駱曉宏 于成盼 馬書玉

山東省聊城市第四人民醫(yī)院檢驗科，山東聊城 252000

氯氮平是二苯并氮雜 類抗精神病藥物[1-2]，對部分難治性精神分裂癥療效顯著，即對于其他抗精神病藥物治療抵抗的精神障礙患者，氯氮平是一種有效的治療藥物。氯氮平能有效治療伴持續(xù)性自殺或自傷行為的精神障礙患者。除此之外，氯氮平還能直接抑制腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)，具有較強的鎮(zhèn)靜催眠作用。氯氮平的副作用也較其他典型的抗精神病用藥不同，幾乎無錐體外系反應(yīng)，通常不引起催乳素升高。但是氯氮平可能導致粒細胞缺乏，需要在用藥過程中持續(xù)監(jiān)測。氯氮平的代謝產(chǎn)物主要為去甲基氯氮平。在實際的臨床用藥過程中，精神障礙患者癥狀眾多，所以合并應(yīng)用其他種類的藥物十分常見，包括抗癲癇藥、抗抑郁癥藥及其他作用機制的藥物等。合并用藥可對氯氮平的體內(nèi)藥物代謝動力學與藥物效應(yīng)動力學產(chǎn)生影響，導致氯氮平及其主要代謝產(chǎn)物去甲氯氮平的血藥濃度變化，影響氯氮平的藥效和安全性。本研究對100例服用氯氮平的精神障礙患者的氯氮平和去甲氯氮平血藥濃度及合并用藥等情況進行分析，為合并用藥情況下氯氮平的血藥濃度監(jiān)測及個體化用藥提供參考依據(jù)，指導臨床合理用藥。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取聊城市第四人民醫(yī)院2019年1月至2021年5月收治的需服用氯氮平藥物的18～60歲住院精神障礙患者100例作為研究對象，單用氯氮平劑量穩(wěn)定一周以上，抽取靜脈血，采用高效液相色譜法（HPLC）[3-5]測定氯氮平、去甲氯氮平血藥濃度。根據(jù)其精神疾病的臨床癥狀在單用氯氮平治療的基礎(chǔ)上分別合用普萘洛爾、丙戊酸鈉、利培酮、碳酸鋰和奧氮平5種藥物治療[6-8]。根據(jù)合并用藥的情況分為五組，每組各20例。其中男66例，女34例，平均年齡（45.32±11.21）歲。合并用藥1周后用相同方法檢測氯氮平、去甲氯氮平的血藥濃度，進行分析。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準通過。

納入標準：①滿足精神障礙患者診斷標準[9-10]；②無嚴重的器質(zhì)性病變；③無藥物或酒精依賴；④患者均知情同意并簽署知情同意書。排除標準：①住院患者資料和氯氮平血藥濃度數(shù)據(jù)不全者；②氯氮平用藥劑量≥1000 mg/d者；③合并嚴重器質(zhì)性疾病者；④哺乳期、妊娠期女性；⑤臨床使用藥物過敏者；⑥有漏用藥物情況者。

1.2 方法

單一使用氯氮平片（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H32022963）進行治療時，逐漸調(diào)整氯氮平劑量至病情得以控制且血藥濃度達穩(wěn)態(tài)，之后一直保持氯氮平劑量不變，平均劑量為（159.4±71.9）mg/d。聯(lián)合用藥組中，合用鹽酸普萘洛爾片[11]（江蘇亞邦愛普森藥業(yè)有限公司，國藥準字H32020133）進行治療時，平均劑量為（7.5±2.7）mg/d；合用丙戊酸鈉片[12]（湖南省湘中制藥有限公司，國藥準字H430205874）進行治療時，平均劑量為（375.0±175.2）mg/d；合用利培酮片[13-15]（齊魯制藥有限公司，1 mg：國藥準字20041808；3 mg：國藥準字20050042）進行治療時，平均劑量為（2.9±1.0）mg/d；合用碳酸鋰片（湖南千金湘江藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H43020372）進行治療時，平均劑量為（290.0±51.6）mg/d；合用奧氮平片[16]（齊魯制藥有限公司，5 mg：國藥準字H20183500；10 mg：國藥準字H20183501）進行治療時，平均劑量為（12.5±2.7）mg/d。

1.3 血藥濃度檢測

氯氮平是一種弱堿性藥物，其pKa值為9.0～9.5。其在堿性介質(zhì)中易溶于有機溶劑而難溶于水，在酸性介質(zhì)中易溶于水難溶于有機溶劑。利用氯氮平的這一性質(zhì)，先將被測血清酸化，采用乙醚進行提取，分離后棄去乙醚，可除去干擾；再進行堿化，用乙醚提取，分離后將乙醚用氮氣吹干，可實現(xiàn)樣本的純化和濃縮。采用去甲丙咪嗪為內(nèi)標，以被測物與內(nèi)標色譜峰高的比值和被測物濃度建立標準工作曲線，用高效液相色譜法檢測氯氮平和去甲氯氮平的血藥濃度。

色譜條件：色譜柱為Inetsil-C18-3柱（150 mm×4.6 mm，日本GL Sciences Inc.）。流動相為甲醇-乙腈-水（16.0∶36.5∶47.5，v/v/v），每100 ml流動相中加入0.5 ml正丁胺，1.0 ml冰乙酸。檢測器波長為254 nm，AUFS 0.01。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 26.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，采用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 合用鹽酸普萘洛爾的精神障礙患者氯氮平、去甲氯氮平血藥濃度分析

鹽酸普萘洛爾合并用藥1周后氯氮平、去甲氯氮平血藥濃度均高于合并用藥前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05），見表1。

表1 合用鹽酸普萘洛爾的精神障礙患者氯氮平、去甲氯氮平血藥濃度分析（n=20，ng/ml，±s）

表1 合用鹽酸普萘洛爾的精神障礙患者氯氮平、去甲氯氮平血藥濃度分析（n=20，ng/ml，±s）

時間 氯氮平 去甲氯氮平合并用藥前 502.2±58.3 197.4±26.9合并用藥1周后 543.9±57.5 222.9±36.8 t值 -9.421 -6.692 P值 0.000 0.000

2.2 合用丙戊酸鈉的精神障礙患者氯氮平、去甲氯氮平血藥濃度分析

丙戊酸鈉合并用藥1周后氯氮平、去甲氯氮平血藥濃度均低于合并用藥前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05），見表2。

表2 合用丙戊酸鈉的精神障礙患者氯氮平、去甲氯氮平血藥濃度分析（n=20，ng/ml，±s）

表2 合用丙戊酸鈉的精神障礙患者氯氮平、去甲氯氮平血藥濃度分析（n=20，ng/ml，±s）

時間 氯氮平 去甲氯氮平合并用藥前 499.3±77.0 197.2±29.1合并用藥1周后 436.6±63.3 145.4±36.7 t值 7.347 7.642 P值 0.000 0.000

2.3 合用利培酮的精神障礙患者氯氮平、去甲氯氮平血藥濃度分析

利培酮合并用藥1周后氯氮平、去甲氯氮平血藥濃度均高于合并用藥前，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05），見表3。

表3 合用利培酮的精神障礙患者氯氮平、去甲氯氮平血藥濃度分析（n=20，ng/ml，±s）

表3 合用利培酮的精神障礙患者氯氮平、去甲氯氮平血藥濃度分析（n=20，ng/ml，±s）

時間 氯氮平 去甲氯氮平合并用藥前 479.6±83.3 177.6±30.8合并用藥1周后 483.0±84.2 193.8±48.5 t值 -1.985 -1.837 P值 0.062 0.082

2.4 合用碳酸鋰的精神障礙患者氯氮平、去甲氯氮平血藥濃度分析

碳酸鋰合并用藥1周后氯氮平、去甲氯氮平血藥濃度均低于合并用藥前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 合用碳酸鋰的精神障礙患者氯氮平、去甲氯氮平血藥濃度分析（n=20，ng/ml，

）

2.5 合用奧氮平的精神障礙患者氯氮平、去甲氯氮平血藥濃度分析

奧氮平合并用藥1周后氯氮平、去甲氯氮平血藥濃度與合并用藥前比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05），見表5。

表5 合用奧氮平的精神障礙患者氯氮平、去甲氯氮平血藥濃度分析（n=20，ng/ml，±s）

表5 合用奧氮平的精神障礙患者氯氮平、去甲氯氮平血藥濃度分析（n=20，ng/ml，±s）

時間 氯氮平 去甲氯氮平合并用藥前 489.0±88.1 190.0±36.3合并用藥1周后 488.7±89.0 191.1±39.1 t值 0.114 -0.322 P值 0.910 0.751

3 討論

氯氮平經(jīng)口服給藥后幾乎完全被吸收，但是由于首過效應(yīng)，生物利用度僅為60%～70%。食物似乎不影響氯氮平的生物利用度，半衰期在穩(wěn)態(tài)條件下約14 h。氯氮平在肝臟中通過細胞色素P450藥物代謝酶（CYP）系統(tǒng)代謝為適合在尿液和糞便中消除的極性代謝物[17-18]。氯氮平在體內(nèi)的主要代謝途徑之一是去甲基化，在肝臟由CYP1A2酶[19]催化成去甲氯氮平，具有藥理學活性，但CYP3A4、CYP2C19、CYP2C9、CYP2D6等 似 乎 均 起 作 用。CYP1A2活性的高低將直接影響氯氮平和去甲氯氮平的血藥濃度，間接影響精神病理癥狀的改善；而CYP1A2的基因多態(tài)性導致酶的活性個體差異可高達70倍，這可能是造成本研究氯氮平血藥濃度個體差異較大的重要原因。由于氯氮平藥理機制復雜，多個CYP酶參與其代謝，且為多受體作用，容易與其他藥物相互作用。臨床上有時需將氯氮平與其他類藥物聯(lián)用，這些聯(lián)用藥物均可能對氯氮平血藥濃度產(chǎn)生影響，進而導致氯氮平血藥濃度及不良反應(yīng)的改變。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)用普萘洛爾可升高氯氮平、去甲氯氮平的血藥濃度，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）。聯(lián)用丙戊酸鈉和碳酸鋰可降低氯氮平、去甲氯氮平的血藥濃度，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）。聯(lián)用利培酮和奧氮平對氯氮平、去甲氯氮平的血藥濃度無明顯影響，差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）。合并用藥影響氯氮平血藥濃度的藥理機制簡述如下[19-20]。①合用普萘洛爾后氯氮平血藥濃度的增加可能與CYP1A2和CYP2D6相關(guān)。CYP1A2是參與氯氮平代謝的主要酶，CYP2D6在氯氮平的代謝中同樣起重要作用，而普萘洛爾主要是經(jīng)CYP1A2和CYP2D6代謝，并且是CYP2D6的系統(tǒng)抑制劑。因此，普萘洛爾與氯氮平合用可能發(fā)生CYP450酶系介導的藥物相互作用，使氯氮平的血藥濃度升高。②丙戊酸為單支鏈脂肪酸，可與白蛋白高度結(jié)合；而氯氮平也能與白蛋白高度結(jié)合，因此在聯(lián)用丙戊酸鈉時，可導致氯氮平被丙戊酸鈉進行置換，從而引起非結(jié)合的氯氮平血藥濃度短暫性升高，此后由于游離藥物清除率的增加，蛋白質(zhì)被置換，導致最終總的氯氮平血藥濃度下降。③利培酮為細胞色素CYP2A6代謝藥物，可競爭性抑制藥物代謝酶的活性，減少氯氮平的清除，使氯氮平血藥濃度增加，但研究數(shù)據(jù)表明差異并不顯著。④碳酸鋰能抑制多巴胺（DA）釋放，加強5-HT功能，并對腎上腺素能β受體功能也有直接下調(diào)作用，進而升高氯氮平血藥濃度。⑤奧氮平合并氯氮平用藥的情況也很普遍，但本研究表明兩者合并用藥基本上不會影響氯氮平的血藥濃度。

本研究為前瞻性研究，與以往的回顧性研究相比，結(jié)果偏倚較小，可信度高，可彌補回顧性研究的缺陷，對臨床意義更大。

綜上所述，影響氯氮平血藥濃度的因素較多，患者的個體差異很大，尤其是在合并用藥的情況下，某些藥物會影響氯氮平的血藥濃度從而影響其治療效果。臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)氯氮平的血藥濃度監(jiān)測結(jié)果及臨床癥狀調(diào)整給藥劑量以控制其血藥濃度，制訂患者個體化的給藥方案。由于個別藥物與氯氮平相互作用的臨床研究報道較少，確定合并用藥導致的血藥濃度影響依據(jù)不足，本研究中僅總結(jié)對我院精神障礙患者與氯氮平合用相對較多的藥物，而藥物之間的相互作用較復雜，臨床報道相對不足，其他藥物對氯氮平血藥濃度的影響難以預(yù)知。臨床醫(yī)生應(yīng)聽取藥師的建議，做到患者用藥個體化，以保障患者用藥的安全性、有效性及合理性。