zhuǎn)移、顱腦損傷、腦炎等對血腦屏障的破壞而影響檢查結(jié)果等.

3.1.5 腦脊液循環(huán)腫瘤細胞(circulating tumor cells,CTCs)檢測 CTCs即自發(fā)或因診療操作由實體瘤或轉(zhuǎn)移灶釋放進入外周血循環(huán)的腫瘤細胞[12].外周血CTCs檢測在肺癌協(xié)助診斷、早期發(fā)現(xiàn)腫瘤的微轉(zhuǎn)移、指導個體化治療、評價治療效果及預(yù)后方面具有重要的臨床意義[13,14].CTCs屬于非血源性上皮細胞,可通過富集技術(shù)及分析技術(shù)進行檢測.目前國際上自動化最高的檢測技術(shù)是CellSearch系統(tǒng),該系統(tǒng)集免疫磁珠富集技術(shù)和免疫熒光技術(shù)于一體,具有較高的特異性、敏感性及可重復(fù)性[15].國外研究[2,16]表明,應(yīng)用CellSearch系統(tǒng)檢測乳腺癌、惡性黑色素瘤腦膜轉(zhuǎn)移患者腦脊液中的循環(huán)腫瘤細胞,結(jié)果提示循環(huán)腫瘤細胞檢測可能成為腦膜轉(zhuǎn)移癌的診斷、患者隨訪以及化療后療效評價的方法.姜镕等[17]應(yīng)用TM-iFISH技術(shù)檢測5例肺腺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者7.50 mL腦脊液,共發(fā)現(xiàn)18個-1,823個循環(huán)腫瘤細胞,提示該技術(shù)有可能成為新型診斷腦膜轉(zhuǎn)移癌的方法,但該類技術(shù)在腦膜轉(zhuǎn)移診斷中的應(yīng)用尚處于初級階段,其敏感性、特異性尚需要進一步的臨床試驗加以驗證.

3.2 影像學檢查 在LM的診斷中最有價值的影像學檢查是腦部MRI增強掃描,其典型表現(xiàn)可以分為4種類型[18]:①腦積水:伴或不伴有腦膜或室管膜的強化;②硬腦膜-蛛網(wǎng)膜強化型:表現(xiàn)為顱骨內(nèi)板大腦凸面連續(xù)的、粗的弧線形強化,不延伸至腦溝內(nèi);③軟腦膜-蛛網(wǎng)膜型:表現(xiàn)為腦表面連續(xù)的、可延伸至腦溝內(nèi)的細線狀或結(jié)節(jié)狀強化;④室管膜下強化.MRI增強掃描在腦膜轉(zhuǎn)移診斷中的特異性幾乎能夠達到100%,但其存在65%的假陰性率和10%的假陽性率[19].如感染性疾病、反應(yīng)性腦膜增厚和非感染性腦膜炎等疾病亦可引起腦膜異常強化.當MRI增強掃描鑒別困難時還要結(jié)合臨床癥狀、體征以及腦脊液檢查,對于無法進行MRI增強掃描檢查的患者,腦部CT增強掃描也可顯示腦膜或轉(zhuǎn)移病灶處強化作為參考,但常規(guī)平掃CT對腦膜轉(zhuǎn)移的診斷價值不大[20].

4 治療方法

肺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后極差,未經(jīng)治療的腦膜轉(zhuǎn)移患者中位生存期僅為4周-6周,患者常死于進行性的神經(jīng)功能破壞.目前LM治療手段主要包括保守治療、手術(shù)治療、放射治療、鞘內(nèi)化療、全身化療和分子靶向治療等.但上述治療療效并不理想,治療相關(guān)毒副作用大,且無統(tǒng)一的治療原則,經(jīng)綜合治療后患者的中位生存期約4個月-6個月.治療的主要目標是改善或穩(wěn)定神經(jīng)功能、延長生存時間、提高患者生活質(zhì)量.

保守治療主要是應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及脫水藥物,暫時緩解顱內(nèi)高壓癥狀,但需要同時對LM進行治療,否則治療的效果隨時間延長而減弱,且對患者的生存期影響不大.

手術(shù)治療常作輔助性治療措施,如肺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者出現(xiàn)顱內(nèi)壓增高癥狀或腦室有擴大時,可行側(cè)腦室-腹腔分流手術(shù),以降低顱內(nèi)壓,緩解患者臨床癥狀.另外,可放置經(jīng)腦室Ommaya儲液囊進而避免鞘內(nèi)化療所需的反復(fù)腰穿,通過Ommaya儲液囊增加給藥治療的頻率,維持腦脊液中化療藥物的治療濃度以提高治療療效.Lin等[21]研究報道將Ommaya儲液囊與側(cè)腦室-腹腔分流管結(jié)合治療了24例腦膜轉(zhuǎn)移患者,中位無進展時間和中位生存期分別達到了14周和31周.Jung等[22]回顧性分析71例腦膜轉(zhuǎn)移癌患者,結(jié)果發(fā)現(xiàn)局部放射治療、鞘內(nèi)化療以及全身化療能夠改善患者生存期,而經(jīng)外科治療的腦積水患者(中位生存期5.7個月)與未經(jīng)外科治療的腦積水患者(中位生存期1.7個月)以及不合并腦積水患者(中位生存期2.3個月)的生存期無明顯差異,研究結(jié)果表明外科治療腦膜轉(zhuǎn)移癌合并腦積水患者療效欠佳.

放射治療曾是LM常用的治療方法之一,但放射治療不能有效治療整個蛛網(wǎng)膜下腔的轉(zhuǎn)移瘤,進而影響臨床療效.全脊髓放射治療易伴發(fā)嚴重的骨髓抑制,且易引發(fā)高病死率,目前臨床上已經(jīng)較少采取.Morris等[23]回顧性分析125例肺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者,所有患者的中位生存期為3.0個月,經(jīng)全腦放射治療的患者(n=46)與未經(jīng)全腦放射治療患者(n=59)生存期比較無統(tǒng)計學差異(P=0.84).7例接受鞘內(nèi)化療患者的中位生存期為18個月(5個月-33個月),9例表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)突變患者接受了EGFR-酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKI)藥物治療,中位生存期為14個月(1個月-28個月),結(jié)果提示全腦放射治療不能夠提高患者的生存期.

鞘內(nèi)化療是LM的主要治療方法之一,經(jīng)腰穿將化療藥物直接注入蛛網(wǎng)膜下腔,能有效治療腫瘤細胞沉積在腦膜所形成的瘤灶和腦脊液中的腫瘤細胞.Beauchesne[24]研究發(fā)現(xiàn)鞘內(nèi)化療可有效提高患者生存期,但鞘內(nèi)化療應(yīng)用的藥物是研究的重點.目前鞘內(nèi)化療可選擇的藥物很少,主要是甲氨蝶呤、阿糖胞苷和噻替哌3種.由于鞘內(nèi)大劑量多次注射化療藥物,會產(chǎn)生較重的神經(jīng)系統(tǒng)毒性,反復(fù)腰穿亦會增加患者的心理負擔,且存在化學性腦膜炎及顱內(nèi)感染風險.

隨著新的化療藥物的不斷涌現(xiàn),能透過血腦屏障化療藥物有亞硝脲類藥物如尼莫司汀和洛莫司汀,其他如甲氨蝶呤、順鉑、替尼泊苷、替莫唑胺、紫杉醇、培美曲塞等.Oechsle等[25]回顧性分析135例腦膜轉(zhuǎn)移患者的治療療效,28%的患者接受全身化療聯(lián)合局部化療,患者的生存期明顯高于單純局部化療和放射治療患者(5.6個月 vs 1.7 個月),結(jié)果表明全身化療可延長患者生存期,其作用比局部化療更加明顯.Segura等[26]實驗性應(yīng)用替莫唑胺一線治療腦膜轉(zhuǎn)移癌19例,患者中位ttP為28 d,中位OS僅為43 d,結(jié)果提示替莫唑胺在腦膜轉(zhuǎn)移瘤治療中的地位和作用有待于進一步探討.

研究[27]證實EGFR在45%-70%的NSCLC中呈過度表達.EGFR-TKI在NSCLC治療中取得較好的療效,肺癌患者對EGFR-TKI的敏感性與EGFR基因突變密切相關(guān)[28].Togashi等[29]研究15例EGFR突變的NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移患者應(yīng)用厄洛替尼或吉非替尼治療后腦脊液中的藥物濃度及藥物滲透率,結(jié)果發(fā)現(xiàn)吉非替尼的腦脊液含量為(3.7±1.9)ng/mL,藥物滲透率為1.13%±0.36%,厄洛替尼腦脊液含量為(28.7±16.8)ng/mL,藥物滲透率為2.77%±0.45%,研究結(jié)果表明EGFR-TKI的分子量較小并可少量通過血腦屏障.近年來逐漸應(yīng)用分子靶向藥物治療NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移患者.國外研究[30,31]應(yīng)用大劑量厄洛替尼沖擊治療NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移,患者的臨床癥狀、腦脊液變化及影像學表現(xiàn)均明顯好轉(zhuǎn).關(guān)于EGFR-TKI治療后復(fù)發(fā)的腦膜轉(zhuǎn)移患者的治療策略,Yuan等[32]應(yīng)用培美曲塞聯(lián)合大劑量吉非替尼(500 mg/d)治療吉非替尼一線治療后復(fù)發(fā)的腦膜轉(zhuǎn)移患者1例,患者二線治療至疾病進展時間達6個月.Hata等[33]應(yīng)用厄洛替尼聯(lián)合全腦放療治療1例吉非替尼治療失敗的腦膜轉(zhuǎn)移患者,取得了較好的臨床效果.此外,有研究[34-36]表明吉非替尼一線治療失敗的NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移患者應(yīng)用厄洛替尼治療仍可取得較好的療效.由于上述研究樣本量較小,EGFR-TKI類分子靶向藥物治療腦膜轉(zhuǎn)移癌的臨床療效、給藥方法以及一種靶向藥物耐藥使用另一種靶向藥物的循證醫(yī)學證據(jù)等問題尚需要臨床多中心數(shù)據(jù)加以論證.

5 結(jié)論

綜上所述,LM是肺癌的嚴重并發(fā)癥之一,患者預(yù)后極差.患者臨床表現(xiàn)缺乏特異性,主要表現(xiàn)為腦、腦神經(jīng)、脊髓及脊神經(jīng)受侵犯癥狀.腦脊液細胞學檢查及增強MRI掃描作為腦膜癌診斷的主要手段,但二者早期診斷腦膜轉(zhuǎn)移敏感性較差.腦脊液CTCs檢測作為新的檢測技術(shù)表現(xiàn)出良好的前景.腦膜轉(zhuǎn)移的治療方式主要有保守治療、手術(shù)治療、鞘內(nèi)化療、全身化療和分子靶向治療,治療的目的主要是改善或者穩(wěn)定患者的中樞神經(jīng)功能,提高生活質(zhì)量和延長生存期.隨著新的化療藥物的不斷涌現(xiàn),化療的地位和作用需要進一步的探討.分子靶向治療作為新興治療方式明顯延長了EGFR基因突變患者的生存期,但其應(yīng)用受病理類型及EGFR基因突變情況的限制.早期診斷腦膜轉(zhuǎn)移并早期治療能有效減少因病情進展而導致的神經(jīng)功能損傷[37],因此尋找一種更靈敏的方法來檢測腦膜的潛在轉(zhuǎn)移是需要解決的首要問題.另外,對于肺癌患者能否早期預(yù)防腦膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生以及最佳的治療模式也是我們需繼續(xù)研究與探索的問題.