權(quán)修權(quán)，金明姬，尹學哲，高鐘鎬

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表皮生長因子受體在靶向治療非小細胞肺癌中的研究進展

權(quán)修權(quán)，金明姬，尹學哲，高鐘鎬

100050 北京，中國醫(yī)學科學院藥物研究所天然藥物活性物質(zhì)與功能國家重點實驗室/藥物傳輸技術(shù)及新型制劑北京市重點實驗室（權(quán)修權(quán)、金明姬、高鐘鎬）；133000 吉林延吉，延邊大學附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科（權(quán)修權(quán)、尹學哲）

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率呈逐年上升趨勢，在全世界癌癥死亡中占第一位[1]。按照臨床和組織病理學特征，肺癌分為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancers，NSCLC）和小細胞肺癌（small cell lung cancers，SCLC）；其中，NSCLC 約占 80%，SCLC 約占 20%[2]。目前，NSCLC 的治療仍以化療為主，常用的化療藥物為含鉑類藥物，但其毒副作用大，對大多數(shù) NSCLC 無顯著療效，NSCLC 的 5 年生存率常低于 20%[3]。王權(quán)等[4]研究進一步說明含鉑類代表藥物順鉑作為一線化療藥物在治療 NSCLC 中的不良反應。為減少它的毒副作用隨之出現(xiàn)了肺癌靶向治療的概念。倪子俞[5]認為肺癌靶向治療是以肺癌細胞表面的受體、關(guān)鍵基因、信號通路以及部分酶等為靶點，將藥物、抗體等有效成分靶向運送至癌細胞及其相關(guān)成分，從而達到治療癌癥的目的。隨著肺癌靶向藥物的進一步研究發(fā)現(xiàn)，表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）在靶向治療 NSCLC 中發(fā)揮重要的作用。有研究表明，EGFR 在 NSCLC 中的表達占 40% ~ 80%[6]。本文就 EGFR 在靶向治療 NSCLC 中的最新研究進展作簡要綜述。

1 EGFR 在 NSCLC 中的作用機制

EGFR 位于 7 號染色體 p13-p22 區(qū)，長約 118 kb，編碼的蛋白分子量為 170 kD，由 1186 個氨基酸和 28 個外顯子組成，屬于 ErbB 受體家族的一種酪氨酸激酶。ErbB 受體家族包括 HER1(ErbB-1)、HER2(ErbB-2/neu)、HER3 (ErbB-3)、HER4(ErbB-4)[7]。EGFR 的結(jié)構(gòu)由胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)三部分組成。胞外區(qū)是配體結(jié)合區(qū)，共有 4 個期，與其結(jié)合的配體分子有表皮生長因子（EGF）、B 細胞生長因子（B-cell growth factor，BCGF）、轉(zhuǎn)化生長因子 α、肝素結(jié)合表皮生長因子樣生長因子（heparin-binding epidermal growth factor like growth factor，HB-EGF）等。胞內(nèi)區(qū)有 ATP 結(jié)合位點和酪氨酸激酶區(qū)，其酪氨酸激酶在調(diào)節(jié)細胞增殖及分化中起關(guān)鍵作用。EGFR 的下游主要有兩種信號傳導通路，即 RAS/RAF/MEK/ERK-MAPK 通路和 PI3K-PDK、PLC-γ、JAK-STAT 通路[8]，其中 ERK 是絲裂原活化蛋白激酶的成員之一，它的激活使轉(zhuǎn)錄因子磷酸化并調(diào)節(jié)基因的表達，抑制細胞凋亡，促進細胞增殖、分化、癌變等[9-10]。EGFR 廣泛分布于哺乳動物上皮細胞、成纖維細胞等表面，它們在細胞生理過程中發(fā)揮重要作用，如細胞增殖、分化、細胞因子的信號和應激反應，腫瘤細胞的增殖和轉(zhuǎn)移等[11]。EGFR 在上皮腫瘤如非小細胞肺癌的發(fā)生發(fā)展過程中其配體通過 EGFR 信號通路來調(diào)節(jié)細胞增殖、存活和血管生成。進一步研究發(fā)現(xiàn) EGFR 與 70% 以上的惡性腫瘤有關(guān)，在 NSCLC 中呈過度表達[12]。

2 EGFR 在 NSCLC 中的表達

研究證明，43% ~ 89% 的EGFR 在 NSCLC 中表達上調(diào)，其中鱗癌表達最高，其次是腺癌和大細胞癌，而小細胞肺癌則無表達。EGFR 在腫瘤的形成及其介導癌細胞的生物行為中發(fā)揮著重要作用，是治療 NSCLC 的重要靶點之一[13]。EGFR 不僅在 NSCLC 中表達，還在正常組織、癌旁組織及癌組織中表達上調(diào)，且它的表達與 NSCLC 的臨床分期、晚期轉(zhuǎn)移及預后也有關(guān)，IV期患者的 EGFR 表達水平顯著高于I期或II期患者。因此，EGFR 可以作為評價腫瘤惡性程度及淋巴轉(zhuǎn)移的重要標志，而且 EGFR 表達上調(diào)可能促進 NSCLC 的侵襲和轉(zhuǎn)移。胡雅兵[14]實驗結(jié)果顯示，在 NSCLC 的發(fā)病中 EGFR 的陽性表達率為 66.9%，這就說明 EGFR 的過表達促進了 NSCLC 的發(fā)生、發(fā)展和晚期淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKI）作為主要的靶向治療肺癌的受體在晚期 NSCLC 的療效上起到了重要的作用[15]。最近的研究證實，EGFR-TKI 顯著提高 EGFR 突變患者的無疾病進展生存期（progression free survival，PFS）[16-19]。因此，進一步研究 EGFR 突變在 NSCLC 發(fā)病中的具體作用對 NSCLC 的治療、預后及生存期有至關(guān)重要的意義。

3 EGFR 基因突變與 NSCLC 的靶向治療

2004 年，Lynch 等[20]首次對 EGFR 突變的肺癌進行了描述，且 EGFR 外顯子的突變決定 NSCLC 患者的治療效果。研究證實，EGFR 的突變主要集中在外顯子 18 - 21，其中最常見的是 19 號和（或）21 號，90% 左右集中在19 號外顯子的 746 - 752 位密碼子缺失和 21 號外顯子的 L858 位密碼子點突變[21]。Tokumo 等[22]在 120 例 NSCLC 患者手術(shù)切除標本的 18 - 21 號外顯子中發(fā)現(xiàn)大多數(shù) EGFR 突變?yōu)?19 號外顯子缺失和 21 號外顯子的點突變，這些突變引起 EGFR 酪氨酸激酶的活性增強，同時啟動不同的信號傳導途徑。劉紅梅[23]在 31 例晚期 NSCLC 患者的組織標本中檢測 EGFR 酪氨酸激酶基因突變情況，發(fā)現(xiàn)有 12 例發(fā)生基因突變，其中 8 例為 21 號染色體錯義突變，全部為 L858R 變異；4 例為 19 號染色體缺失突變，其中 3 例為 2235 - 2249 核苷酸缺失造成 E746-A750 氨基酸改變，1 例為 2240 - 2257 核苷酸缺失造成 L747-P753insS 氨基酸改變。但是 18 號染色體及 20 號染色體未見突變。Mitsudomi 等[15]在對 568 例 NSCLC 患者樣本的分析中發(fā)現(xiàn)，EGFR 基因 19 號外顯子的缺失突變（E746-A450）及 21 號外顯子中的點突變（L858R、L861Q）的患者使用 EGFR-TKI 的有效率達到了 70% 以上。

IPASS 的臨床試驗[24]將 1217 例初次治療的東亞人群肺癌患者，隨機分為兩組：其中一組接受EGFR-TKI 吉非替尼治療，另一組接受卡鉑加紫杉醇治療，結(jié)果顯示吉非替尼組和化療組 1 年 PFS 分別為 24.9% 和 6.7%，客觀緩解率（objective response rate，ORR）分別為 43% 和 32.2%，其中在 261 例發(fā)生 EGFR 突變的亞組患者中，吉非替尼組患者 PFS 和 ORR 顯著延長于化療組，而對于 EGFR 野生型患者，EGFR-TKI 療效不如化療。上述試驗結(jié)果說明，晚期 NSCLC 患者在確定治療方案之前必須要先進行 EGFR 基因突變檢測，再根據(jù)基因突變情況選擇合適的藥物。

Zhang 等[25]在 NSCLC 的維持治療方面，進行了 INFORM 臨床研究，將 296 例接受一線化療后無疾病進展的亞裔患者，1:1 隨機分為吉非替尼維持治療組和安慰劑組，主要研究終點為 PFS。結(jié)果顯示，吉非替尼組患者效果明顯強于安慰劑組，在部分進行了分子分析的患者中，EGFR 突變率為 38%。亞組分析顯示，對于 EGFR 突變陽性的患者，吉非替尼組和安慰劑組 PFS 分別為 16.6 m 和 2.8 m（HR = 0.17）；EGFR 突變陰性的患者，兩組 PFS 分別為 2.7 m 和 1.5 m（HR = 0.86）；突變狀態(tài)未知者，兩組 PFS 分別為 6.0 m 和 2.7 m（HR = 0.40）。以上研究結(jié)果表明，一線化療后吉非替尼的維持治療可以顯著改善 NSCLC 亞裔患者的 PFS，其中 EGFR 突變?nèi)巳河忻黠@的療效，進一步說明 EGFR 突變陽性是接受 EGFR-TKI 維持治療前的預測因子。EGFR 突變對靶向治療癌癥有重要的意義，在所有腫瘤患者中約有 24.5% 發(fā)生 EGFR 突變[26]。Gazdar[27]研究進一步證實，EGFR 發(fā)生突變的患者中，大約有 75% 對 EGFR-TKI 治療有反應。20% 患者對 EGFR-TKI 無反應，其主要原因包括外顯子 20 插入突變、T790M 突變、KRAS 激活突變及 PTEN 缺失等最終產(chǎn)生耐藥性[28]。雖然這些突變使 EGFR-TKI 產(chǎn)生了耐藥，但這些突變的發(fā)生極其罕見。

4 EGFR 在靶向治療 NSCLC 中的臨床應用

EGFR 的靶向藥物分為兩大類：一類是小分子酪氨酸激酶抑制劑，代表藥物為吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼；另一類是單克隆抗體，代表藥物為西妥昔單抗。

4.1 酪氨酸激酶抑制劑

4.1.1 吉非替尼 吉非替尼（商品名為易瑞沙）是 2003 年由美國食品藥品管理局（FDA）批準用于 NSCLC 的一種苯胺喹唑啉類小分子化合物。該藥物的作用機制是 EGFR-TKI 結(jié)合可逆的 EGFR 酪氨酸激酶，與底物競爭三磷酸腺苷（ATP），從而阻斷催化酶的活性。國際上I、II、III期臨床試驗顯示，吉非替尼治療 NSCLC 約 77% 的患者一個月內(nèi)見效；80% 的患者可見腫瘤縮小；其中，亞裔患者、腺癌、非吸煙者和女性療效好；對腦轉(zhuǎn)移的治療有一定價值等優(yōu)點[29]。吉非替尼主要用于常規(guī)化療藥物失敗后的局部晚期（IIIB）或轉(zhuǎn)移性 NSCLC[30-31]。Kim 等[32]類似研究結(jié)果顯示，在晚期 NSCLC 的二線治療中，吉非替尼與多西紫杉醇化療方案相比，兩者療效相當，但前者具有更好的安全性與耐受性，這些研究確定了吉非替尼可作為晚期 NSCLC 二線治療的標準方案。經(jīng)過III期臨床研究，WJTOG3405[15]和 NEJGSG002[33]等也證實了吉非替尼對 EGFR 突變的晚期 NSCLC 患者使用療效更佳。它的不良反應主要表現(xiàn)為腹瀉、皮疹和惡心等。

4.1.2 厄洛替尼 厄洛替尼（商品名為特羅凱）是 2004 年美國批準使用的酪氨酸激酶抑制劑，是水溶性物質(zhì)，具有選擇性和可逆性。該藥物的作用機制是與 EGFR 分子酪氨酸激酶域的 ATP 特異性結(jié)合，阻斷 ATP 與細胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)合，抑制其磷酸化，阻斷信號傳導，可逆性地抑制 EGFR 酪氨酸激酶活性，抑制肺癌細胞黏附和血管新生，促使肺癌細胞凋亡。具有耐受性好，無神經(jīng)毒性，顯著延長生存期等優(yōu)點，因此，用于常規(guī)化療方案失敗后的局部晚期或轉(zhuǎn)移的 NSCLC 患者，能顯著提高患者的生活質(zhì)量。Zhou 等[34]前瞻性隨機對照研究（OPTIMAL）發(fā)現(xiàn) 165 例中國人群中 EGFR 突變的晚期 NSCLC 患者接受厄洛替尼治療較接受吉西他濱加卡鉑化療方案明顯延長 PFS（13.1 m vs 4.6 m，< 0.0001），說明厄洛替尼對 EGFR 突變的晚期NSCLC 患者療效更加明顯，PFS 和 ORR 顯著提高，證明了厄洛替尼對我國 NSCLC 患者一線治療的優(yōu)勢。

EURTAC 研究以從未接受過化療，且發(fā)生 EGFR 突變和美國東部腫瘤協(xié)作組體力活動狀態(tài)（Eastern Cooperative Oncology Groupperformance status，ECOG PS）評分為0 - 2 分的晚期 NSCLC 患者為對象，隨機分組，給予厄洛替尼或含鉑雙藥化療方案，該研究包括 EGFR 狀態(tài)和 ECOG PS 評分等。研究結(jié)果顯示，厄洛替尼和化療組的中位 PFS 分別為 9.7 m 和 5.2 m（HR = 0.7，< 0.0001），ORR 為 58% 和 15%，與化療組相比一線使用厄洛替尼能夠?qū)?EGFR 活化的 NSCLC 患者的 PFS 延長將近 1 倍，進一步說明厄洛替尼對 NSCLC 患者有顯著療效[35]。它的主要不良反應為皮疹、腹瀉和乏力等。

4.1.3 埃克替尼 ?？颂婺幔ㄉ唐访麨閯P美納）是中國自主研發(fā)的另一種可逆性 EGFR-TKI。該藥物的作用機制是通過抑制 EGFR 及其下游信號 PI3K/AKT 和 MAPK/ERK1/2 傳導，抑制腫瘤細胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。ICOGEN 研究是一項隨機、雙盲、雙模擬、平行對照、多中心III期臨床研究，比較了 399 例晚期 NSCLC 患者接受埃克替尼（200 例）和吉非替尼（199 例）治療后的療效。結(jié)果顯示，?？颂婺峤M PFS 相對延長于吉非替尼組（4.6 m vs 3.4 m，HR = 0.84，= 0.13），且不良反應發(fā)生率更低（61% vs 70%，= 0.04），兩組總生存時間（overall survival，OS）相似（13.3 m vs 13.9 m），提示?？颂婺釋椭?NSCLC 患者的療效與吉非替尼相當，毒性反應方面略有優(yōu)勢[36]。近期臨床觀察顯示埃克替尼在晚期 NSCLC 中有良好的療效與安全性[37]。它的主要不良反應為皮疹、腹瀉等。

4.2 單克隆抗體

西妥昔單抗（商品名為愛必妥）是由 FDA 和歐洲藥品評估局（EMEA）批準用于治療轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌、結(jié)直腸癌、頭頸部的鱗狀細胞癌和胰腺癌等的藥物。它是由小鼠股靜脈內(nèi)抗表皮生長因子（EGF）抗體與人體免疫球蛋白 IgG1 重鏈和輕鏈恒定區(qū)組成，相對分子量為 152 000 的一種 IgG1 型人/鼠嵌合單克隆抗體。該藥物的作用機制是競爭性地抑制 EGFR 激酶活性，對腫瘤細胞的生長起到抑制作用，促進腫瘤細胞的凋亡。多中心隨機對照III期 FLEX（first-line erbitux in lung cancer）臨床研究結(jié)論表明，與單純化療方案相比，西妥昔單抗聯(lián)合長春瑞濱/順鉑一線治療方案對晚期 NSCLC 患者可顯著提高 OS，死亡風險率下降 13%[38]。

Thatcher 等[39]發(fā)表了關(guān)于西妥昔單抗聯(lián)合含鉑化療藥物一線治療 NSCLC 隨機對照II/III期臨床試驗的 Meta 分析，認為不管采用哪種含鉑雙藥化療方案，也不論何種病理亞型的非小細胞肺癌，西妥昔單抗加入到一線化療后在 OS、PFS 方面均優(yōu)于單獨化療者。FLEX 第二階段研究表明西妥昔單抗聯(lián)合鉑類化療藥物可以作為晚期 NSCLC 治療的新方案，并且西妥昔單抗同步放化療也可用于III期 NSCLCL 的治療[40]。臨床研究證實，對比紫杉醇或多西紫杉醇/卡鉑聯(lián)合西妥昔單抗一線治療晚期 NSCLC 患者共 676 例，隨機分組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)實驗組和對照組 PFS 和 OS 兩者均有顯著差異，ORR 分別為25.7% 和 17.2%（= 0.007），說明藥物治療的安全性方面聯(lián)合西妥昔單抗更優(yōu)越、更安全[41]。它的不良反應主要為乏力、皮疹和嘔吐等。

5 展望

綜上所述，肺癌是惡性腫瘤中發(fā)病率和死亡率最高的疾病，由于 NSCLC 早期缺乏特異性，大部分患者診斷時已經(jīng)是晚期，喪失了手術(shù)切除的最佳時機。相比，傳統(tǒng)化療雖然對 NSCLC 的治療有一定的效果，但是它的副作用較大，不能得到滿意的效果。目前，靶向治療肺癌是一個最新的研究熱點，其中，EGFR 是治療 NSCLC 的重要靶點，且EGFR 基因突變與 NSCLC 的治療效果密切相關(guān)。因此，選擇治療藥物前先進行 EGFR 基因突變檢測才能正確選擇藥物而達到最理想的療效，這是一個新的發(fā)展趨勢。EGFR 明顯改善靶向治療 NSCLC 的療效，但是治療局限于晚期、發(fā)生轉(zhuǎn)移的 NSCLC 患者，而且隨著靶向藥物的廣泛應用出現(xiàn)了耐藥現(xiàn)象，這就給我們提出了一個新的難題。目前，有一種新型 EGFR-TKI 藥物，即 crizotinib，它能靶定一種新型 EGFR 突變，但是該藥物也只能提供給常規(guī)化療失敗后的晚期患者，適用范圍有限[42]。目前，科研人員正在研究將 EGFR-TKI 藥物應用在早期 NSCLC 的患者能否達到治愈效果，這項研究將是未來 EGFR 靶向治療的一個新的發(fā)展趨勢。

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國家自然科學基金（81373342）；北京市自然科學基金（14B20362）

高鐘鎬，Email：zggao@imm.ac.cn

2013-12-05

10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2014.02.010