文婷婷，宋民憲

·臨床中藥·

淺談中西藥復(fù)方制劑存在的問題及建議

文婷婷，宋民憲

目的：明確中西藥復(fù)方制劑的定義，對存在的問題進(jìn)行討論并提出建議。方法：通過查詢藥智網(wǎng)等，對現(xiàn)存中西藥復(fù)方制劑的標(biāo)準(zhǔn)及說明書進(jìn)行梳理。結(jié)果：現(xiàn)存的中西藥復(fù)方制劑存在定義不準(zhǔn)確、分類混亂、說明書不規(guī)范、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)來源不統(tǒng)一、同名異方等問題，對這些問題進(jìn)行討論并提出建議。結(jié)論：應(yīng)該盡快啟動對現(xiàn)存中西藥復(fù)方制劑的再評價，盡快制定并頒布國家標(biāo)準(zhǔn)。

中西藥復(fù)方制劑；定義；問題；建議

1 中西藥復(fù)方制劑產(chǎn)生的背景及現(xiàn)狀

中西藥復(fù)方制劑是我國藥品分類中一類特殊形式，其研究歷史可以追溯至19世紀(jì)中葉[1]。那時中國內(nèi)地醫(yī)學(xué)界出現(xiàn)了中西醫(yī)結(jié)合的潮流，中藥、西藥聯(lián)合使用成為一種常見的臨床現(xiàn)象。希望以西藥增強中藥藥效，以中藥降低西藥的不良反應(yīng)，中西藥復(fù)方制劑便由此誕生。由于當(dāng)時的臨床實驗和安全性研究缺乏標(biāo)準(zhǔn)，因此沒有進(jìn)行相應(yīng)的安全性和有效性的研究。存在處方配伍不合理（配伍禁忌、所含化學(xué)成分劑量不明確或超過單獨使用劑量）、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)低下（無鑒定、含量測定檢測項）、含有臨床已經(jīng)多年不用或禁止使用的化學(xué)藥等問題。因此，直至1985年《藥品管理法》、《新藥審批辦法》實施后，受法律法規(guī)的完善、技術(shù)要求的提高等因素影響，中西藥復(fù)方制劑的新藥研究逐漸降溫。國家也嚴(yán)格藥品審批制度，淘汰了一批質(zhì)量、效果不好的中西藥復(fù)方制劑，但仍有一部分品種保留了下來，現(xiàn)存的品種大部分都是上個世紀(jì)五十年代至八十年代由地方(省級)批準(zhǔn)的。新藥改由全國統(tǒng)一審批，這些品種由地標(biāo)轉(zhuǎn)為國標(biāo)，通過地方標(biāo)準(zhǔn)整頓、專家審評，過渡而來。但是，中西藥復(fù)方制劑近年來頻現(xiàn)安全隱患，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫顯示：國家藥監(jiān)局2003年成立以來共發(fā)布55期不良反應(yīng)信息通報，其中有2期針對維C銀翹片和珍菊降壓片；感冒通片在2002年因引發(fā)血尿被通報過[2]；消渴丸的不良反應(yīng)也在2009年被《中國藥物警戒》發(fā)文報道過[3]。

2 中西藥復(fù)方制劑定義

通過以“中西藥復(fù)方制劑”為關(guān)鍵詞，在CNKI數(shù)據(jù)庫檢索1992-2013年間共39文獻(xiàn)，通過閱讀文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)文獻(xiàn)中沒有對中西藥復(fù)方制劑提出一個明確、統(tǒng)一的定義。根據(jù)《藥品注冊管理辦法》附件1中提出中藥、天然藥物復(fù)方制劑包括：中藥復(fù)方制劑；天然藥物復(fù)方制劑；中藥、天然藥物和化學(xué)藥品組成的復(fù)方制劑。由此我們可以認(rèn)為中西藥復(fù)方制劑是由中藥、天然藥以及化學(xué)藥品進(jìn)行合理配伍，以臨床療效為依據(jù)，經(jīng)科學(xué)評價、審批后的復(fù)方制劑，包括中藥和化學(xué)藥品組成的復(fù)方制劑，天然藥物和化學(xué)藥物組成的復(fù)方制劑，以及中藥、天然藥物和化學(xué)藥品三者組成的復(fù)方制劑。中西藥復(fù)方制劑既無作為中藥藥用記載和經(jīng)驗，又無單獨作為化學(xué)藥使用的情況。

具體可以分為以下七種情形：

（1）中藥和傳統(tǒng)的化學(xué)藥組成的復(fù)方制劑，例如：維C銀翹片中的對乙酰氨基酚。

（2）天然藥物和化學(xué)藥組成的復(fù)方制劑。

（3）中藥和作為化學(xué)藥管理的中藥成分組成的復(fù)方制劑，例如：鹽酸小檗堿等。

（4）中藥和既作輔料又做藥品成分的化學(xué)藥組成的復(fù)方制劑，例如：苯甲酸。

（5）中藥和既不作為中藥使用又不作為化學(xué)藥單獨使用的物質(zhì)，例如：豬四肢骨、梅花鹿的骨骼、弗朗鼠李皮。

（6）中藥和化學(xué)藥，這里的化學(xué)藥指既作中藥使用又作化學(xué)藥使用，但藥品標(biāo)準(zhǔn)為化學(xué)藥標(biāo)準(zhǔn)收載，例如：明礬。

（7）化學(xué)藥和既不作為傳統(tǒng)中藥使用又不作為化學(xué)藥使用的藥物，例如：弗朗鼠李皮、鼠李鉍鎂片。

3 現(xiàn)存中西藥復(fù)方制劑的問題及建議

3.1 中西藥復(fù)方制劑分類混亂

藥品分類是藥品監(jiān)督管理中不可缺少的基礎(chǔ)條件，藥品分類標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一必然帶來管理上的混亂。根據(jù)清查，目前共有600多個中西復(fù)方制劑，其中400多個品種按中藥審批，200多個品種按化學(xué)藥審批。存在藥品標(biāo)準(zhǔn)類別劃分不合理、中藥和化藥標(biāo)準(zhǔn)重復(fù)收載的情況。主要原因有二：其一是地標(biāo)升國標(biāo)等歷史原因造成；其二是分類原則不明確以及統(tǒng)一換發(fā)藥品批準(zhǔn)文號工作中未嚴(yán)格按照原藥品組方理論進(jìn)行分類等。上述問題的存在，導(dǎo)致對藥品的管理存在交叉，相同的藥品，有的按照中藥管理，有的按照化學(xué)藥管理，標(biāo)準(zhǔn)管理不規(guī)范，批準(zhǔn)文號管理交叉；部分品種的生產(chǎn)不符合《中藥品種保護(hù)條例》中對同品種生產(chǎn)的有關(guān)規(guī)定，引起信訪糾紛。

我國藥品注冊政策大致可分為四個階段[4]，中西藥復(fù)方制劑的注冊審批在不同時期分屬于不同的管理類別，第一階段是建國后至20世紀(jì)70年代，由于這一時期尚無完善藥事管理法規(guī)體系，藥品審批處于混亂狀態(tài)，中西藥復(fù)方制劑在這一時期并未被單獨分類管理；第二階段是20世紀(jì)80年代至90年代，1985年7月1日，衛(wèi)生部頒布《新藥審批辦法》，該法將中西藥復(fù)方制劑納入西藥三類新藥進(jìn)行管理；第三階段是國家藥品監(jiān)督管理局成立至新的《藥品管理法》頒布，修訂后的《新藥審批辦法》于1999年5月1日開始實施，中西藥復(fù)方制劑按主要療效成分分別劃入“中藥三類新藥”和“化學(xué)藥品三類新藥”；第四階段是《藥品注冊管理辦法（試行）》頒布至今，2002年12月1日，《藥品注冊管理辦法(試行)》頒布實施，將中西藥復(fù)方制劑劃入 “中藥、天然藥物注冊分類”中的“六類新藥(未在國內(nèi)上市銷售的由中藥、天然藥物制成的復(fù)方制劑)”，包括“傳統(tǒng)中藥復(fù)方制劑”、“現(xiàn)代中藥復(fù)方制劑”和“天然藥物復(fù)方制劑”三項。通過對現(xiàn)存中西藥復(fù)方制劑的清理，我們發(fā)現(xiàn)中西藥復(fù)方制劑的管理歸屬非?；靵y，缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，目前約有668個中西藥復(fù)方制劑在中藥或化學(xué)藥品的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載，其藥品批準(zhǔn)文號也相應(yīng)存在中藥和化學(xué)藥的文號格式。例如：消痔靈注射液的生產(chǎn)類別為中藥，復(fù)方感冒靈片也是按照中藥來管理；復(fù)方達(dá)克羅寧薄荷溶液，是按照化學(xué)藥來審批，復(fù)方氨酚穿心蓮片也是按照化學(xué)藥來管理。

由此可見，中西藥復(fù)方制劑到底是按中藥管理還是西藥管理缺乏統(tǒng)一的分類標(biāo)準(zhǔn)。我們建議對于中西藥復(fù)方制劑，如果按中醫(yī)藥理論組方，以中藥作用為主或處方藥味藥量以中藥為主，而化學(xué)藥占比例較小，處方量未達(dá)到其單味藥的治療量，起協(xié)同增加療效的作用，此類合方制劑應(yīng)按中藥復(fù)方制劑標(biāo)準(zhǔn)管理。例如麝香活血化瘀膏，處方為麝香0.3 g、三七300 g、丹參147 g、硼酸3.1 g、樟腦2.3 g、血竭10 g、尿素5 g、顛茄流浸膏35.4 g、鹽酸苯海拉明1.8 g、鹽酸普魯卡因3.6 g；對于按現(xiàn)代醫(yī)藥理論組方，處方中化學(xué)藥成分所占比例較大，或該化學(xué)藥占處方總藥味藥量的比例不大但處方量已達(dá)到其單味藥的治療量，發(fā)揮主要藥效作用，中藥成分所占比例較小，發(fā)揮輔助治療作用或作為輔料使用的合方制劑應(yīng)屬化學(xué)藥復(fù)方制劑標(biāo)準(zhǔn)管理。例如復(fù)方呋喃西林散，處方為呋喃西林5 g、冰片1.5 g、水楊酸50 g、苯甲酸50 g、明礬50 g、滑石適量。對于改變分類的藥品，應(yīng)根據(jù)相應(yīng)的原則修訂其藥品名稱、處方順序及功能主治或適應(yīng)癥。

3.2 藥品說明書不規(guī)范

由于中西醫(yī)的結(jié)合，產(chǎn)生了中西醫(yī)結(jié)合的理論，中西醫(yī)結(jié)合的醫(yī)生，中西藥結(jié)合的療法，同時也產(chǎn)生了中西藥結(jié)合的中西藥復(fù)方制劑以及其中西醫(yī)藥理論結(jié)合的藥品說明書。例如：維C銀翹片的功能與主治是疏風(fēng)解表，清熱解毒。用于外感風(fēng)熱所致的流行性感冒，癥見發(fā)熱、頭痛、咳嗽、口感、咽喉疼痛。速克感冒片能清熱解毒，疏風(fēng)止痛，用于外感風(fēng)熱、風(fēng)溫時毒所致流行性感冒、上呼吸道感染。這兩種常用的中西藥復(fù)方制劑的說明書中既有中藥的功能主治，又有化學(xué)藥的適應(yīng)癥。這種中西結(jié)合的方法，也是非常不規(guī)范的。

對于這個問題，我們可以辯證來看。如果按中醫(yī)藥理論組方，以中藥作用為主或處方藥味藥量以中藥為主，而化學(xué)藥占比例較小，處方量未達(dá)到其單味藥的治療量，起協(xié)同增加療效的作用，那么我們就可以用中醫(yī)來表述功能主治；如果按現(xiàn)代醫(yī)藥理論組方，處方中化學(xué)藥成分所占比例較大，或該化學(xué)藥占處方總藥味藥量的比例不大但處方量已達(dá)到其單味藥的治療量，發(fā)揮主要藥效作用，中藥成分所占比例較小，發(fā)揮輔助治療作用或作為輔料使用的合方制劑，那么我們就用西醫(yī)的方法來表述適應(yīng)癥。

藥品說明書是指藥品生產(chǎn)企業(yè)提供的包含藥理學(xué)、毒理學(xué)、藥效學(xué)、醫(yī)學(xué)等關(guān)于藥品安全性、有效性的重要科學(xué)數(shù)據(jù)和結(jié)論, 用以指導(dǎo)臨床正確使用藥品的技術(shù)性資料[5]。《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》明確要求藥品說明書中藥列出藥品名稱、成分、性狀、功能主治/適應(yīng)癥、規(guī)格、用法用量、不良反應(yīng)、禁忌、注意事項、孕婦及哺乳期婦女用藥、兒童用藥、老年用藥、藥物相互作用、臨床試驗、藥理毒理、藥代動力學(xué)、貯藏、包裝、有效性、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)、批準(zhǔn)文號、生產(chǎn)企業(yè)等具體內(nèi)容。藥品說明書應(yīng)當(dāng)包含藥品安全性、有效性的重要科學(xué)數(shù)據(jù)、結(jié)論和信息，用以指導(dǎo)安全、合理使用藥品。充分包含藥品不良反應(yīng)信息，詳細(xì)注明藥品不良反應(yīng)。藥品生產(chǎn)企業(yè)未根據(jù)藥品上市后的安全性、有效性情況及時修改說明書或者未將藥品不良反應(yīng)在說明書中充分說明的，由此引起的不良后果由該生產(chǎn)企業(yè)承擔(dān)。但是通過對296個中西藥復(fù)方制劑的統(tǒng)計，大部分藥品的不良反應(yīng)尚不明確，禁忌癥也尚不明確。僅21.39%的藥品說明書項下禁忌癥、不良反應(yīng)、注意事項和藥物相互作用完整。

我們建議加強對中西藥復(fù)方制劑不良反應(yīng)、禁忌癥的基礎(chǔ)研究，加強醫(yī)務(wù)人員對藥品風(fēng)險警示意識；完善法律法規(guī)中藥品說明書更新修訂的條款。我國的藥品說明書管理相關(guān)法則和指導(dǎo)原則，雖然有關(guān)于藥品說明書更新、修訂的條款，如《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》第十二條規(guī)定藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)主動跟蹤藥品上市后的安全性、有效性情況，需要對藥品說明書進(jìn)行修改的，應(yīng)當(dāng)及時提出申請。根據(jù)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測、藥品再評價結(jié)果等信息，國家食品藥品監(jiān)督管理局也可以要求藥品生產(chǎn)企業(yè)修改藥品說明書。但是在執(zhí)行過程中沒有實質(zhì)性的懲罰措施，導(dǎo)致藥品生產(chǎn)企業(yè)對此并不重視。同時，國家藥品監(jiān)督部門應(yīng)當(dāng)組織專業(yè)技術(shù)隊伍，利用檢測網(wǎng)絡(luò)對藥品相互作用、不良反應(yīng)、禁忌癥等進(jìn)行再評價，以充實完善藥品的信息。在此基礎(chǔ)上，對藥品說明書進(jìn)行普查和專家評審，可以讓藥企在藥品上市前3～6個月對藥品說明書在網(wǎng)上進(jìn)行公示；國家藥品管理部門對藥品風(fēng)險進(jìn)行評估管理。由于藥品臨床試驗并不全面，而只要企業(yè)對藥品的研發(fā)能力也是相對有限的，因此，國家藥品管理部門有義務(wù)在國內(nèi)外檢測和研究資料的評估結(jié)果、國內(nèi)臨床專家意見的基礎(chǔ)上循證地對上市后的藥品風(fēng)險和效益進(jìn)行評估[6]。

3.3 部分藥品名稱、處方組成相同的品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)來源卻不同

例如復(fù)方感冒靈片，雖然都是來自于國家標(biāo)準(zhǔn)，但是，有來源于衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑第十二冊，標(biāo)準(zhǔn)編號為WS3-B-2383-97；有來源于地升國內(nèi)科肺系一205，標(biāo)準(zhǔn)編號為WS-11191(ZD-1191)-2002；再比如感冒清片，有的標(biāo)準(zhǔn)來源于衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑第十九冊，標(biāo)準(zhǔn)編號為WS3-B-3716-98，有的標(biāo)準(zhǔn)來源于地升國內(nèi)科肺系一245，標(biāo)準(zhǔn)編號WS-10705(ZD-0705)-2002。

根據(jù)《國家藥品安全十二五規(guī)劃》中對提高仿制藥質(zhì)量的任務(wù)部署，我們認(rèn)為對中西藥復(fù)方制劑標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一的情況，也有必要展開質(zhì)量一致性評價，通過對中西藥復(fù)方制劑一致性評價，淘汰內(nèi)在質(zhì)量達(dá)不到要求的品種。本著科學(xué)合理、分類開展的原則，將中西藥復(fù)方制劑質(zhì)量一致性評價工作，與藥品標(biāo)準(zhǔn)提高、評價性抽驗工作相結(jié)合，并根據(jù)藥物自身性質(zhì)和藥物劑型特點分類別、分劑型分步實施[7]，促進(jìn)我國中西藥復(fù)方制劑的整體水平提升。藥品生產(chǎn)必須嚴(yán)格執(zhí)行國家標(biāo)準(zhǔn)，達(dá)不到國家標(biāo)準(zhǔn)的，一律不得生產(chǎn)、銷售和使用，未通過質(zhì)量一致性評價的不予再注冊，注銷其藥品批準(zhǔn)證明文件。加強國家藥品標(biāo)準(zhǔn)研究，重點加強安全性指標(biāo)研究。對于遴選擬評價品種、確定參比制劑并建立評價指標(biāo)、企業(yè)自我評價及藥品監(jiān)管部門對企業(yè)自評資料進(jìn)行審查。

3.4 名稱相同但處方、功效不同

例如：咳喘膏，標(biāo)準(zhǔn)來源于部頒z7-120，標(biāo)準(zhǔn)編號為WS3-B-1383-93。成份為芥子、甘遂、延胡索、細(xì)辛、洋金花、干姜、樟腦、鹽酸異丙嗪。功能與主治為止咳平喘，利咽祛痰。用于單純型慢性氣管炎，喘息型慢性氣管炎，哮喘（除心臟引起的）等癥?？却?，標(biāo)準(zhǔn)來源于部頒z2-162，標(biāo)準(zhǔn)編號為WS3-B-0332-90。成分為麻黃（蜜炙）、苦杏仁、甘草、荊芥、桑白皮（蜜炙）、紫蘇子（炒）。功能與主治為止咳平喘。用于傷風(fēng)感冒，鼻塞，流涕，咳嗽，氣喘，痰多。再比如：麝香祛風(fēng)濕膏的成分為麝香、血竭、乳香、沒藥、水楊酸甲酯、桉油、薄荷油、桂皮油、丁香羅勒油、樟腦、冰片、顛茄浸膏、麝香草腦、鹽酸苯海拉明。功能與主治為祛風(fēng)濕，活血，鎮(zhèn)痛，消腫。用于風(fēng)濕痛，筋骨痛，關(guān)節(jié)痛，腰腿酸痛，坐骨神經(jīng)痛以及跌打腫痛。麝香祛風(fēng)濕油的成分為麝香、血竭、乳香、水楊酸甲酯、薄荷素油、桂皮油、丁香羅勒油、沒藥、麝香酮、月桂氮酮、液狀石蠟。功能主治為祛風(fēng)、活血、消腫、止痛。用于風(fēng)濕痛，關(guān)節(jié)痛，腰腿痛，跌打損傷。從上述兩個例子我們發(fā)現(xiàn)，單看藥名以為只是劑型不同的藥物，但在成分和功能主治上都是差別很大的。這種情況顯然容易讓患者產(chǎn)生誤解，影響用藥安全，進(jìn)而危害人民的生命安全。

通過對現(xiàn)存中西藥復(fù)方制劑的清查，我們發(fā)現(xiàn)以上情況非常普遍。因此，啟動對現(xiàn)存中西藥復(fù)方制劑的再評價，盡快制定并頒布國家標(biāo)準(zhǔn)顯得尤為緊迫。

上述是對于我國中西藥復(fù)方制劑現(xiàn)存問題的簡略研究，對于某些問題的研究和看法仍有不足，尚需完善。希望本文的研究結(jié)果和意見建議能夠給這類制劑的監(jiān)管研究提供新的思路和可行性參考。

[1] 張錫純.醫(yī)學(xué)衷中參西錄[M].第2版.河北人民出版社,1974.

[2] 鄭廣群,梁文喜.感冒通致小兒血尿2例報告[J].牡丹江醫(yī)學(xué)院學(xué)報,1999.20(02):84

[3] 曲毅,張力.消渴丸致嚴(yán)重低血糖反應(yīng)36例文獻(xiàn)分析[J].中國藥物警戒,2009,6(2):99.

[4] 羅慧莉.我國藥品注冊管理制度研究[D].浙江大學(xué),2007.

[5] 杜廣清.藥品說明書存在的問題及建議[J].中國藥房,2007,18 (25):1996.

[6] 宋民憲,梁萍,胡明,等.藥品侵權(quán)責(zé)任研究[C].四川省醫(yī)事衛(wèi)生法治研究中心課題,2011.

[7] 國家食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量一致性評價工作的通知[EB].2013.02.16.

（責(zé)任編輯：蔣淼）

Discussion and suggestion on the existing problems of the compound preparations of traditional Chinese medicine and Western medicine

WEN Ting-ting, SONG Min-xian//(Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 610000, Sichuan)

Objective:To clarify the defnition of the compound preparations of traditional Chinese medicine and Western medicine, discuss the existing problems and give some advices.Method:Through inquiring the drug intelligence network and so on, the drugs’ standard and specifcation were summarized and analyzed.Result:Some existing problems were found including inaccurate definition, classification of chaos, specification lack of standardization, quality standard source disunity, different preparation with the same name, and so on.Conclusion:The compound preparations of traditional Chinese medicine and Western medicine should be revaluated and the government standard should be formulated and issued as soon as possible.

Compound preparations of traditional Chinese medicine and Western medicine; defnition; problems; suggests

R 288

A

1674-926X(2014)05-015-04

成都中醫(yī)藥大學(xué)，四川 成都 610000

文婷婷，女，碩士研究生，主要從事藥學(xué)與法律研究 Tel:15928705518 Email:364316969@qq.com

宋民憲，男，教授，主要從事藥事法規(guī)研究Tel:13308010826 Email:songminxian@yahoo.com.cn

2014-02-20