張二雷 黃志勇

原發(fā)性肝細胞癌合并肝硬化外科治療方法的選擇

張二雷 黃志勇

在我國，80%以上的肝細胞癌患者伴有不同程度的肝炎后肝硬化[1-2]。因此，肝硬化是肝細胞癌治療不可忽視的因素。研究表明，肝切除是目前治療肝細胞癌最有效的方法，而肝硬化是肝細胞癌術后復發(fā)及長期生存的重要預后因素[3]。肝硬化是慢性肝病長期損傷肝臟造成的一個漸進發(fā)展的病理過程，不同患者伴隨的肝硬化嚴重程度有很大不同。然而，目前對不同嚴重程度肝硬化對肝細胞癌肝切除療效的影響尚缺乏深入研究。肝移植可以去除腫瘤，同時去除硬化的肝臟，被認為是肝細胞癌最理想的治療方法[2]。由于供體短缺、等待期腫瘤進展及治療費用較高，肝移植在我國還不能取代肝切除成為治療肝細胞癌的首選。因此，深入研究不同嚴重程度肝硬化對肝切除長期療效的影響，對于合理選擇肝切除還是肝移植、解剖性肝切除還是非解剖性肝切除等外科治療方法具有重要意義。近年來，肝細胞癌微創(chuàng)消融治療取得了長足的進展，使肝細胞癌治療有了更多的選擇。目前國內(nèi)外已發(fā)表的關于肝細胞癌外科治療方法選擇的指南尚沒有充分考慮肝硬化嚴重程度這一重要因素。筆者認為，深入研究、充分認識不同程度肝硬化對肝細胞癌外科治療療效的影響，才能使肝細胞癌的外科治療方法選擇更為科學、合理。

一、肝硬化與肝細胞癌

肝硬化與肝細胞癌發(fā)生的關系十分密切，肝硬化患者肝細胞癌的總體發(fā)生率為7%，每年發(fā)生率為2%～6.6%[4]。我國每年肝細胞癌的新發(fā)病例占世界的一半以上，其中80%～90%的患者常伴有不同程度的乙肝感染后肝硬化[1]。慢性乙肝病毒感染后肝硬化患者肝細胞癌的發(fā)生率是無病毒感染肝硬化患者的8倍[5]。肝硬化發(fā)展到肝細胞癌的具體分子機制尚不清楚。研究表明，慢性肝炎病毒感染刺激庫普弗細胞、肝竇內(nèi)皮細胞及肝星狀細胞等非實質(zhì)細胞釋放多種細胞生長因子，這些生長因子與相應的受體結合激活下游的信號轉(zhuǎn)導通路，刺激纖維結締組織增生及細胞外基質(zhì)堆積導致肝纖維化、肝硬化，同時基因重組、缺失、突變等導致癌基因的激潔及抑癌基因的失活，是肝細胞癌發(fā)生的主要原因[6]。

二、肝硬化程度分級

20世紀90年代，Metavir肝活檢評級系統(tǒng)首次提出肝臟纖維化嚴重程度分級，將纖維化程度分為FO～F4共5級，F(xiàn)4即為肝硬化[7]，后來Ishak等[8]采用評分系統(tǒng)對肝纖維化進行分級，共0～6分，認為6分即為肝硬化。但是上述分級僅對肝纖維化與肝硬化進行了分級，并未對肝硬化嚴重程度做詳細的分級。直到2000年，Kutami等[9]在Metavir分級系統(tǒng)的基礎上提出了肝硬化組織學分級的Laennec分級系統(tǒng)，將F4分為3級：F4A，輕度肝硬化，鏡下可見薄的纖維間隔；F4B，中度肝硬化，鏡下至少有兩個范圍較廣的纖維間隔；F4C，重度肝硬化，至少有一個范圍非常廣的纖維間隔。上述分期系統(tǒng)通過肝穿刺活檢取得樣本，主要應用于肝病而非肝細胞癌；目前還沒有學者將其用于分析肝硬化嚴重程度分級與肝細胞癌肝切除療效的關系。

三、肝硬化與肝細胞癌肝切除的療效

肝硬化是影響肝細胞癌手術切除預后的重要因素。伴有肝硬化的肝細胞癌肝切除術后總體療效低于無肝硬化的肝細胞癌患者。The1en等[7]分析了110例無肝硬化背景的肝細胞癌患者，手術切除后3.5年總體生存率分別為66%、50%，3、5年無瘤生存率為53%、42%。Chiche等[11]研究發(fā)現(xiàn)，無肝硬化的肝細胞癌患者5、10年總體生存率分別達72.9%、36.7%。對于符合米蘭標準的肝細胞癌患者，伴有肝硬化和無肝硬化患者肝切除的5年總生存率分別為54%和81%[12]。我們之前的研究結果表明，對于單個小肝細胞癌（腫瘤最大徑≤5cm），無肝硬化患者的5年無瘤生存率和總體生存率分別為68.5%和92.5%，而伴有肝硬化的患者這兩個指標僅為45%和67.8%，肝硬化是單個小肝細胞癌肝切除術后腫瘤復發(fā)的獨立危險因素[13]。國內(nèi)有學者報伴有重度肝硬化（硬化結節(jié)最大徑＞0.8cm，肝功能異常，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶＞2 00U/L，肝臟明顯縮小，伴有明顯門靜脈高壓癥）的肝細胞癌切除術后5年總生存率不足30%[14]。2011年，我們對肝硬化嚴重程度對肝切除的影響進行了研究，根據(jù)術中對肝臟大小、硬度及表面結節(jié)大小的觀察，將肝硬化分為輕度、中度和重度三級，結果發(fā)現(xiàn)，伴有輕度肝硬化的肝細胞癌患者肝切除術后3年生存率為74.3%，高于中、重度肝硬化患者的48.1%和26.7%[15]。2013年，Kadri等[16]比較了伴有輕度和中、重度纖維化的肝細胞癌患者的肝切除效果，發(fā)現(xiàn)輕度纖維化患者的5年總生存率明顯高于中重度肝纖維化患者。由此可見，應充分考慮中重度肝硬化對肝細胞癌肝切除術后患者長期生存率的不利影響。

四、肝切除，還是肝移植？

對于符合米蘭標準、肝功能為Chi1d A級的肝細胞癌患者，是選擇肝切除還是肝移植，目前尚無一致意見。Sapisochin等[17]的研究結果表明，對于伴有肝硬化、單個腫瘤、腫瘤最大徑＞2cm但＜5cm的肝細胞癌，肝移植效果明顯優(yōu)于肝切除，5和10年復發(fā)率分別為18%、20%和69%、83%；但是，對于腫瘤最大徑＜2cm的肝細胞癌，肝切除組5和10年總生存率分別為55%、50%，肝移植組則為62%、50%，兩組無明顯差異。Lee等[18]認為伴有肝硬化且符合米蘭標準的肝細胞癌患者，肝移植的長期生存率優(yōu)于肝切除，5年總體生存率分別為78.1%和58.4%，應首選肝移植。然而，另有兩項meta分析的結果表明，對于符合米蘭標準、伴有肝硬化的Chi1d A級肝細胞癌患者，肝切除和肝移植可以達到相似的效果[19-20]。Koniaris等[21]研究表明，對于符合米蘭標準或舊金山加利福尼亞大學（UCSF）標準的肝細胞癌患者，肝切除和肝移植術后5年總生存率無明顯差異，分別為53%和52%；但是對于終末期肝病模型（MELD）評分＜10分、符合米蘭標準或者UCSF標準的肝細胞癌，肝切除和肝移植術后5年生存率分別為63%、41%和62%、40%，肝切除效果優(yōu)于肝移植；認為對于肝功能較好的、有切除指征的肝鲴胞癌，肝切除仍是一線治療方法。不難看出，上述研究得到不同研究結論的重要原因之一是作者只對肝硬化進行了“有”或“無”的分類，并沒有對肝硬化的嚴重程度進行分級分析。肝硬化的嚴重程度是影響肝切除后長期生存率的重要因素，只考慮肝功能、Chi1c1-Pugh分級和MELD評分而不考慮肝硬化本身的嚴重程度來分析肝切除的療效并將其與肝移植的療效相比較，必然會得到不一致的研究結果。為此，我們對比研究了伴有不同程度肝硬化的肝細胞癌患者進行肝切除與肝移植的術后生存情況，按照Laennec分級系統(tǒng)將肝硬化分為無、輕度、中度和重度。結果表明，無肝硬化、輕度肝硬化患者肝切除的5年總生存率與肝移植相似，而伴有中重度肝硬化患者的5年總生存率則明顯低于肝移植（文章待發(fā)表）。我們的初步結論是，對于無肝硬化或伴有輕度肝硬化、肝功能為Chi1d A級的肝細胞癌患者，應首選肝切除術；對于伴有中重度肝硬化、符合肝移植標準的肝細胞癌患者，應首選肝移植術。肝硬化的嚴重程度分級，應該成為肝細胞癌治療是選擇肝切除還是肝移植的重要參考指標。

五、解剖性肝切除和非解剖性肝切除

解剖性肝切除即按肝段解剖完整切除腫瘤所在的肝段及所屬門靜脈系統(tǒng)，非解剖性肝切除是指不分肝段切除腫瘤，但保證適當?shù)臒o瘤切緣。肝細胞癌應該行解剖性切除還是非解剖性切除，目前還存在爭議。肝細胞癌通過門靜脈系統(tǒng)播散是肝細胞癌術后發(fā)生肝內(nèi)復發(fā)的主要原因之一，較多研究者提倡行包括腫瘤及腫瘤所在肝段或肝葉的門靜脈分支的解剖性肝切除，以減少術后肝內(nèi)復發(fā)。有研究者認為，對于單個肝細胞癌行解剖性肝切除，5年總生存率和無瘤生存率均高于非解剖性肝切除[22]。Eguchi等[23]也認為對于腫瘤直徑在2～5cm之間的單個腫瘤，較大范圍解剖性肝段切除無瘤生存率明顯高于小范圍肝切除。然而研究發(fā)現(xiàn)，伴有肝硬化的肝細胞癌患者75%在術后5年內(nèi)發(fā)生肝內(nèi)復發(fā)，且多為遠離切緣的多中心復發(fā)[24]。前述提倡解剖性肝切除者未考慮肝硬化因素本身對肝細胞癌術后復發(fā)的影響及肝硬化患者對解剖性肝切除的耐受性等重要因素。Kaihori等[25]認為對于丙肝肝硬化的肝細胞癌患者，盡管限制性肝切除患者術前肝功能情況較差，但術后肝功能恢復卻較好，與解剖性肝切除相比，總生存率和無瘤生存率無明顯差異。Dahiya等[26]也認為肝硬化的程度及腫瘤的本身特性決定患者長期生存，而非肝切除范圍的大小、Yamashita等[27]認為解剖性肝切除適用于無明顯肝硬化肝細胞癌患者，對于存在肝硬化的肝細胞癌患者應該進行非解剖性肝切除以保留更多的肝臟細織。近期有4篇關于解剖性肝切除或非解剖性肝切除的meta分析，一篇結論認為解剖性肝切除患者無瘤生存率高于非解剖性肝切除患者，但是總體生存率無明顯差異[28]。三篇結果認為兩者并發(fā)癥發(fā)生率、病死率、住院時間等無明顯差異，但是解剖性肝切除局部復發(fā)率和肝內(nèi)復發(fā)率較低，5年生存率較好[29-31]。然而，這些研究并非隨機對照研究，接受非解剖性肝切除的患者伴有肝硬化的比例高、且肝功能較差。雖然解剖性肝切除會切除更多的肝臟及所屬門靜脈分支，有利于提高肝細胞癌的R0切除率，但我們必須認識到，肝硬化嚴重程度本身是決定肝切除范圍的決定因素，也是肝細胞癌切除術后復發(fā)的重要因素。因此，在決定是行解剖性肝切除還是非解剖性肝切除之前，除了評估肝功能及肝臟儲備功能外，還要重視肝硬化嚴重程度的評估[32]。對伴有中重度肝硬化、且沒有肝移植的適應證的肝細胞癌患者，選擇非解剖性肝切除較為合理。

六、肝切除還是局部消融

對于早期肝細胞癌，以射頻消融或微波固化為代表的局部消融治療的療效獲得了充分肯定。Chen等[33]進行了一項肝細胞癌肝切除和射頻消融治療的隨機對照試驗，認為對于Chi1d A級且單個腫瘤最大徑≤5cm的肝細胞癌，肝切除與射頻消融術后4年總體生存率分別為64.0%和67.9%，無瘤生存率分別為51.6%和46.4%，差異無統(tǒng)計學意義；但肝切除組術后并發(fā)癥發(fā)生率超過50%（50/90），而射頻消融組只有不到5%（3/71），故建議這一類患者優(yōu)先考慮射頻消融。Feng等[34]進行了隨機對照試驗，發(fā)現(xiàn)對于Chi1d A或B級且腫瘤最大徑＜4cm的肝細胞癌患者，肝切除術和射頻消融術后3年總體生存率和無瘤生存率無明顯差異，分別為74.8%、64.2%和61.1%、49.6%。然而，Huang等[35]對230例符合米蘭標準的Chi1d A或B級肝細胞癌患者進行了隨機對照試驗，結果表明，肝切除術后療效優(yōu)于射頻消融術，5年總體生存率分別為75.7%和54.8%，5年無瘤生存率分別為51.3%和28.7%。上述3項隨機對照試驗并沒有考慮肝硬化因素，這可能是導致研究結果不一致的原因。Pompi1i等[36]研究發(fā)現(xiàn)，對于腫瘤最大徑≤3cm并伴有肝硬化的肝細胞癌患者，肝切除術和射頻消融術療效相似，4年總生存率分別為74.40%和66.2%，相應的腫痼復發(fā)率分別為56.0%和57.1%。Peng等[37]研究認為對于腫瘤最大徑≤2cm的Chi1d A級患者，射頻消融術療效甚至優(yōu)于肝切除，3、5年總體生存率分別為87.7%、71.9%和70.9%、62.1%，但并沒有考慮肝硬化因素。陳汝福等[38]進行meta分析發(fā)現(xiàn)，伴有肝硬化的小肝細胞癌，射頻消融術和手術切除的療效相似，可作為一線治療方法。雖然腫瘤大小是影響局部消融治療效果的關鍵因素，但肝硬化的嚴重程度、腫瘤的部位以及技術因素均是選擇局部消融治療時要考慮的重要因素。對于腫瘤最大徑≤3cm的肝細胞癌，目前多數(shù)學者認為手術切除和局部消融均可作為一線治療方法[39-40]。然而，考慮到中重度肝硬化對肝細胞癌肝切除術后復發(fā)及長期生存的不利影響，對伴有中重度肝硬化的肝細胞癌患者，肝移植仍是最佳治療選擇。

七、總結與展望

由于大多數(shù)肝細胞癌患者存在不同程度的肝硬化，而肝硬化的嚴重程度是影響肝細胞癌外科治療效果的重要因素，因此，深入研究肝硬化的嚴重程度分級對肝細胞癌外科治療方法療效的影響，對合理選擇肝細胞癌外科治療方法、提高肝細胞癌的外科治療效果具有重要意義。對于無肝硬化或者伴有輕度肝硬化的Chi1d A級的單個肝細胞癌患者，若肝臟儲備功能良好，首選解剖性肝切除。對伴有中重度肝硬化的肝細胞癌患者，如果腫瘤符合移植標準，首選肝移植。如果腫瘤超出移植標準，但仍然可以切除，則選擇非解剖性肝切除為宜。對于無肝硬化或者伴有輕度肝硬化的單個最大徑≤3cm的腫瘤，局部消融和手術切除均可作為首選治療。若伴有中重度肝硬化，肝移植應是首選方法，局部消融可作為等待移植期間的過渡治療手段。

目前還存在一些問題有待解決：（1）肝硬化嚴重程度分級目前只能通過組織學活檢來判斷，需要進一步研究術前對肝硬化進行無創(chuàng)分級的方法；（2）將肝臟硬化程度分級用于指導肝細胞癌外科治療方法的選擇還需要開展更多的隨機對照研究來進行完善。我們相信，隨著研究的不斷深入開展，肝硬化嚴重程度分級將對肝細胞癌外科治療方法的選擇起到越來越重要的作用。

（略）

（本文轉(zhuǎn)載自《中華外科雜志》2014年第52卷第5期）

10.3760/cma.j.issn.0529-5815.2014.05.002

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黃志勇，Email：zyhuang@medmail.comcn