畢 瑩

（中國醫(yī)科大學附屬第四醫(yī)院風濕免疫科，沈陽110032）

類風濕關(guān)節(jié)炎的治療和預(yù)后

畢 瑩

（中國醫(yī)科大學附屬第四醫(yī)院風濕免疫科，沈陽110032）

本文介紹類風濕關(guān)節(jié)炎的治療和預(yù)后。

類風濕關(guān)節(jié)炎；治療；預(yù)后

1 治療

類風濕關(guān)節(jié)炎（RA）治療的目的包括：①緩解疼痛；②減輕炎癥；③保護關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)；④維持功能；⑤控制系統(tǒng)受累。

1.1 一般治療 對RA患者的處理需要不同學科間合作，以解決各種功能性和心理問題。物理治療策略在減輕RA癥狀方面很有幫助。休息可緩解癥狀，應(yīng)作為總體治療中的重要組成部分。關(guān)節(jié)腫痛明顯者應(yīng)關(guān)節(jié)制動，夾板固定有助于減少對炎癥關(guān)節(jié)不利的活動。維持肌肉力量和關(guān)節(jié)的活動性，而不加重關(guān)節(jié)炎癥的運動也是治療方案中的重要方面。理療和外用藥對緩解關(guān)節(jié)癥狀有一定作用。

1.2 藥物治療 藥物治療包括非甾體抗炎藥、慢作用抗風濕藥、糖皮質(zhì)激素、生物制劑及植物藥等。

1.2.1 非甾體抗炎藥（NSAIDs） 這類藥物阻斷了環(huán)氧酶（COX）活性，因此，阻斷了前列腺素、前列環(huán)素、血栓素的產(chǎn)生，發(fā)揮止痛、抗炎、退熱作用。NSAIDs是在RA中最常使用且最為有效的輔助治療藥物。臨床上，患者常在應(yīng)用慢作用抗風濕藥的同時給予NSAIDs，以改善RA癥狀，等待慢作用藥物起效。隨著較為安全有效的選擇性COX2抑制劑的使用，有關(guān)NSAIDs治療的安全性、毒性和費用的討論更加激烈。不同NSAIDs的最大抗炎能力幾乎相同，與組織在有效藥物濃度中暴露的時間有關(guān)。因此，劑量越大，血漿半衰期越長，臨床上越易達到最大效果。但是對于選擇性COX2抑制劑而言，隨著劑量的增加，其效果將達到一個平臺，劑量再增加，其抗炎效果也不會顯著增加。事實上，所有的NSAIDs在小于抗炎劑量使用時，都能緩解疼痛。臨床上比較常用的有尼美舒利、吲哚美辛、阿司匹林、布洛芬等，以及選擇性COX2抑制劑（氯諾昔康、美洛昔康、塞來昔布等）。內(nèi)科醫(yī)生必須謹慎地評估NSAIDs應(yīng)用的長期性、毒性作用的風險、發(fā)生心臟疾病的危險因素，以及患者的財力。NSAIDs對實驗室檢查，如類風濕因子（RF）、血沉、C反應(yīng)蛋白（CRP）、血漿白蛋白等不產(chǎn)生影響。

1.2.2 慢作用抗風濕藥（DMARDs） 臨床發(fā)現(xiàn)，一些藥物似乎有改變RA病程的能力，這類藥物包括甲氨蝶呤（MTX）、金制劑、抗瘧藥和柳氮磺吡啶（SASP）、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺（CTX）、來氟米特等。

1.2.2.1 MTX 本藥抑制細胞內(nèi)二氫葉酸還原酶，使嘌呤合成受抑制，同時具有抗炎作用，是RA治療中首選的二線藥物。MTX起效相對較快，從開始使用后，幾周內(nèi)就產(chǎn)生作用。多數(shù)風濕科醫(yī)生建議將甲氨蝶呤作為起始的緩解病情抗風濕藥物（DMARD），尤其是對有侵襲性證據(jù)的RA患者。MTX價錢便宜，監(jiān)測毒性所需要的費用少于金制劑、青霉胺及其他免疫抑制劑。本藥除在臨床數(shù)據(jù)上顯示療效外，最重要的證據(jù)是MTX可以減慢關(guān)節(jié)破壞的影像學改變，早期治療可以延緩疾病的進展。連續(xù)使用其他藥物和MTX聯(lián)合應(yīng)用可以增強療效，同時不會增加不良反應(yīng)。在連續(xù)用藥24個月的早期RA患者中，與依那西普的療效相當；對于長程疾病患者，MTX與來氟米特一樣有效。MTX從7.5 mg/周開始，劑量可迅速增加至＞25 mg/周，在獲得療效的同時，不會出現(xiàn)毒性平行增加。

MTX的不良反應(yīng)包括胃腸道癥狀、肝和肺損害、血液學異常、對生殖的影響、脫發(fā)、皮膚反應(yīng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性及對骨質(zhì)的影響，其中胃腸道反應(yīng)最常見。許多研究進一步證實，葉酸和亞葉酸可以減輕MTX帶來的惡心和黏膜潰瘍等不良反應(yīng)；盡管許多醫(yī)生的處方是葉酸1 mg/d，但5 mg葉酸1次/周已經(jīng)足夠。另一個受MTX威脅的器官是肺，肺毒性的表現(xiàn)形式更趨向于特異質(zhì)和超敏反應(yīng)，一次或幾次用藥后就可能出現(xiàn)并發(fā)癥，病理學顯示為間質(zhì)性肺炎及毛細支氣管炎。

1.2.2.2 SASP 20世紀30年代末，Svartz首次使用5-氨基水楊酸和磺胺砒啶合成SASP。迄今為止，SASP用于RA的治療已將近50余年，但是其作用機制尚未完全清楚。SASP可以影響很多炎性介質(zhì)，清除由多形核細胞釋放的活性物質(zhì)及其產(chǎn)物，還可抑制不同的前列腺類物質(zhì)產(chǎn)生，減少循環(huán)中的激活淋巴細胞，抑制B細胞活性。SASP治療RA可以減輕患者全身及關(guān)節(jié)的炎癥，改善沉降，并可以降低血沉和CRP。SASP用藥4周后起效，一般4個月內(nèi)顯效，成人最普遍的劑量是2.0 g腸溶片。為減小對藥物的不耐受性，可從0.5 g/d開始，每周加量0.5 g，直到治療劑量為止。

SASP的不良反應(yīng)包括頭痛、惡心、嘔吐、乏力、溶血性貧血、皮疹、再生障礙性貧血、自身免疫性貧血等。比較常見的不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)，腸溶制劑可以減少毒性作用。

1.2.2.3 羥氯喹（HCQ） 抗瘧藥首次用于類風濕關(guān)節(jié)炎的治療是1951年，目前臨床常用的是HCQ。其藥理作用比較復(fù)雜，至今尚不十分清楚。有假說認為，抗瘧藥抑制了抗原的加工和呈遞，在免疫損傷部位導致CD4+反應(yīng)下調(diào)。在病程極早期或在病情較輕的情況下，在NSAIDs和其他一般治療基礎(chǔ)上，可考慮加用HCQ?？汞懰幍钠鹦r間比較長，一般3～6個月。沒有明確數(shù)據(jù)證實HCQ能夠減慢RA的影像學進展，對于活動性進展性患者，單一的HCQ治療也許作用不大，總之HCQ的療效有限，但毒性作用相對較小，可用于疾病早期或病情較輕患者，也可作為聯(lián)合用藥的輔助用藥。

1.2.2.4 來氟米特 該藥通過抑制二氫乳清酸脫氫酶從而抑制了嘧啶（尿苷和胞苷）核苷酸的從頭合成。T細胞和B細胞都有少量的二氫乳清酸脫氫酶，沒有合成嘧啶核苷酸的補救途徑，因此，來氟米特對淋巴細胞的作用是相對特異性的。來氟米特在RA治療中的地位日漸提高。其作為單藥治療或MTX的替代藥物非常有效，與MTX聯(lián)合應(yīng)用時安全有效。由于MTX與來氟米特作用于不同的環(huán)節(jié)，二者聯(lián)合應(yīng)用可以產(chǎn)生協(xié)同作用。臨床研究表明，來氟米特單獨使用時有效，能明顯減慢RA患者關(guān)節(jié)侵蝕的進展速度，抑制影像學進展。來氟米特起效時間為6～8周，半衰期14 d。一般用法是前3 d先給予負荷量100 mg/d，以后10～20 mg/d維持。

來氟米特的不良反應(yīng)通常都比較輕，而且發(fā)生率也不高。不良反應(yīng)主要是胃腸道反應(yīng)、皮疹、可逆性脫發(fā)、高血壓、肝酶升高，大多數(shù)不良反應(yīng)都在用藥的最初幾周內(nèi)發(fā)生，并且很多不需要停藥就可以好轉(zhuǎn)。來氟米特劑量＞20 mg/d時不良反應(yīng)發(fā)生的幾率會增加。

1.2.2.5 CTX 是氮芥類似物，本身無活性，經(jīng)肝細胞代謝后生成具有活性的代謝產(chǎn)物，從而使DNA雙鏈交聯(lián)，阻礙DNA復(fù)制，使有絲分裂不能正常進行。CTX可以使T細胞和B細胞的絕對數(shù)目減少，減少淋巴細胞增殖，減少抗體產(chǎn)生，并能抑制正在進行中的免疫應(yīng)答。CTX可以改善RA癥狀，在一定程度上防止骨侵蝕。CTX口服劑量為1～2 mg/kg，或100 mg/d；靜脈給藥為2次/周，200 mg/次。

CTX長期使用不良反應(yīng)較大，臨床應(yīng)用受限。其常見不良反應(yīng)為骨髓抑制、出血性膀胱炎、性腺抑制及脫發(fā)。胃腸道反應(yīng)一般較輕，以注射給藥比較常見。CTX偶可誘發(fā)膀胱癌，一般多在CTX總量＞12 g時發(fā)生，與給藥途徑無關(guān)。治療期間應(yīng)定期檢查患者的血常規(guī)和尿常規(guī)，甚至進行尿液細胞學檢查，囑患者多喝水，增加尿量，從而減少CTX在膀胱內(nèi)停留的時間。

1.2.2.6 金制劑和硫唑嘌呤 有充足的證據(jù)表明，金制劑治療對RA有益，早期使用金制劑可以減慢關(guān)節(jié)侵蝕的進程。金制劑分為肌內(nèi)注射和口服兩種，口服金制劑不良反應(yīng)較少，適用于早期或輕型患者，現(xiàn)在很少使用。硫唑嘌呤能抑制細胞核酸的合成及其功能，可以單用或與其他藥物聯(lián)合治療RA，常作為一種“類固醇助減劑”。口服劑量為100 mg/d，病情平穩(wěn)后改為50 mg/d。使用過程中需要監(jiān)測白細胞，因為骨髓抑制導致中性粒細胞減少是其最常見的并發(fā)癥。

1.2.3 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素有強大的抗炎作用，對免疫調(diào)節(jié)蛋白和免疫調(diào)節(jié)細胞均有作用，包括減少炎性滲出、降低炎性介質(zhì)的產(chǎn)生和作用、減少炎性細胞的聚集和激活等。關(guān)于糖皮質(zhì)激素治療的地位和作用尚有爭論，但比較清楚的是短程、小劑量使用類固醇能明顯減輕RA患者的癥狀和體征，改善關(guān)節(jié)功能。適應(yīng)證包括：①當出現(xiàn)藥物毒性時（如在使用其他藥物時發(fā)生血細胞減少），短程大劑量用藥；②用于血管炎伴有皮膚潰瘍、多發(fā)性單神經(jīng)炎、急進性肺間質(zhì)疾病、冠狀動脈炎、缺血性腸病，或嚴重的全身中毒癥狀，如發(fā)熱和劇烈疼痛；③關(guān)節(jié)內(nèi)注射使用長效復(fù)合制劑，如己曲安奈德，如關(guān)節(jié)炎發(fā)作時僅有少數(shù)關(guān)節(jié)受累，這種治療尤為有效；④妊娠期間，需要的時候可作為主要治療方法；⑤對于中度活動疾病，可以小劑量每日治療。

每日使用糖皮質(zhì)激素可導致幾乎所有與長期毒性有關(guān)的不良反應(yīng)。雖然小劑量治療（＜7.5 mg/d）有一定的效果，但許多數(shù)據(jù)表明，激素對骨的累及效應(yīng)（如骨質(zhì)疏松和其他有害作用）與致殘率相關(guān)。糖皮質(zhì)激素治療RA的原則是小劑量、短療程。使用糖皮質(zhì)激素，必須同時使用DMARD。低至中等劑量的糖皮質(zhì)激素與DMARD聯(lián)合應(yīng)用在初始治療階段對控制病情有益，當臨床條件允許時應(yīng)盡快遞減糖皮質(zhì)激素用量直至停用。關(guān)節(jié)腔注射糖皮質(zhì)激素有利于減輕關(guān)節(jié)炎癥狀，但過于頻繁的關(guān)節(jié)腔穿刺可能增加感染風險，并可發(fā)生類固醇晶體性關(guān)節(jié)炎，一年內(nèi)不宜＞3次。使用糖皮質(zhì)激素應(yīng)注意補充鈣和維生素D，警惕感染、高血壓、血糖升高、股骨頭壞死等不良反應(yīng)。

1.2.4 生物制劑 生物制劑靶向治療是目前抑制RA快速發(fā)展的治療方法，療效顯著，包括腫瘤壞死因子（TNF）α拮抗劑、白細胞介素（IL）-1拮抗劑、IL-6拮抗劑、CD20單克隆抗體、細胞毒T細胞活化抗體等。目前應(yīng)用最普遍的是TNFα拮抗劑和IL-6拮抗劑。近十幾年的研究表明，TNFα是產(chǎn)生類風濕滑膜炎的關(guān)鍵細胞因子。TNFα拮抗劑（阿達木單抗、依那西普和英夫利昔單抗）可有效改善疾病癥狀和體征，促進關(guān)節(jié)功能改善，減慢RA影像學進展，臨床上常與MTX聯(lián)合應(yīng)用。TNFα拮抗劑療效確切，但停止治療后疾病會復(fù)發(fā)，用藥前還需排除嚴重感染、結(jié)核、惡性腫瘤和脫髓鞘病變。IL-6可以誘導B細胞分化、激活T淋巴細胞和誘導肝細胞合成急性期蛋白和纖維蛋白原引起炎癥反應(yīng)。IL-6拮抗劑（托珠單抗）可以改善RA患者癥狀、體征、關(guān)節(jié)損傷和全身表現(xiàn)。一項薈萃分析顯示，在一種或多種DMARD藥物治療無效的RA患者中，與安慰劑相比，經(jīng)24周托珠單抗治療可顯著升高患者的血紅蛋白，并改善其疲勞狀態(tài)。在經(jīng)TNF-αⅠ治療24周反應(yīng)不佳的患者中，經(jīng)托珠單抗治療亦可見相似改善。托珠單抗治療的最常見不良反應(yīng)是感染。

1.2.5 植物藥 較為常用的是雷公藤。雷公藤治療RA的歷史已有近30年。多數(shù)人服藥3～5 d后疼痛即可減輕，甚至消失，可以顯著消腫和改善關(guān)節(jié)功能。其作用機制目前仍在探索中。體外研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤可以抑制單核細胞產(chǎn)生IgM，臨床觀察表明，雷公藤對體液和細胞免疫都有作用。雷公藤起效快，平均7 d，近期療效肯定。由于其劑型眾多，所以劑量和用法也不統(tǒng)一。雷公藤的常見不良反應(yīng)有腹瀉、皮疹、口炎、色素沉著、脫發(fā)、性腺抑制、白細胞和血小板減少等。除生殖系統(tǒng)外，其他不良反應(yīng)一般都是可逆性損害，減量或停藥并對癥治療后都可恢復(fù)。

1.2.6 其他 蛋白A免疫吸附柱可以結(jié)合IgG和IgG抗原復(fù)合物，將抗原復(fù)合物從循環(huán)中清除。RA患者病情嚴重，又對二線治療沒有反應(yīng)時，可以使用此方法。其價格昂貴，且有多種不良反應(yīng)。對于晚期有畸形并失去功能的關(guān)節(jié)，關(guān)節(jié)置換和滑膜切除術(shù)可以使病情得到一定緩解，但必須同時應(yīng)用DMARD。

2 預(yù)后

研究表明，遺傳因素、疾病相關(guān)因素、HLADRB1表型陽性、關(guān)節(jié)廣泛受累、關(guān)節(jié)外系統(tǒng)受累、早期出現(xiàn)骨質(zhì)侵蝕、急性期反應(yīng)物升高等因素均提示預(yù)后不良，但對某一特定個體而言，并非準確的判斷因素?？傮w來說，近年來隨著慢作用抗風濕藥的正確使用以及新療法的不斷出現(xiàn)，已使RA的預(yù)后明顯改善，經(jīng)積極正確治療，＞80%的RA患者能達到病情緩解，只有少數(shù)最終致殘。RA病死率較低，主要致死原因為感染、血管炎、肺纖維化。

R593.22

A

1672-7185（2014）23-0008-03

10.3969/j.issn.1672-7185.2014.23.005

2014-03-13)