梅力 易正輝

·綜述·

精神分裂癥伴發(fā)代謝綜合征的防治研究進(jìn)展

梅力＊易正輝＊

精神分裂癥 代謝綜合征 預(yù)防治療

近年來，精神分裂癥合并代謝綜合征的現(xiàn)象已引起人們廣泛關(guān)注。代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）是一種多代謝紊亂的復(fù)雜疾病，是中心性肥胖（腹型肥胖）、高血糖、高血壓以及血脂異常（包括甘油三酯升高、低密度脂蛋白膽固醇升高、高密度脂蛋白膽固醇降低）等聚集發(fā)病的臨床綜合征，這些癥狀都與胰島素抵抗有關(guān)，是心腦血管疾病和糖尿病的重要危險(xiǎn)因素。定義MS是為了發(fā)現(xiàn)那些具有發(fā)生心血管疾病和2型糖尿病高危因素的患者。

最近Meta分析顯示，精神分裂癥患者M(jìn)S的總患病率為32.5%，不同定義、治療環(huán)境（住院或門診）、國(guó)籍之間的患病率差異較小，但其中服用氯氮平治療的患者M(jìn)S患病率最高（51.9%），未服用抗精神病藥物的患者M(jìn)S患病率最低（20.2%）[1]。在各項(xiàng)代謝參數(shù)中，腰圍是預(yù)測(cè)MS敏感性和特異性最高的指標(biāo)[1]。多數(shù)研究結(jié)果顯示，年齡較大、病程長(zhǎng)、服用抗精神病藥物時(shí)間長(zhǎng)且劑量高、服用抗抑郁藥、合并軀體疾病且未使用非精神科藥物治療，或體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）值高的精神分裂癥患者患MS的風(fēng)險(xiǎn)較高[1-3]。Chang等[4]的研究在1999年至2004年間共納入76545例被試者，排除MS及精神分裂癥患者后，將其分為無精神分裂癥和無MS兩個(gè)前瞻性研究隊(duì)列進(jìn)行隨訪，結(jié)果顯示，精神分裂癥患者M(jìn)S的發(fā)病率顯著高于非精神分裂癥患者（分別為11.25%與7.94%），提示精神分裂癥是MS的一個(gè)危險(xiǎn)因素（調(diào)整后的風(fēng)險(xiǎn)比為1.89）。本文就近年來有關(guān)精神分裂癥伴發(fā)MS的預(yù)防與治療研究作一綜述。

1 精神分裂癥患者伴發(fā)MS的預(yù)防

1.1 減少M(fèi)S的危險(xiǎn)因素精神分裂癥患者大多飲食結(jié)構(gòu)不健康且活動(dòng)過少，而這正是MS的危險(xiǎn)因素。低脂肪、高碳水化合物，以及過多攝入動(dòng)物制品的飲食結(jié)構(gòu)對(duì)代謝有害，而高植物性脂肪或豐富蔬果的飲食結(jié)構(gòu)對(duì)代謝有益[5]。有研究發(fā)現(xiàn)合并MS的精神分裂癥患者完成6 min步行試驗(yàn)的距離短于不伴有MS的患者，其業(yè)余時(shí)間進(jìn)行體育活動(dòng)的時(shí)間也顯著較短[6]。精神分裂癥患者平均每天靜坐8.5 h，健康對(duì)照為6.2 h，而久坐行為是BMI的一個(gè)重要預(yù)測(cè)因子，與MS顯著相關(guān)[7]。所以對(duì)精神分裂癥患者進(jìn)行健康教育尤為重要，應(yīng)鼓勵(lì)并督促其改善飲食結(jié)構(gòu)，避免高脂、高糖飲食，多食用蔬菜及高纖維谷物，并加強(qiáng)體育鍛煉，糾正久坐不動(dòng)等不良的生活習(xí)慣。國(guó)內(nèi)最近一項(xiàng)研究將100例單用奧氮平治療的首發(fā)精神分裂癥患者隨機(jī)分為干預(yù)組和對(duì)照組，干預(yù)措施為：①患者入院后，采用板報(bào)、宣傳欄、集體講座、個(gè)體宣教等方法，由經(jīng)過訓(xùn)練的專職護(hù)士給患者及家屬進(jìn)行健康教育；②養(yǎng)成新的飲食習(xí)慣，包括飯前先飲湯200 mL，每日熱量限制在24 kcal/kg，進(jìn)餐時(shí)間20～30 min，選擇低熱量的食物，禁食高脂、高糖、高熱量、高鹽食物及零食；③有效運(yùn)動(dòng)，如組織患者進(jìn)行慢跑、快走、上下樓梯、球類運(yùn)動(dòng)，強(qiáng)度達(dá)到最大心率的60%～90%（最大心率=300-年齡），且維持15～30 min，3次/周；④定期電話隨訪，出院患者囑其保持住院時(shí)養(yǎng)成的飲食習(xí)慣和運(yùn)動(dòng)方式，并由家屬督促執(zhí)行。結(jié)果顯示干預(yù)組的各項(xiàng)代謝指標(biāo)顯著優(yōu)于對(duì)照組[8]。

1.2 監(jiān)測(cè)代謝參數(shù)在德國(guó)一項(xiàng)精神分裂癥伴發(fā)MS的研究中共642例患者入組，在被詢問時(shí)僅有16.7%患者合并高血壓，6.7%合并脂代謝異常，5.6%合并糖尿病，但檢查結(jié)果卻顯示54.8%的患者有高血壓，52.5%甘油三酯升高，14.1%有高血糖[2]。如此顯著的差異說明大部分精神分裂癥患者對(duì)自己的軀體疾病缺乏認(rèn)識(shí)，也沒有被適當(dāng)?shù)卦\斷和治療，因此在臨床診療中對(duì)精神分裂癥患者的代謝參數(shù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)非常重要。

現(xiàn)在國(guó)內(nèi)外使用的MS診斷標(biāo)準(zhǔn)主要參考腰圍、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、血壓及空腹血糖等五項(xiàng)指標(biāo)，國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（International Diabetes Federation，IDF）的診斷標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定腰圍為必要條件。診斷標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)指標(biāo)都有明確的界值，其中腰圍測(cè)量簡(jiǎn)單易行，但目前在臨床和研究中關(guān)于腰圍的測(cè)量位置并不一致。有研究發(fā)現(xiàn)在不同位置測(cè)量精神分裂癥患者的腰圍對(duì)腹型肥胖和MS的識(shí)別有顯著影響，在女性患者中差異更大[9]。該研究共納入382例精神分裂癥住院患者，分別在患者的最低肋處、髂嵴與最低肋中點(diǎn)、髂嵴處、最小腰圍處和臍部測(cè)量腰圍，結(jié)果顯示不同測(cè)量位置的腹型肥胖患病率男性為30%～38.2%，女性為53.9%～86.3%，MS的患病率男女分別為19.3%～23.9%和29.4%～43.1%[9]。由此可見，在將來的臨床應(yīng)用和研究中，預(yù)先定義腰圍的測(cè)量位置非常必要。該研究同時(shí)顯示，對(duì)于MS來說，在臍部和髂嵴最低肋中點(diǎn)測(cè)量腰圍對(duì)代謝風(fēng)險(xiǎn)群的敏感度和特異度最高[9]。IDF診斷標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定在髂嵴最低肋中點(diǎn)處測(cè)量腰圍，而臍部作為體表標(biāo)志點(diǎn)是最容易定位的。另有研究顯示，在精神分裂癥患者中，對(duì)MS預(yù)測(cè)度最高的參數(shù)是高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterin，HDL-C），其次分別是腰圍、BMI值、甘油三酯、舒張壓、收縮壓及空腹血糖[10]。因此，在門診治療中較難獲得患者所有代謝參數(shù)時(shí)，測(cè)量腰圍及計(jì)算BMI是非?？尚械念A(yù)測(cè)MS方法。

另外根據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，C反應(yīng)蛋白[2]、谷丙轉(zhuǎn)氨酶[11]、尿酸[12]、白細(xì)胞[13]、紅細(xì)胞沉降率和纖維蛋白原濃度[14]與精神分裂癥患者的代謝風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，故對(duì)這些指標(biāo)進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)對(duì)預(yù)測(cè)精神分裂癥伴發(fā)MS具有重要作用。

1.3 抗精神病藥物的選擇隨著非典型抗精神病藥物在臨床上廣泛使用，其對(duì)糖脂代謝的影響逐漸顯現(xiàn)。在非典型抗精神病藥物中，奧氮平和氯氮平引起MS的風(fēng)險(xiǎn)最高，其次是喹硫平和利培酮，而齊拉西酮、阿立哌唑和氨磺必利的風(fēng)險(xiǎn)最低[15]。奧氮平、氯氮平、喹硫平和利培酮增加代謝風(fēng)險(xiǎn)與破壞分子水平（如二酰甘油酯、三酰甘油酯、α-酮戊二酸）的能量代謝相關(guān)[16]。國(guó)內(nèi)肖敏等[17]將同期住院的128例精神分裂癥患者隨機(jī)分為氯氮平組、奧氮平組、喹硫平組和阿立哌唑組，治療12周末期MS的發(fā)生率分別為37.5%、28.12%、34.37%及3.12%。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)為期52周的針對(duì)首發(fā)精神分裂癥患者的研究顯示，帕利哌酮緩釋片對(duì)脂代謝可能有損害，但對(duì)糖代謝沒有影響；阿立哌唑?qū)μ谴x有損害，但對(duì)脂代謝幾乎沒有影響；而齊拉西酮對(duì)糖脂代謝都沒有影響[18]。因此，臨床上選擇抗精神病藥物時(shí)應(yīng)充分考慮患者的代謝風(fēng)險(xiǎn)，在了解患者各項(xiàng)代謝參數(shù)的基礎(chǔ)上選擇合適的抗精神病藥物。

另外，現(xiàn)有研究認(rèn)為聯(lián)合用藥會(huì)增加患者的代謝風(fēng)險(xiǎn)。Correll等[19]的研究顯示，相對(duì)于單藥治療，聯(lián)合用藥的精神分裂癥患者發(fā)生MS的比例更高，且其甘油三酯/高密度脂蛋白膽固醇比值較高。同樣，王從杰等[20]調(diào)查271例服用抗精神病藥物≥5年的精神分裂癥患者，按用藥情況將患者分為氯氮平組、單藥治療組及聯(lián)合用藥組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥組的BMI、空腹血糖、血甘油三酯和血游離脂肪酸水平均顯著高于單藥治療組，血胰島素水平和胰島素抵抗指數(shù)也均顯著高于單藥治療組和氯氮平組；氯氮平組和聯(lián)合用藥組糖耐量異常與2型糖尿病發(fā)生率均明顯高于單藥治療組。因此，在臨床上應(yīng)盡量避免聯(lián)合用藥。

2 精神分裂癥患者伴發(fā)MS的治療

2.1 更換抗精神病藥物在定期監(jiān)測(cè)精神分裂癥患者各項(xiàng)代謝參數(shù)時(shí)，一旦發(fā)現(xiàn)異常，應(yīng)給予積極的處理。如果改善飲食結(jié)構(gòu)和生活習(xí)慣的方法無效，在患者精神癥狀穩(wěn)定的情況下，可考慮換用代謝風(fēng)險(xiǎn)較小的抗精神病藥物。在一項(xiàng)針對(duì)服用奧氮平超過2年并伴有MS的精神分裂癥患者的研究中，給患者完全或部分換用齊拉西酮治療24周后，患者的糖脂代謝障礙明顯改善[21]。國(guó)內(nèi)李冰等[22]給接受奧氮平治療的精神分裂癥患者合并使用阿立哌唑，與單用奧氮平的患者比較，合用阿立哌唑能明顯減輕奧氮平升高血脂的作用，但對(duì)血糖變化無影響。

2.2 藥物治療如果患者不適合換用抗精神病藥物或代謝異常無法改善，可給予相應(yīng)的藥物治療，目前使用較多的是降糖藥。Praharal等[23]的Meta分析納入4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，分別用二甲雙胍和安慰劑治療奧氮平引起體重增加的精神分裂癥患者，結(jié)果顯示在治療12周末時(shí)，二甲雙胍組的體重較安慰劑組少5.02 kg，腰圍較安慰劑組小1.42 cm，BMI值較安慰機(jī)組小1.82 kg/m2。國(guó)內(nèi)盧衛(wèi)紅等[24]研究顯示，吡格列酮治療可改善合并MS的精神分裂癥患者代謝狀態(tài)，在治療12周末時(shí)，患者的糖化血紅蛋白、甘油三酯及高密度脂蛋白均優(yōu)于基線時(shí)。

除降糖藥外，也有研究發(fā)現(xiàn)其他藥物能改善患者的代謝異常。最新一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究顯示，在接受奧氮平治療的精神分裂癥或分裂情感障礙患者中，服用阿片受體拮抗劑納曲酮的患者體重明顯低于服用安慰劑的患者[25]。一項(xiàng)小樣本（19例）的初步研究顯示，給BMI＞27 kg/m2的精神分裂癥或分裂情感障礙患者每天服用2000 IU的維生素D3，8周后患者的維生素D3和總維生素D水平顯著升高，而體重、血糖或脂類指標(biāo)均無顯著變化，但維生素D3濃度≥30 ng/mL的患者其總膽固醇水平顯著低于維生素D3濃度＜30 ng/mL的患者[26]。這提示增加患者的維生素D3濃度可降低總膽固醇，但其對(duì)體重，脂類代謝以及其它代謝指標(biāo)的影響需要以后進(jìn)一步的研究來證實(shí)。此外，已有研究證實(shí)甲基四氫葉酸還原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）和兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT）基因的遺傳變異會(huì)使服用非典型抗精神病藥物治療的精神分裂癥患者代謝風(fēng)險(xiǎn)增加，而葉酸藥物遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)的結(jié)合研究也發(fā)現(xiàn)甲基化作用、精神分裂癥、治療方式與MS之間存在關(guān)聯(lián)，因此補(bǔ)充葉酸也許可以成為預(yù)防并治療精神分裂癥患者發(fā)生MS的一個(gè)簡(jiǎn)單有效的臨床方法[27]。

3 小結(jié)與展望

MS可導(dǎo)致嚴(yán)重的心血管疾病，嚴(yán)重威脅生命。精神分裂癥患者作為MS的高危人群，應(yīng)該受到更多關(guān)注，但事實(shí)上卻并非如此。治療MS的藥物對(duì)精神分裂癥來說沒有特異性，所以關(guān)鍵是對(duì)這一高危人群的預(yù)防，但目前尚無有關(guān)積極監(jiān)測(cè)和預(yù)防是否能減少精神分裂癥患者發(fā)生MS的研究，故有待今后的研究來證實(shí)，以期在控制精神癥狀的同時(shí)，降低精神分裂癥患者的MS發(fā)病率，提高其生活質(zhì)量。

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R749.3

A

2014-01-10）

（責(zé)任編輯：肖雅妮）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.07.015

☆上海市精神衛(wèi)生中心科研基金（編號(hào)：2013-YJ-12）

*上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心（上海200030）