夏超 杜衛(wèi)東

●綜 述

降糖藥物治療非酒精性脂肪性肝病的研究進展

夏超 杜衛(wèi)東

伴隨著生活水平的不斷提高和生活方式的改變，非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）的患病率正逐年增加。在對廣東、北京、上海等地健康人群普查中發(fā)現(xiàn)，其患病率高達10%～25%，與西方發(fā)達國家的發(fā)病率相近[1]；同時在對部分青年人群的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，NAFLD發(fā)生率同樣也大大提高[2]。NAFLD是指除酒精和其他明確的肝臟損傷因素外，所致的肝細胞內(nèi)脂肪過度沉積為主要特征，包括從單純的肝脂肪變性到NAFLD,以致最終發(fā)展為肝硬化的一組肝臟慢性廣譜性臨床病理綜合征。根據(jù)肝內(nèi)脂肪變、炎癥和纖維化的程度，將NAFLD分為單純性脂肪性肝病、脂肪性肝炎和脂肪性肝硬化，部分患者會發(fā)展為終末期肝病和可能需要肝移植的肝細胞癌。其中肥胖、2型糖尿病、高脂血癥等單獨或共同成為其易感因素[3]。目前認(rèn)為胰島素抵抗（insulin resistance，IR）和遺傳易感性與其發(fā)病關(guān)系密切。隨著肥胖和糖尿病發(fā)病率的上升，NAFLD現(xiàn)已成為我國常見的慢性肝病之一。

1 NAFLD與糖尿病的聯(lián)系

NAFLD是一種與IR和遺傳易感性密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝臟損傷，其病理學(xué)改變與酒精性肝?。╝lcoholic liver disease，ALD）相似，但患者無過量飲酒史，疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝（nonalcoholic simple fatty liver，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis,NASH）及其相關(guān)肝硬化和肝細胞癌[4]。但是其真正病因和發(fā)病機制尚未明確。目前對于其病理生理的改變廣泛接受的一個理論是“二次打擊”學(xué)說。第1次打擊是引起脂肪酸和甘油三酯在肝臟沉積，形成肝細胞脂肪變；第2次打擊主要為氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化，造成肝細胞損傷和炎癥反應(yīng),增加了肝細胞對凋亡和壞死的易感性，促進肝纖維化、肝硬化的發(fā)生和發(fā)展，這是疾病進展的關(guān)鍵[5]。持久的氧化應(yīng)激狀態(tài)引起脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，形成脂質(zhì)過氧化物，導(dǎo)致肝臟的炎癥、壞死和纖維化，這是造成NAFLD的重要原因[6]。除了以上氧化應(yīng)激的影響以外，IR也在NAFLD的發(fā)病中起著關(guān)鍵的作用。有研究對308例排除了酒精和病毒因素的受試者進行了口服葡萄糖耐量和肝臟超聲檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IR越嚴(yán)重的患者，脂肪肝的患病率越高[7]。而在2型糖尿病和NAFLD的患者中，很多患者會出現(xiàn)IR，而IR和葡萄糖耐量異常也是代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）的重要臨床表現(xiàn)。MS是伴有IR的一組疾病，包括了肥胖、高血脂、高血糖、高血壓、高胰島素血癥等的聚集。其診斷標(biāo)準(zhǔn)包括中心性肥胖、血脂異常[高甘油三酯（TG）和低高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）]、高血壓、空腹血糖受損。隨后美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會 (AACE)提出MS的定義中將NAFLD作為主要條件[8]，NAFLD是MS在肝方面的重要表現(xiàn)，可見兩者可能都含有某些共同的發(fā)病基礎(chǔ)。

2 降糖藥物對于NAFLD的作用

在治療糖尿病的過程中，常使用口服和注射用降糖藥物。目前臨床上口服降糖藥物以非胰島素類藥物為主，分為促胰島素分泌劑類、胰島素增敏劑類（噻唑烷二酮類、雙胍類）等，其中促胰島素分泌劑類又分為磺脲類和非磺脲類（格列奈類）；注射降糖藥物主要以胰島素及其類似藥物為主。

2.1 雙胍類 雙胍類是目前使用較廣的降糖藥物，代表藥物為二甲雙胍，是用雙胍衍生物作為治療糖尿病的口服藥物，它并不刺激胰島β細胞，對正常人幾乎無作用，而對2型糖尿病患者降血糖作用則十分明顯，主要通過促進外周組織攝取葡萄糖、抑制葡萄糖異生、降低肝糖原輸出、延遲葡萄糖在腸道吸收，由此達到降低血糖的作用。有研究發(fā)現(xiàn)[9]，在用鏈脲佐菌素（STZ）制備的糖尿病小鼠模型組和對照組中用二甲雙胍給予治療，治療后發(fā)現(xiàn)肝損傷的退行性變減少，另外血糖水平、血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）活性和總脂肪的水平都降低，而肝谷胱甘肽（GSH）水平增高。而在Loomba等[10]研究中，對26例患者進行48周二甲雙胍治療后，除了發(fā)現(xiàn)降低體重和ALT水平外，也改善了IR和肝臟的組織學(xué)變化。由此可見，除了減少肝糖輸出外，二甲雙胍還能激活腺苷酸蛋白激酶，從而抑制血糖、膽固醇和甘油三酯的產(chǎn)生，并刺激脂肪酸氧化[11]。強桂芬等[12]對二甲雙胍作用于肝纖維化機制的動物模型研究中，發(fā)現(xiàn)模型對照組（糖尿病大鼠模型經(jīng)高脂飲食喂養(yǎng)4周）病變嚴(yán)重，可見肝小葉結(jié)構(gòu)破壞，匯管區(qū)和間質(zhì)纖維性結(jié)締組織增多，纖維間隔形成假小葉，存在大量肝細胞脂肪變性，以中央靜脈周圍較重，匯管區(qū)相對較輕，整體評價結(jié)果為重度脂肪肝、肝纖維化；二甲雙胍治療組則肝小葉結(jié)構(gòu)破壞輕，纖維化程度也較輕，可見肝細胞脂肪變性，但較模型組少，結(jié)果為輕度脂肪肝、肝纖維化。進一步研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可明顯減少肝臟α-SMA和TGF-β1表達，對2型糖尿病肝纖維化的病理進程具有一定的抑制作用。但是二甲雙胍對腎臟和心臟有一定的損害作用，當(dāng)腎小球濾過率（GFR）＜60 ml/ min，應(yīng)禁用本藥；同時可以加重冠心病患者的病死率，對于心肌梗死的患者可以加重乳酸性酸中毒的風(fēng)險。

2.2 噻唑烷二酮類 噻唑烷二酮類藥物的特點是通過激活外周組織中的過氧化物酶增殖物激活受體γ（PPAR-γ）的活性，使葡萄糖轉(zhuǎn)運子4（GLUT-4）數(shù)量增加，并更多地轉(zhuǎn)運到細胞膜，使在相同的胰島素濃度下有更多葡萄糖進入細胞內(nèi)達到降糖作用，明顯增強機體組織對胰島素的敏感性[13]，改善胰島β細胞功能，實現(xiàn)對血糖的長期控制，以此降低發(fā)生糖尿病并發(fā)癥的危險。由于同時具有良好的耐受性與安全性，因此具有延緩糖尿病進展的潛力。噻唑烷二酮類代表藥物是吡格列酮、羅格列酮等。除此之外，噻唑烷二酮類藥物活化AMP激活的蛋白激酶，抑制膽固醇，甘油三酯的產(chǎn)生，并刺激脂肪酸氧化分解。在Belfort等[14]的試驗中，進行了飲食+吡格列酮和飲食+安慰劑的對照試驗，生化檢測結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用吡格列酮組的患者血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶ALT和AST降低，同時降低了肝臟脂肪含量，提高了肝臟胰島素敏感性。田培營等[15]使用馬來酸羅格列酮治療NAFLD模型大鼠，在經(jīng)過4周的干預(yù)治療后，發(fā)現(xiàn)羅格列酮治療組空腹血糖（FPG）、空腹血胰島素（FINS）和IR均較治療前降低；載脂蛋白CII（apolipoprtein CII, ApoC-II）水平升高 、載脂蛋白 CIII（ApoC-III）水平降低，脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase,LPL）和肝脂肪酶（hepatic lipase,HL）活性升高。可見，噻唑烷二酮類藥物可以減輕脂肪肝大鼠的IR，改善脂質(zhì)代謝紊亂，減輕肝細胞脂肪變性。但同時噻唑烷二酮類藥物對于心功能有一定影響，可以提高心肌梗死的風(fēng)險性，加速心室肥厚的發(fā)生，還可引起液體潴留，有加重充血性心力衰竭的危險；若劑量增大，可以造成肝臟和腎臟的瘀血。

2.3 磺脲類 磺脲類降糖藥也是目前臨床上常用的一類藥物，代表藥物包括格列美脲、格列本脲、格列齊特等。通過刺激胰島B細胞釋放胰島素，當(dāng)該類藥物與胰島B細胞膜上的磺酰脲受體結(jié)合后，可以阻滯與受體相偶聯(lián)的ATP敏感的鉀通道并阻滯鉀外流，使細胞膜去極化，增強鈣離子通道開放，促進胞外鈣離子內(nèi)流，從而觸發(fā)胰島素釋放[16]。在NAFLD中，氧化應(yīng)激占有舉足輕重的地位，可以造成線粒體功能障礙，蛋白質(zhì)糖基化和降低抗氧化防御的屏障作用，在Harun等[17]的實驗中，采用STZ制備糖尿病腦病的大鼠模型，在用格列齊特進行治療后發(fā)現(xiàn)，它能夠抑制脂質(zhì)過氧化，調(diào)節(jié)總氧化/抗氧化狀態(tài)，減少氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而達到一定的保護作用。而在Lehtihet等[18]的實驗中發(fā)現(xiàn)，格列本脲通過增加丙二酰輔酶A的形成，同時阻斷肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1，調(diào)節(jié)脂肪酸的合成代謝，從而激活脂質(zhì)的合成，刺激胰島素釋放的增加。但同時應(yīng)用磺脲類降糖藥應(yīng)防止低血糖反應(yīng)、消化不良、肝功能損害、皮膚瘙癢、皮疹等，一般停藥和對癥處理后癥狀均可緩解。

2.4 氨基胍類 氨基胍類化合物主要通過以下途徑對糖尿病慢性并發(fā)癥起防治作用：（1）抑制糖基化終產(chǎn)物（AGEs）的形成；（2）抑制醛糖還原活性；（3）抑制一氧化氮合酶活性。AGEs是一組異質(zhì)性分子，以蛋白質(zhì)、脂肪及核酸的氨基和還原糖（葡萄糖、果糖、戊糖等）為原料，通過非氧化和氧化反應(yīng)形成穩(wěn)定的共價化合物。通過正常的代謝和衰老，在體內(nèi)形成和不斷蓄積，其中在糖尿病患者體內(nèi)AGEs蓄積的速度會加快，同時在不同類型的細胞中（包括肝細胞和肝星狀細胞）可以引起氧化應(yīng)激反應(yīng)和隨后的炎癥反應(yīng)[19]。在動物模型實驗中可以發(fā)現(xiàn)，活性氧物質(zhì)（reactive oxygen species，ROS）的大量產(chǎn)生超過了抗氧化系統(tǒng)的清除能力時，便會產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，這些反應(yīng)可以破壞肝臟細胞，包括肝細胞、Kupffer細胞、星狀細胞、內(nèi)皮細胞，通過炎癥、缺血、纖維化、壞死、細胞凋亡誘導(dǎo)的惡性轉(zhuǎn)化等[20]。尤其在在高糖環(huán)境下,高糖刺激產(chǎn)生AGEs增加，AGEs自身可直接引起細胞損害,也可引起自由基增加，而氨基胍類藥物正是AGEs的抑制劑，可在實驗中延緩AGEs所誘導(dǎo)的糖尿病微血管病變?nèi)缣悄虿∫暰W(wǎng)膜病[21]、糖尿病腎病[22]等。實驗表明，給予C57BL6小鼠大劑量的AGEs飲食，對比小劑量AGEs飲食發(fā)現(xiàn)，小鼠的還原型和氧化型谷胱甘肽水平較低而脂質(zhì)過氧化物水平較高，同時壽命也較短，組織損傷較重[23]。在小鼠脂肪肝缺血再灌注損傷模型中，用氨基胍類藥物治療的小鼠可以顯著提高生存率，改善ALT水平[24]。從以上實驗中，可以間接看出氨基胍類藥物有一定護肝作用。

3 存在的問題與展望

噻唑烷二酮類和雙胍類兩類藥物通過動物模型和臨床實驗，證明了在治療糖尿病的同時，對于NAFLD也是有一定療效的。但在Loomba的試驗中還發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過48周二甲雙胍治療后停藥，患者的體重依然會增加，血清ALT水平也會增高；同樣的，在Lauren等[25]的實驗中，吡格列酮早期對于IR有一定的作用，但是在96周的實驗中不能一直起到維持作用，在治療過程中體重同樣會增長。因此對于二甲雙胍和吡格列酮暫時的改善肝臟組織學(xué)變化和IR的關(guān)系和具體機制以及如何達到用藥最佳時間不至反彈，仍然需要進一步研究。磺脲類藥物對于脂質(zhì)代謝的影響研究極少，Harun等實驗說明格列齊特對抗氧化有一定作用，而Lehtihet等的實驗則說明格列本脲可能與脂肪合成相關(guān)，因此磺脲類對于NAFLD的真正治療作用存在著很大的不確定性，其對NAFLD的脂肪代謝是否有影響，用藥后肝細胞是否有變化，仍需進一步實驗證實。而氨基胍類藥物通過一系列的資料和實驗研究發(fā)現(xiàn)，其具有一定的護肝作用，但是對于脂質(zhì)代謝和脂肪肝的防治是否也有相應(yīng)的作用，藥物作用后肝細胞有哪些變化，通過什么途徑發(fā)生改變，仍然缺乏相應(yīng)的研究。

從目前的現(xiàn)狀來看，在治療NAFLD的藥物中，除了有一定療效的胰島素増敏劑外，還包括抗氧化劑、降脂藥物、細胞保護劑、血管緊張素受體阻滯劑等。但目前對于以上藥物的作用都需要不斷深入的臨床研究，同時由于NAFLD也是MS的組成部分，藥物不僅要保肝護肝，同時也要盡可能降低心血管病和糖尿病等的發(fā)病風(fēng)險，因此，綜合評估、個體化治療可能是未來的發(fā)展方向。

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（本文編輯：嚴(yán)瑋雯）

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2013-09-12）

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杜衛(wèi)東，E-mail：doctordu@sina.cn