張龍?chǎng)?，胡晶紅，張永清

(山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250355)

白及藥理研究進(jìn)展△

張龍?chǎng)?，胡晶紅，張永清*

(山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250355)

白及屬于傳統(tǒng)中藥之一，為充分開發(fā)利用其藥用植物資源，對(duì)其現(xiàn)代藥理研究進(jìn)行了系統(tǒng)歸納總結(jié)，主要藥理活性有抗病原微生物、止血活血、抗腫瘤、促進(jìn)創(chuàng)面愈合、抗胃潰瘍、調(diào)節(jié)免疫等。

白及；藥理；綜述

白及為蘭科多年生草本植物白及Bletillastriata(Thunb.)Reichb.f.的干燥塊莖，味苦、甘、澀，性微寒，具有收斂止血，消腫生肌的功能，用于咳血，吐血，外傷出血，瘡瘍腫毒，皮膚皸裂[1]。白及為中醫(yī)臨床常用中藥，現(xiàn)代研究顯示，白及主要化學(xué)成分為聯(lián)芐類、二氫菲類、聯(lián)菲類及其衍生物，此外尚含少量揮發(fā)油、多糖、淀粉、葡萄糖等[2]。為深化相關(guān)研究，充分開發(fā)利用白及藥用植物資源，筆者對(duì)其藥理研究進(jìn)展情況進(jìn)行了系統(tǒng)的歸納總結(jié)。

1 抗病原微生物

早在20世紀(jì)50年代，我國學(xué)者就通過試管稀釋法試驗(yàn)證明，白及1∶4水浸出液對(duì)奧杜盎小孢子菌有抑制作用[3]。此后，日本學(xué)者從白及中分離得到聯(lián)苯類、雙氫菲類成分，并證明其中5種成分在100 μg·mL-1下，對(duì)枯草桿菌、金黃色葡萄球菌、白色念珠菌ATCC1057及發(fā)癬菌QM248有抑制作用[4]。平板稀釋法試驗(yàn)證明，白及乙醇浸出液1∶100對(duì)黃色葡萄球菌、1∶20對(duì)枯草桿菌及人型結(jié)核桿菌有抑制作用[5]。白及化學(xué)成分的抗菌活性與其結(jié)構(gòu)關(guān)系密切，含甲氧基的化合物抗菌作用較弱，而對(duì)羥基芐化合物抗菌活性較強(qiáng)[2]。

2 止血

將白及水提液制成膜用于狗和兔實(shí)驗(yàn)性創(chuàng)面出血，如狗肝葉、脾大部切除，兔大腿外側(cè)肌肉橫切，覆蓋白及膜后膜可自行緊密粘著于創(chuàng)面，出血立即停止，即使創(chuàng)面滲血很多，也不能將膜沖去[6]。10%白及水提液0.5 mL給蛙下腔靜脈注射，5～10 min末梢血管內(nèi)血液完全凝集，組織切片觀察發(fā)現(xiàn)與藥物接觸創(chuàng)面約1 cm的所有血管均形成血栓[7]。對(duì)腺苷二磷酸(ADP)誘導(dǎo)家兔體外血小板聚集實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，白及正丁醇和水提取部位可顯著升高ADP誘導(dǎo)的最大血小板聚集率，提示其為止血有效部位[8]。白及1%水煎劑能增強(qiáng)血小板第Ⅲ因子活性，縮短凝血酶生成時(shí)間，抑制纖維蛋白酶活性，還能使血細(xì)胞凝集，形成人工血栓而止血[9]。給小鼠灌服不同劑量水提醇沉法獲得的白及多糖水溶液，采用斷尾法測(cè)定出血時(shí)間(BT)，毛細(xì)玻管法測(cè)定凝血時(shí)間(CT)，發(fā)現(xiàn)高、中劑量組BT、CT與正常組比較明顯縮短，差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明白及多糖具有促進(jìn)止血、凝血作用[10]。白及正丁醇提取部位和水溶性部位可顯著升高ADP誘導(dǎo)的血小板最大聚集率，而乙酸乙酯提取部位可顯著抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集，石油醚提取部位對(duì)ADP誘導(dǎo)的血小板聚集無顯著影響[11]。

3 抗腫瘤

腹腔注射白及粗多糖50mg/只，連續(xù)15～27 d，對(duì)大鼠瓦克癌(W256)、小鼠子宮頸癌(U14)、小鼠艾氏腹水癌實(shí)體型有抑制作用；10，20mg/只腹腔注射連續(xù)10～25 d，對(duì)小鼠肝癌、肉瘤180也有抑制作用[12]。腹腔注射2%白及注射液4，6，8 mL/只，3次/周，共給藥48，60，72次，分批觀察，結(jié)果對(duì)大鼠二甲基氨基偶氮苯(DAB)誘發(fā)肝癌有明顯抑制作用[13]。電鏡亞顯微結(jié)構(gòu)顯示：DAB誘發(fā)肝癌的細(xì)胞核大、核膜彎曲凹陷，白及用藥組的肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)正常，提示白及對(duì)肝細(xì)胞有較好抗損傷作用[14]。白及膠有良好栓塞性能，能選擇性進(jìn)入并聚集在腫瘤組織內(nèi)，抑制腫瘤栓塞后側(cè)支循環(huán)的再形成[15]。利用白及膠栓塞肝、脾、腎、子宮等動(dòng)脈，可用于治療肝癌、脾癌、腎癌、子宮癌[16]。將化療藥與白及膠混合應(yīng)用可達(dá)到緩慢釋放的目的，從而維持靶器官濃度、降低藥物外周血濃度，起到減輕不良反應(yīng)的作用。順鉑白及膠微球就是利用白及膠在體內(nèi)降解、緩慢釋放順鉑，降低不良反應(yīng)，達(dá)到栓塞和治療雙重目的[17]。

4 促進(jìn)創(chuàng)面愈合

角質(zhì)形成細(xì)胞游走在創(chuàng)面覆蓋與創(chuàng)傷愈合中起著關(guān)鍵作用。以皮膚器官培養(yǎng)法培養(yǎng)SD小鼠皮片，比較觀察不同濃度白及培養(yǎng)基對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞游走的影響及培養(yǎng)時(shí)間與游走長度的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)白及質(zhì)量濃度為2×10-2mg·mL-1及2×10-3mg·mL-1時(shí)，角質(zhì)形成細(xì)胞游走比對(duì)照顯著增快和增長，含白及組更早顯示細(xì)胞游走跡象，較對(duì)照早4 h[18]。子宮頸病變患者宮頸環(huán)形電切術(shù)后局部貼敷白及膠藥膜，相對(duì)于使用保婦康栓出血、脫痂及創(chuàng)面愈合時(shí)間均明顯縮短[19]。以白及膠制成的創(chuàng)愈靈涂膜劑，治療新鮮創(chuàng)面、化膿感染性創(chuàng)面、小腿慢性潰瘍、術(shù)后切口感染等效果極好[24]。在麻醉大鼠背部脊柱兩側(cè)1.5 cm處切除2個(gè)直徑約1.6 cm的圓形，以隨機(jī)數(shù)字表法選擇其中1個(gè)創(chuàng)面局部涂抹白及膠溶液；或在其背部脊柱兩側(cè)1.5 cm處各切開約8 cm長的全皮層切口，埋入聚乙烯醇海綿，隨機(jī)數(shù)字表法選擇一側(cè)注入白及膠溶液，結(jié)果傷后3(或5)，7，10，14，21 d白及治療組創(chuàng)面殘留面積百分率顯著低于對(duì)照，創(chuàng)面平均愈合時(shí)間提前2.5 d，創(chuàng)面組織蛋白和羥脯氨酸含量顯著高于對(duì)照，傷后3，5，7 d白及組傷口巨噬細(xì)胞數(shù)量也顯著提高[21]。

白及膠載外源性重組人表皮生長因子(rhEGF)可促進(jìn)肉芽、新生毛細(xì)血管和膠原纖維生成而促進(jìn)傷口愈合，其作用優(yōu)于單用白及和單用表皮生長因子[22]，同時(shí)還能促進(jìn)創(chuàng)面羥脯氨酸合成，縮短愈合時(shí)間、提高愈合質(zhì)量[23]。白及膠+重組人表皮生長因子能顯著促進(jìn)創(chuàng)面表皮細(xì)胞DNA合成，提高細(xì)胞增殖能力，縮短傷口愈合時(shí)間[24]。制作大鼠背部全層皮膚缺損動(dòng)物模型，分別用明膠/白及膠納米血竭多孔材料、無菌紗布(用注射用水浸濕)、明膠/白及膠多孔材料(不含納米血竭)覆蓋創(chuàng)面，于致傷后7 d取材，免疫組織化學(xué)染色檢測(cè)明膠/白及膠載藥多孔材料對(duì)創(chuàng)面組織血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)的表達(dá)，結(jié)果明膠/白及膠血竭多孔材料組大鼠皮膚VEGF免疫組化學(xué)染色細(xì)胞平均吸光度值較無菌紗布組及明膠/白及膠多孔材料組高(P<0.01，P<0.05)，說明明膠/白及膠血竭多孔材料能促進(jìn)創(chuàng)面肉芽組織、毛細(xì)血管生長及創(chuàng)面組織VEGF的高表達(dá)[25]。

5 抗胃潰瘍

大鼠、小鼠等動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，白及多糖抗炎、鎮(zhèn)痛作用良好，對(duì)實(shí)驗(yàn)性胃潰瘍有較好治療作用[26]。白及多糖(BT01，50，100，200 mg·kg-1)能明顯降低無水乙醇致小鼠胃潰瘍，白及多糖(25，50，100 mg·kg-1)可降低乙酸致大鼠胃潰瘍，使?jié)兇笫笱錗DA含量降低、SOD含量提高[27]。利用水浸束縛法復(fù)制急性胃潰瘍大鼠模型，發(fā)現(xiàn)白及多糖低劑量(15 mg·kg-1)、中劑量(30 mg·kg-1)、高劑量(60 mg·kg-1)組的潰瘍抑制率分別為28.34%、63.16%和65.23%。白及多糖能增加胃黏膜黏液含量，減少胃液分泌量，降低胃蛋白酶活性，增加血清SOD活性，降低血清MDA水平，具有明顯的抗應(yīng)激性胃潰瘍作用，該作用與白及多糖增強(qiáng)胃黏膜屏障和防御功能、減少攻擊因子對(duì)胃黏膜損傷以及增強(qiáng)自由基清除能力等有關(guān)[28]。應(yīng)激性胃潰瘍大鼠治療研究結(jié)果顯示，白及多糖高、中、低劑量組血清和胃黏膜SOD活性明顯升高，MDA含量明顯降低，HSPT0表達(dá)顯著增多，與模型組比有顯著差異，說明白及多糖能逆轉(zhuǎn)應(yīng)激所致的SOD活性、MDA含量變化，促進(jìn)胃黏膜HSP70表達(dá)，從而增強(qiáng)機(jī)體和胃黏膜局部抗氧化能力，抑制自由基生成，并啟動(dòng)內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制，降低應(yīng)激時(shí)大鼠的胃黏膜損傷[29]。大鼠乙酸性胃潰瘍治療研究結(jié)果顯示，白及多糖高、中、低劑量對(duì)乙酸性胃潰瘍的抑制率分別為86.64%、76.65%和70.42%，能增加乙酸性胃潰瘍大鼠SOD活性，降低MDA含量，增加NO活性，降低ET-1含量，同時(shí)使?jié)冎車葛つぶ蠩GF和EGFR的表達(dá)上調(diào)，與模型組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示白及多糖對(duì)大鼠乙酸性胃潰瘍具有顯著治療作用，其機(jī)制與增強(qiáng)胃黏膜抗氧化能力、抑制自由基生成、促進(jìn)潰瘍局部胃黏膜上皮細(xì)胞增生、加強(qiáng)損傷組織修復(fù)有關(guān)[30]。采用無水乙醇灌胃造成胃黏膜損傷，考察白及普通粉、超微粉及超微粉加蜂蜜等不同藥粉對(duì)胃黏膜損傷后的保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)不同炮制品均能使胃黏膜損傷指數(shù)顯著降低，白及超微粉加蜂蜜組與其他各組比較均顯著增高，說明白及對(duì)胃黏膜損傷細(xì)胞有保護(hù)作用，且以白及超微粉加蜂蜜效果最好[31]。

6 免疫調(diào)節(jié)

以25%苯酚膠漿誘發(fā)大鼠子宮頸糜爛模型，將60只SD大鼠隨機(jī)分為正常組，模型組，雙唑泰組(0.216 g·kg-1)，白及膠低、中、高劑量組(0.12，0.3，0.6 g·kg-1)6組，采用陰道給藥，0.1 mL·(100 g)-1，每日1次，共12 d，模型組給予空白基質(zhì)膠劑，正常組不予處理，末次給藥24 h后處死動(dòng)物，切取陰道至子宮分角處組織，免疫組化分析法檢測(cè)IL-1β和TNF-α的平均灰度值及平均光密度值來表示其陽性細(xì)胞表達(dá)，結(jié)果各治療組陰道及宮頸組織中IL-1β和TNF-α陽性表達(dá)均顯著減少，治療后IL-1β、TNF-α的陽性表達(dá)接近正常組(P>0.05)，與模型組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；治療組間比較，以白及膠高劑量組對(duì)大鼠陰道宮頸組織IL-1β、TNF-α陽性表達(dá)的影響尤為顯著(P<0.05)，提示白及膠能調(diào)節(jié)宮頸糜爛大鼠免疫功能[32]。將90例潰瘍性結(jié)腸炎(UC)患者隨機(jī)分為3組，每組30例，分別為白及愈瘍湯大劑量組、小劑量組及巴柳氮鈉膠囊對(duì)照組，治療8周后，發(fā)現(xiàn)白及愈瘍湯治療組各項(xiàng)化驗(yàn)指標(biāo)血沉、免疫球蛋白IgG、補(bǔ)體C3較對(duì)照組有明顯改善，提示白及愈瘍湯對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎患者具有免疫調(diào)節(jié)作用[33]。腹腔注射環(huán)磷酰胺100 mg·kg-1·d-1，連續(xù)3 d，建立免疫功能低下小鼠模型，灌服不同劑量白及多糖溶液后，發(fā)現(xiàn)500 mg·kg-1·d-1白及多糖能顯著提高免疫抑制小鼠的炭粒廓清試驗(yàn)吞噬指數(shù)，1，3，10 μg·mL-1白及多糖可顯著提升Con A誘導(dǎo)的小鼠T淋巴細(xì)胞增殖能力，3 μg·mL-1白及多糖可顯著提升LPS誘導(dǎo)的小鼠B淋巴細(xì)胞增殖能力，提示白及多糖對(duì)小鼠非特異性免疫和特異性免疫均有促進(jìn)作用[34]。腹腔注射環(huán)磷酰胺建立造血功能低下小鼠模型，觀察灌服白及多糖對(duì)其外周白細(xì)胞數(shù)、骨髓有核細(xì)胞數(shù)和骨髓脾集落形成細(xì)胞數(shù)的影響，發(fā)現(xiàn)白及多糖能加快環(huán)磷酰胺所致小鼠造血功能損傷恢復(fù)正常，對(duì)功能低下骨髓有促進(jìn)造血的作用[35]。

7 其他作用

7.1 擴(kuò)張血容量和升高血壓

以白及多糖制成的代血漿不會(huì)引起過敏，小鼠、家兔和犬急性及亞急性毒性試驗(yàn)均顯示安全無毒，無熱原反應(yīng)，體內(nèi)可停留8 h以上。14例犬失血性休克實(shí)驗(yàn)中，13只放血50 mL以上，血壓降至零，再觀察3～5 min，立即輸白及代血漿，經(jīng)5～10 min，血壓迅速回升，接近放血前血壓，然后稍降，維持在放血前的70%～80%[36]。

7.2 抗矽肺

采用暴露式氣管注入法，在大鼠兩氣管軟骨環(huán)之間，注入50 mg·mL-1的無菌石英粉混懸液1 mL制備大鼠矽肺模型，將實(shí)驗(yàn)大鼠隨機(jī)分成5組，即假手術(shù)組，模型組，白及多糖高、中、低3個(gè)劑量組，白及多糖高、中、低劑量組大鼠灌胃給予白及多糖400，200，100 mg·kg-1，連續(xù)10周，假手術(shù)組、模型組灌胃給予等量0.9%氯化鈉溶液，結(jié)果白及多糖能顯著降低矽肺大鼠的肺濕重，能顯著降低肺組織中羥脯氨酸的含量，提示白及多糖可在一定程度上延緩或抑制矽肺病變的發(fā)展，其作用機(jī)制與抑制肺組織中羥脯氨酸的生成有關(guān)[37]。

8 毒性

白及多糖對(duì)所接觸的局部組織(如肝、腦、皮下組織等)無明顯刺激性，不誘發(fā)感染性炎癥，不影響創(chuàng)面愈合，與明膠海綿相比，白及多糖在用藥局部吸收快，組織刺激性小，說明靜脈注射白及多糖毒性大于腹腔注射，口服毒性較小，無明顯局部毒性反應(yīng)。白及多糖靜脈注射與腹腔注射的LD50分別為595，804 mg·kg-1，給小鼠灌胃最小致死量>2 000 mg·kg-1。在狗身上進(jìn)行的局部毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，白及多糖對(duì)狗的肝、腦、皮下組織均無明顯刺激反應(yīng)，其局部吸收較明膠海綿快，且局部毒性反應(yīng)明顯低于明膠海綿[38]。家兔陰道連續(xù)給藥5 d后，對(duì)陰道、子宮、卵巢進(jìn)行肉眼及組織切片鏡檢，均未見充血、紅腫、細(xì)胞脫落等異?，F(xiàn)象，說明白及膠對(duì)陰道局部無刺激作用[39]。

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Research Progress on Pharmacological Action of Bletilla rhizoma

ZHANG Longfei，HU Jinghong，ZHANG Yongqing*

(ShandongUniversityofTraditionalChineseMedicine，Jinan250355，China)

Bletilla rhizoma，one of Traditional Chinese Medicines，used extensively for treatment of various diseases.For the full development and utilization of the plant resources，the pharmacological effects of Bletilla rhizoma，such as anti-pathogenic microorganism，hemostatic，anticancer，promoting wound healing，regulating immunity，etc.，were summarized and concluded in this paper.

Bletilla rhizoma；Pharmacology；Review

國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃(973計(jì)劃)“中藥藥性理論相關(guān)基礎(chǔ)問題研究”項(xiàng)目(2007CB512601)

*[通信作者] 張永清，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：中藥資源及其質(zhì)量控制；E-mail：zyq622003@126.com

10.13313/j.issn.1673-4890.2014.01.021

2013-06-27)