陳雪琴 楊邵瑜 綜述 馬勝林 審校

肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一,約80%-85%為非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)[1],而且80%患者為局部晚期(IIIa期/IIIb期)或轉(zhuǎn)移性(IV期)肺癌,預(yù)后極差,據(jù)報道5年生存率IIIa期和IIIb期/IV期分別為8%-14%和1%-5%[2].晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案--以鉑類為基礎(chǔ)的兩藥化療療效已到了瓶頸期,個體化治療是當(dāng)前研究的熱點,某些已明確的或潛在的靶點即所謂的驅(qū)動基因是腫瘤治療的依據(jù).最近,美國肺癌突變協(xié)會的研究[3]提示NSCLC中最常見的驅(qū)動基因有KRAS突變25%、EGFR敏感突變17%、ALK基因突變8%、EGFR其他類型突變4%、HER2突變3%、BRAF突變2%等.而中國人群的驅(qū)動基因有所差異,EGFR敏感突變24.5%、KRAS突變2.88%、ALK基因突變3.37%[4].目前用于治療晚期NSCLC的靶向藥物主要包括吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、阿法替尼(Afatinib)及克唑替尼(Crizotinib)等,此類小分子化合物有療效佳、耐受性好的優(yōu)點,但是其肝臟毒性仍不容忽視,現(xiàn)就其肝臟毒性及機制綜述如下.

1 肺癌靶向藥物肝臟毒性概述

1.1 Gef i tinib和Erlotinib的肝臟毒性 Gef i tinib和Erlotinib是一種選擇性表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epithelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibition, EGFR-TKI),主要通過抑制酪氨酸激酶阻斷細胞內(nèi)的信號傳導(dǎo)通路,從而誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡.近幾年的臨床研究[5-8]顯示Gefitinib和Erlotinib一線治療EGFR突變的晚期NSCLC緩解率(response rate, RR)為62.1%-84.6%,無進展生存(progression-free survival, PFS)為8.4個月-13.1個月,明顯高于化療組(32.2%-47.3%和4.6個月-6.7個月).TKI給這部分患者帶來臨床獲益的同時,隨著生存的延長,毒副反應(yīng)也相應(yīng)增加.多項研究[9-11]顯示對于EGFR基因突變不明的NSCLC患者接受Gefitinib治療后谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase, ALT)和谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase, AST)升高分別為21%-30%和14%-30%,且3級-4級升高為2%-5%,其中AST 3級-4級升高達11.33%;而獲益更多的EGFR突變的NSCLC患者則不良反應(yīng)更高,文獻[6]報道ALT和AST最高均達72.6%,其中3級-4級分別為28.6%和16.7%.但膽紅素升高及臨床癥狀均未見報道.也有學(xué)者[12]報道使用Gefitinib治療26例NSCLC患者后,39%患者出現(xiàn)肝功能損害,但未發(fā)現(xiàn)EGFR突變狀況與肝功能損害發(fā)生頻率及嚴(yán)重級別有關(guān)系.

Erlotinib對于西方人種和亞裔人種所致肝臟毒性似乎有所差異.西班牙EURTAC研究[13]提示EGFR基因突變的西方晚期NSCLC患者經(jīng)Erlotinib治療后所有級別的肝酶升高發(fā)生率為6%,3級發(fā)生率為2%;而OPTIMAL研究提示接受Erlotinib治療EGFR基因突變的中國NSCLC患者ALT升高率為37%,其中3級-4級為4%[8].此外,有日本學(xué)者[14]回顧性分析了Gefitinib和Erlotinib治療NSCLC不良反應(yīng)的差異,發(fā)現(xiàn)前者肝臟損害作用發(fā)生率高于后者,但未見統(tǒng)計學(xué)差異.以上研究均是臨床研究的藥物不良事件分析或小樣本研究,還有待于更大規(guī)模的薈萃分析.

1.2 Crizotinib的肝臟毒性 Crizotinib是一種口服的、針對間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)基因重組、c-MET基因擴增和ROS基因重組靶點的小分子三磷酸腺苷競爭性的多靶點酪氨酸激酶受體抑制劑.目前美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,FDA)和中國食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)Crizotinib用于ALK基因陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療.I期、II期臨床研究PROFILE 1001[15]和PROFILE 1005[16]提示,對于ALK陽性的進展期NSCLC患者,Crizotinib的客觀有效率分別為61%和60%,PFS分別為9.7個月和8.1個月.PROFILE1007研究[17]提示Crizotinib二線治療ALK陽性的NSCLC患者,PFS(7.7個月)和RR(65%)明顯優(yōu)于化療組的3.0個月和20%.但是其肝臟毒性也值得重視,PROFILE 1001和PROFILE 1005研究[18]發(fā)現(xiàn)Crizotinib導(dǎo)致ALT和AST升高分別為14%和10%,其中3級-4級毒性分別為5%和2%;III期臨床研究PROFILE1007[17]提示Crizotinib的轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率為38%,3級-4級發(fā)生率為16%,主要表現(xiàn)為無癥狀的肝酶升高,合并膽紅素升高罕見.

1.3 Afatinib的肝臟毒性 Afatinib是一種口服EGFR-TKI的不可逆抑制劑.Lux-lung III期研究[19]提示Afatinib一線治療EGFR突變的進展期NSCLC患者PFS和RR明顯優(yōu)于培美曲塞聯(lián)合順鉑組;II期臨床研究[20]顯示,具有EGFR突變的NSCLC患者,對第一代TKI耐藥時,Afatinib仍對其有抗瘤活性的潛力.但這幾項臨床研究[19-21]中均未見到轉(zhuǎn)氨酶明顯升高的報告,提示所有級別的肝酶升高發(fā)生率<10%,可見Afatinib的肝臟損害作用并不明顯.

1.4 達沙替尼的肝臟毒性 達沙替尼(Dasatinib)是一種新型的經(jīng)FDA批準(zhǔn)治療慢性粒細胞性白血病的小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑,對多種受體的酪氨酸激酶具有抑制作用.Hochhaus等[22]在對186例慢性粒細胞白血病患者服用Dasatinib為期8個月的跟蹤調(diào)查中發(fā)現(xiàn)96例(52%)出現(xiàn)ALT升高,其中3例(2%)升高程度達到3或4級,111例(60%)出現(xiàn)AST升高,其中4例(2%)升高程度達到3級或4級.近來,Johnson報道[23]Dasatinib治療進展期NSCLC II期臨床研究,其中1例患者有明顯療效、另外4例患者長時間維持疾病穩(wěn)定,這提示有潛在敏感的亞組人群,尤其在目前EGFR-TKI相對不敏感的鱗癌患者中不失為一種希望.故其肝臟毒性也值得關(guān)注.

此外,Teo等[24]進行了一項關(guān)于癌癥患者TKI肝臟毒性風(fēng)險的meta分析,分析了20項隨機、雙盲、安慰劑對照的II期或III期臨床研究,涵蓋2000年1月后經(jīng)FDA批準(zhǔn)的Gefitinib、Erlotinib、Crizotinib、Dasatinib、索拉非尼、舒尼替尼、伊馬替尼等14種TKI,結(jié)果發(fā)現(xiàn)應(yīng)用TKI后3級/4級肝毒性明顯高于對照組(HR=4.35, 95%CI:2.96-6.39);所有級別發(fā)生肝毒性的HR=2.42(95%CI:1.52-3.85),其中ALT為5.22(95%CI: 2.88-9.46),AST為6.15(95%CI: 3.09-12.25),總膽紅素為1.76(95%CI:0.59-5.24).這項研究提示臨床工作者應(yīng)該警惕這種風(fēng)險,并密切監(jiān)測接受TKI治療患者的肝功能.

2 TKI肝臟毒性的機制

藥物性肝損傷發(fā)生的機制尚未完全闡明,目前認(rèn)為其發(fā)病機制可能主要通過三個途徑:①藥物及其代謝產(chǎn)物直接引起細胞應(yīng)激(內(nèi)源性途徑);②直接損傷線粒體β氧化和呼吸鏈功能;③激活特異免疫反應(yīng)(外源性途徑).從而導(dǎo)致線粒體通透性改變,甚至線粒體破裂,最終引起肝細胞的死亡或凋亡[25,26].

肝細胞氧化應(yīng)激是指活性氧(reactive oxygen species,ROS)產(chǎn)生過多或/和內(nèi)源性抗氧化能力降低,氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)平衡紊亂,而致肝細胞損傷的病理過程.有絲分裂素激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)是一類絲氨酸/蘇氨酸激酶,MAPK信號通路參與細胞生長、發(fā)育、分裂等多種生理過程,并在細胞應(yīng)激、惡性轉(zhuǎn)化等病理過程也起重要作用.MAPK包括:細胞外信號調(diào)節(jié)的蛋白激酶、C-Jun N端激酶(JNK)/應(yīng)激激活的蛋白激酶、p38 MAPK.JNK通路和P38通路能被促炎細胞因子和炎癥反應(yīng)介質(zhì)等激活.文獻[26]報道Dasatinib和Gefitinib作用后可引起細胞應(yīng)激,消耗肝細胞內(nèi)的谷胱甘肽,升高ROS水平,激活MAPK信號通路,激活核細胞因子E2相關(guān)因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2, Nrf2),可激活JNK和P38激酶,從而引起肝細胞凋亡;此外作者還發(fā)現(xiàn)Dasatinib與Gefitinib能誘導(dǎo)肝細胞產(chǎn)生保護性的自噬.

3 TKI肝臟毒性與基因多態(tài)性

TKI的肝臟毒性作用除了與細胞應(yīng)激、免疫反應(yīng)相關(guān)外,近年來也認(rèn)為與藥物代謝酶細胞色素P450(cytochromep 450, CYP450)的基因多態(tài)性有關(guān).CYP2D6是CYP酶家族重要成員之一,編碼CYP2D6的基因位于第22號染色體,有9個外顯子,8個內(nèi)含子,共編碼497種氨基酸.目前發(fā)現(xiàn)CYP2D6約有80個突變位點,基因突變可導(dǎo)致酶活性和數(shù)量的不同,引起藥物代謝個體的差異,最后引起藥物療效或毒副作用的差異[27].按基因突變體產(chǎn)物的功能可分為功能基因、功能缺陷基因和無功能基因.攜帶等位基因CYP2D6*5因大段基因缺失,導(dǎo)致整個CYP2D6功能的缺失,使酶沒有活性,稱無功能等位基因.含有CYP2D6*10的純合子或雜合子,編碼的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定,使酶活性明顯下降,稱功能缺陷等位基因.文獻[28]報道17例曾經(jīng)服用Gef i tinib后發(fā)生肝臟毒性的肺癌患者,攜帶等位基因CYP2D6*5或*10者可以成功地轉(zhuǎn)換到Erlotinib治療(P=0.024),但沒有含這兩個等位基因的患者則不能,提示那些曾經(jīng)因Gef i tinib所致肝臟毒性且CYP2D6活性較弱的患者可以安全地使用Erlotinib.應(yīng)用CYP3A4抑制劑后,7例攜帶CYP2D6*5或*10的患者再次使用Gefitinib仍引起肝臟毒性,而3例有正常等位基因的患者則不會發(fā)生肝臟毒性.提示CYP3A4被抑制后,CYP2D6酶功能的缺陷可能是Gefitnib引起肝臟毒性的主要原因.

4 TKI肝臟損傷后治療策略

迄今為止,關(guān)于TKI導(dǎo)致肝臟損害后治療的研究報道較少,只有少數(shù)的回顧性報道或個例報道.這些報道建議減少劑量,更改治療策略如與化療序貫,或轉(zhuǎn)換為另一種TKI.文獻[29]報道1例日本61歲女性肺腺癌患者口服Gefitinib 250 mg每日一次8周后療效為完全緩解,但出現(xiàn)肝功能2級-3級損害(排外肝轉(zhuǎn)移及其他肝病),停止給藥后導(dǎo)致疾病進展,再次使用后繼續(xù)出現(xiàn)肝功能3級損害,故改為吉非替尼250 mg每5天一次,療效完全緩解,肝功能1級損害.由此可見,TKI治療后出現(xiàn)肝功能損害,可改變治療劑量,仍然可以使患者獲益.我們曾報道1例女性EGFR突變的肺腺癌患者服用Gefitinib治療14個月后出現(xiàn)肝功能4級損害,停止用藥給予護肝治療2個月后肝功能好轉(zhuǎn)至1級損害,但肺部病灶進展,給予化療控制病情,待肝功能恢復(fù)至正常后,再次使用Gef i tinib靶向治療并護肝治療,隨訪半年病情穩(wěn)定,肝酶正常[30].此外,也有文獻[31]報道2例NSCLC患者經(jīng)吉非替尼治療后導(dǎo)致2級/3級肝功能損害,均成功更換到另一種TKI如Erlotinib,其中1例經(jīng)Erlotinib治療后病灶達完全緩解,而且長時間維持.

5 小結(jié)及展望

肺癌患者應(yīng)用TKI靶向藥物肝臟毒性發(fā)生率較高,期間應(yīng)定期復(fù)查,可以早期發(fā)現(xiàn)肝功能異常及時進行護肝治療,避免過早盲目停藥.由于個體遺傳差異,藥效及毒性反應(yīng)也會迥然不同,單核苷酸基因多態(tài)性可能是預(yù)測指標(biāo)之一,值得深入研究.此外,TKI所致肝臟毒性機制及護肝策略也有待于進一步研究.