（四川省樂(lè)山市人民醫(yī)院，四川 樂(lè)山 614000）

三氧化二砷治療中晚期原發(fā)性肝癌的近期療效

林志宇馬聞付榆喬青宿向東

（四川省樂(lè)山市人民醫(yī)院，四川 樂(lè)山 614000）

目的 觀察三氧化二砷治療中晚期原發(fā)性肝癌的近期療效及不良反應(yīng)。方法 對(duì) 33 例采用單藥三氧化二砷 10 mg/d 加入生理鹽水靜脈滴注連續(xù) 14 d 為 1 個(gè)周期，間歇 2 周，至少使用 2 個(gè)周期。結(jié)果 全組 4 例 PR，22 例 NC，7 例 PD，客觀有效率 12%。臨床受益率：78.8%；疼痛緩解率為 82.7%，81.8% 患者生存質(zhì)量提高；該治療方案不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為Ⅰ～Ⅱ度胃腸道反應(yīng)和血液學(xué)毒性，輕度的肝功能損害。結(jié)論 三氧化二砷治療中晚期原發(fā)性肝癌有較好療效，不良反應(yīng)較小，是肝癌治療用藥的較佳選擇，值得臨床推廣。

三氧化二砷；原發(fā)性肝癌；治療

原發(fā)性肝癌（肝癌）主要危險(xiǎn)因素包括乙型肝炎病毒感染、長(zhǎng)期接觸黃曲霉素、酒精性肝硬化等，我國(guó)是全球肝癌發(fā)病率最高的國(guó)家，約80%肝癌患者有HBV感染背景。確診時(shí)往往已到疾病晚期或發(fā)生轉(zhuǎn)移，臨床上至今未能取得令人滿意的療效。藥物治療是晚期肝癌姑息性治療的主要治療手段，由盡管多數(shù)臨床常用的抗腫瘤藥物曾試用于肝癌的治療，但有效的不多。我國(guó)學(xué)者將三氧化二砷（As2O3）用于白血病的治療，取得了令人矚目的成就。近年來(lái)，腫瘤學(xué)者將其用于實(shí)體腫瘤化學(xué)治療的實(shí)驗(yàn)研究，在對(duì)肝癌的作用研究方面尤為深入，取得了滿意的療效。我科于2009年1月至2013年1月單藥三氧化二砷治療原發(fā)性中晚期肝癌33例，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇的標(biāo)準(zhǔn)

所有病例均經(jīng)臨床病史、AFP定量檢查、組織病理學(xué)及腹部CT影像學(xué)等檢查確診的原發(fā)性肝癌，無(wú)手術(shù)或動(dòng)脈介入治療指征。預(yù)計(jì)生存時(shí)間3個(gè)月以上，KPS評(píng)分≥50分，無(wú)砷類藥物過(guò)敏史，既往無(wú)任何腫瘤治療史，均為初治病例，治療前后有完整的影像學(xué)資料進(jìn)行療效比較，獲得患者和家屬的同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 一般資料

我科于2009年1月至2013年1月收治的33例患者，男25例，女8例；年齡21～70歲，中位年齡52歲；按原發(fā)性肝癌臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)分期[1]，Ⅲ期 14例，Ⅳ期19例，Child-pugh肝功能分級(jí)，A級(jí)11例，B級(jí)22例。中位體力狀況60分（50～80分）。

1.3 方法

三氧化二砷10 mg/d加入500 mL生理鹽水靜脈滴注3～4 h，每天1次，連用14 d，間隙14 d為1個(gè)周期，2周期后評(píng)價(jià)。

1.4 療效評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)

①客觀療效：采用世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的可測(cè)量病灶評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、無(wú)變化（NC）和進(jìn)展（PD），客觀有效率為CR+PR，獲益率為CR+PR+SD。②生活質(zhì)量按照KPS評(píng)分評(píng)估：改善：經(jīng)治療后，KPS評(píng)分提高＞10分；降低：治療后KPS評(píng)分減少＞10分；穩(wěn)定：變化≤10分；③疼痛評(píng)價(jià)[2]：根據(jù)VRS法分為：完全緩解（CR）：疼痛完全消失；部分緩解（PR）：疼痛明顯減輕，睡眠基本不受干擾，能正常生活；輕度緩解（MR）：疼痛有些減輕，但仍感明顯疼痛，睡眠、生活仍受干擾；無(wú)效（NR）：疼痛無(wú)減輕。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效

全組CR 0 例，PR 4例（12%），SD 22例（66.7%），PD 7例（21.2%），33例患者中29例患者伴有疼痛，其中輕度疼痛8例，中重度疼痛21例。疼痛緩解CR 4 例（13.8%），PR 9例（31%），MR 11例（37.9%），NR 5例（17.2%）。KPS評(píng)分升高20分5例（15.2%），升高10分14例（42.4%），穩(wěn)定8例（24.2%），下降6例（18.2%）。

2.2 不良反應(yīng)

本組33例均可評(píng)價(jià)不良反應(yīng)，主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，其中 惡 心9例 （27.3%） ， 嘔 吐4例 （12.1%） ， 食 欲 缺 乏 、 腹 脹11例（33.3%）；其次為血液毒性，其中白細(xì)胞減少7例（21.2%），血小板減少5例（15.2%）；偶見(jiàn)肢體末端麻木、疼痛。不良反應(yīng)多為Ⅰ～Ⅱ度，經(jīng)對(duì)癥處理以后都好轉(zhuǎn)甚至消失，不影響繼續(xù)用藥，全組無(wú)治療相關(guān)性死亡的發(fā)生。

3 討 論

原發(fā)性肝癌是我國(guó)常見(jiàn)惡性腫瘤，臨床確診時(shí)大多數(shù)屬中晚期，已不能根治，中晚期病例主要采用各種綜合治療措施，加強(qiáng)對(duì)癥和支持，力爭(zhēng)改善患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。全身化療是主要姑息治療手段，比較常用的藥物有氟尿嘧啶、阿霉素、順鉑、絲裂霉素，大足臨床報(bào)告部分緩解率均在20%以下。近年一些新藥用于肝癌的治療取得一定的療效，如卡培他濱單藥有效率13%、吉西他濱18%、伊立替康7%?？偟膩?lái)看，全身化療對(duì)肝癌的療效不理想[2]。為了尋找高效、低毒的化療藥物，臨床醫(yī)務(wù)人員不斷在探索。近年來(lái)，隨著人們對(duì)凋亡分子機(jī)制的深入研究，細(xì)胞凋亡是一種相對(duì)于細(xì)胞壞死的、主動(dòng)的、程序化的細(xì)死亡形式，細(xì)胞凋亡為腫瘤治療提供了新思路和靶點(diǎn)。三氧化二砷（As2O3）是砒霜的主要成分，早在20世紀(jì)70年代就已應(yīng)用于白血病的治療[3]，到20世紀(jì)90年代逐漸發(fā)現(xiàn)其對(duì)急性早幼粒白血病有顯著療效[4]。三氧化二砷對(duì)肝癌細(xì)胞的抑制作用在20世紀(jì)90年代末逐漸被人們注意到，發(fā)現(xiàn)As2O3抗肝癌的機(jī)制主要是誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡[5]。As2O3誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制可能是通過(guò)改變bcl-2，bax的表達(dá)以及二者之間的比率來(lái)實(shí)現(xiàn)的。As2O3可上調(diào)肝癌細(xì)胞凋亡基因，促進(jìn)基因bax和Fas表達(dá)，下調(diào)凋亡抑制基因bcl-2表達(dá)，使得bcl-2/bax的比例下降。另外Tahara[6]的研究表明端粒酶的表達(dá)水平在肝癌的發(fā)展中起決定作用，85%肝癌患者中端粒酶呈強(qiáng)陽(yáng)性，而正常肝組織中未檢測(cè)到。樓芳等[7]發(fā)現(xiàn)As2O3能夠顯著地抑制肝癌細(xì)胞的端粒酶活性，而且這種抑制用呈現(xiàn)出典型的劑量相關(guān)性和時(shí)間依賴性，這是As2O3抗肝癌作用的又一重要機(jī)制。這為As2O3治療原發(fā)性肝癌提供了理論基礎(chǔ)。本文采用單藥三氧化二砷治療中晚期原發(fā)性肝癌客觀有效率12%，臨床受益率78.8%，疼痛緩解率82.7%，生存質(zhì)量提高81.8%，取得了滿意的療效，與國(guó)內(nèi)報(bào)道相似，優(yōu)于其他單藥化療。且As2O3不良反應(yīng)輕微，為Ⅰ～Ⅱ度胃腸道反應(yīng)和血液毒性，均能耐受，不影響治療。

綜上所述，三氧化二砷是一種治療中晚期原發(fā)性肝癌的有效藥物，急性、亞急性反應(yīng)均能耐受，為晚期肝癌的治療提供了一種選擇。但遠(yuǎn)期生存、不良反應(yīng)尚不清楚，以及聯(lián)合應(yīng)用有待我們進(jìn)一步探索。

[1] 周際昌.實(shí)用腫瘤內(nèi)科學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2007:611-612.

[2] 孫燕,石遠(yuǎn)凱.臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2010: 259-545.

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[5] 秦叔逵.三氧化二砷治療原發(fā)性肝膽癌的研究進(jìn)展[J].腫瘤學(xué)雜志,2001,7(2):115-116.

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[7] 樓芳,秦叔逵,陳惠英.三氧化二砷對(duì)人類肝癌細(xì)胞株端粒酶活性的影響[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2006,11(4):251-252.

Term Effect of Arsenic Trioxide Treatment of Advanced Hepatocellular Carcinoma

LIN Zhi-yu, MA Wen, FU Yu, QIAO Qing, SU Xiang-dong
(Leshan People's Hospital, Leshan 614000, China)

Objective To study the clinical therapeutic effects and the side effects of arsenic trioxide(As2O3)when used to treat middle or advanced primary hepatocellular carcinoma by interventional ways. Methods 33 cases with single agent arsenic trioxide 10 mg/d and saline infusion for 14 d for 1 cycles, 2 weeks intermittent, at least 2 cycles. Results All the 4 patients with PR, 22 cases of NC, 7 cases of PD, the efficiency of 12%. Clinical benefit rate: 78.8%; pain relief rate was 82.7%, the quality of life of patients with 81.8% increase; adverse reaction of the treatment mainly Ⅰ to Ⅱ gastrointestinal reaction and hematologic toxicity, liver function impairment mild. Conclusion Arsenic trioxide in the treatment of middle or advanced primary hepatocellular carcinoma have the good curative effect, less adverse reaction, is a good choice for l hepatocellular carcinoma treatment, worthy of clinical application.

Arsenic trioxide; Hepatocellular carcinoma; Treatment

R735.7

：B

：1671-8194（2014）30-0028-02