李維勤 張璐瑤 黎介壽

●專家論壇

基于局部因素和全身因素對急性胰腺炎嚴(yán)重程度的新分級
——概要與解讀

E.Patchen Dellinger Christopher E.Forsmark Peter Layer Philippe L'evy Enrique Maravi-Poma Maxim S.Petrov Tooru Shimosegawa Ajith K.SiriwardenaGeneroso Uomo David C.Whitcomb John A.Windsor

李維勤 張璐瑤 黎介壽

急性胰腺炎嚴(yán)重程度的準(zhǔn)確分級對于臨床實踐和研究十分重要。在臨床實踐中，準(zhǔn)確的分型有助于正確地評估疾病的嚴(yán)重程度，監(jiān)測疾病的發(fā)展，制定治療策略。而臨床研究中，準(zhǔn)確的分型對于患者的正確入組、實驗結(jié)果的有效性都有很大影響。一個多世紀(jì)以來，急性胰腺炎的嚴(yán)重程度被簡單地分為輕型和重型，而且對于輕型和重型的定義尚未統(tǒng)一。近年來，研究發(fā)現(xiàn)重型胰腺炎又有不同的亞組，而不同亞組患者的預(yù)后有很大差異，輕型和重型二分法的局限性慢慢顯現(xiàn)。

一、急性胰腺炎亞特蘭大分型的提出及其面臨的質(zhì)疑

1992年，在美國亞特蘭大召開了一次全球急性胰腺炎會議。在這次會議上，來自世界各地的專家就急性胰腺炎的分級進(jìn)行了探討并提出了分型標(biāo)準(zhǔn)，這一分型也被稱為亞特蘭大分型[1]。

亞特蘭大分型將急性胰腺炎分為輕型和重型兩種類型。重型急性胰腺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)是患者出現(xiàn)器官功能衰竭或者局部并發(fā)癥。器官功能衰竭評估了循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、腎臟系統(tǒng)，同時也包括胃腸道出血、DIC和代謝紊亂。局部并發(fā)癥包括胰腺壞死、胰腺膿腫以及胰腺假性囊腫。如果患者入院24h的APACHEⅡ評分≥8分，入院48h內(nèi)Ranson評分≥3分，即可預(yù)測重型急性胰腺炎的發(fā)生。而輕型急性胰腺炎則是沒有發(fā)生器官功能衰竭和局部并發(fā)癥的胰腺炎。

亞特蘭大分型對急性胰腺炎的臨床工作具有里程碑意義。這是第一次獲得學(xué)術(shù)界廣泛認(rèn)可的急性胰腺炎分型，為臨床研究提供了簡練的框架流程，并將不同機(jī)構(gòu)間的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，為胰腺炎的處理提供了一個最佳實踐系統(tǒng)。同時，亞特蘭大分型對胰腺炎的局部并發(fā)癥作出了明確的臨床定義。

然而，自從亞特蘭大分型提出后，也一直伴有質(zhì)疑的聲音。首先，部分學(xué)者認(rèn)為，急性胰腺炎患者入院APACHEⅡ評分≥8分病不能預(yù)測重癥胰腺炎。一項來自意大利和美國的多中心研究入組了326例急性胰腺炎患者，他們發(fā)現(xiàn)，有將近1/3的急性水腫型胰腺炎患者，入院24h的APACHEⅡ評分都高于8分，而有2/3的壞死型胰腺炎患者，入院APACHEⅡ評分沒有達(dá)到8分[2]。因此，入院24h的APACHEⅡ評分對胰腺炎嚴(yán)重度的預(yù)測確實有限。

其次，在亞特蘭大分型中，僅僅對器官功能衰竭發(fā)生的器官做了定義，而沒有提及器官功能衰竭發(fā)生的時間?，F(xiàn)在，越來越多的研究關(guān)注到器官功能衰竭持續(xù)的時間。最近的系列研究提示，器官功能衰竭持續(xù)時間是反映急性胰腺炎病情嚴(yán)重度的重要因素，器官功能衰竭持續(xù)時間≥48h是胰腺壞死組織感染和胰腺炎患者死亡的風(fēng)險因素[3]。

有學(xué)者將1993年至2006年有關(guān)急性胰腺炎嚴(yán)重度分級、定義等的447篇文獻(xiàn)進(jìn)行了回顧，發(fā)現(xiàn)很多文獻(xiàn)對于亞特蘭大分型存在錯誤的解讀，比如將重癥胰腺炎的預(yù)測因素（APACHEⅡ評分≥8分，Ranson評分≥3分）和實際決定因素（器官功能衰竭和局部并發(fā)癥）混為一談，對于器官功能衰竭觀察器官以及多器官功能衰竭的定義也是眾說紛紜[4]。

亞特蘭大分型已提出了20余年。在這一時期，對于急性胰腺炎病理生理、病程以及治療的認(rèn)識都有了重大突破，因此目前仍然使用20年前的分型顯然是不合適的。

二、基于決定因素的急性胰腺炎分型的提出

2009年，新西蘭奧克蘭大學(xué)Max Petrov和John Windsor教授提出了急性胰腺炎四級分型的構(gòu)想[5]。首先，根據(jù)梅奧診所急性胰腺炎10年數(shù)據(jù)，存在胰腺局部并發(fā)癥但未合并器官功能衰竭患者的病死率僅為2%，有必要將這一部分患者從重型胰腺炎中區(qū)分出來，并定義為中型胰腺炎[6]；其次，同時合并胰腺壞死組織感染和器官功能衰竭患者的病死率非常高，也有必要單獨區(qū)分出來，并定義為危重型胰腺炎。

同時，Max Petrov進(jìn)行了一項關(guān)于胰腺炎嚴(yán)重度決定因素的meta分析，共入組14個研究、1478例急性胰腺炎患者[7]。研究顯示，合并器官功能衰竭患者的病死率為30%，存在胰腺壞死組織感染患者的病死率為32%，而同時合并胰腺壞死組織感染和器官功能衰竭這部分患者病死率高達(dá)46%。該研究發(fā)現(xiàn)，伴有器官功能衰竭的患者，同時合并胰腺壞死組織感染病死率明顯增高（RR=1.94，95%CI：1.32-2.85，P＜0.01）；合并胰腺壞死組織感染患者病死率遠(yuǎn)高于無菌壞死的患者（RR= 1.84，95%CI：1.40-2.41，P＜0.01）；伴有胰腺壞死組織感染的患者，同時合并器官功能衰竭者的病死率明顯增高（43%vs11%，RR=2.65，95%CI:1.30-5.40，P＜0.01）。這篇meta分析為胰腺炎新分級標(biāo)準(zhǔn)的提出提供了有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，明確了急性胰腺炎嚴(yán)重度的兩個決定因素——胰腺壞死組織感染和器官功能衰竭。

在新的分級框架形成后，就分級中遇到的有爭議的問題，開展了一項全球胰腺專家網(wǎng)絡(luò)調(diào)查[8]。胰腺專家的名單是從MEDLINE檢索到的2006—2010年期間發(fā)表的急性胰腺炎臨床研究論文的作者。通過電子郵件向55個國家的528位胰腺專家發(fā)送了邀請，共有來自49個國家的240位胰腺專家代表所在地區(qū)參與到這項調(diào)查。接著在胰腺病國際討論新的分級方案并統(tǒng)一定義。約100位專家出席會議并參與討論。根據(jù)全球胰腺炎專家網(wǎng)絡(luò)調(diào)查結(jié)果以及國際會議討論結(jié)果，對新分級方案做了最終敲定，并于2012年在《Anna1s of Surgery》公開發(fā)表[9]。

三、基于決定因素的急性胰腺炎分型要點及解讀

新的分級基于與急性胰腺炎嚴(yán)重程度有因果關(guān)聯(lián)的因素[10-11]。這些因素被稱為“決定因素”，包括局部因素和全身因素兩方面。

（一）局部決定因素

嚴(yán)重程度局部決定因素是胰腺和（或）胰周組織壞死，這被概括為胰腺（胰周）壞死。其定義如下。

1.胰腺（胰周）壞死是指胰腺和（或）胰周出現(xiàn)壞死組織。壞死組織可以是固體或者半固體狀（部分為液體），影像上沒有包壁。

2.無菌性胰腺（胰周）壞死是指在壞死部位缺乏感染證據(jù)。

3.感染性胰腺（胰周）壞死即至少存在以下一項：（1）CT提示胰腺或胰周氣泡；（2）影像引導(dǎo)下細(xì)針穿刺獲取胰腺或胰周壞死組織細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果陽性；（3）首次引流和（或）壞死組織清除術(shù)獲取的胰腺或胰周壞死組織細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果陽性。

（二）全身決定因素

嚴(yán)重程度的全身決定因素是指急性胰腺炎造成的遠(yuǎn)隔器官功能障礙，這被概括為器官功能衰竭。其定義如下。

1.器官功能衰竭：其定義是基于24h內(nèi)3個器官系統(tǒng)（心血管、腎臟以及呼吸）最差的評價。對于之前沒有器官功能障礙的患者，器官衰竭即SOFA評分[12]≥2分，或者達(dá)到以下標(biāo)準(zhǔn)：（1）心血管系統(tǒng)：需要正性肌力藥物；（2）腎臟系統(tǒng)：肌酐≥171μmo1/L（≥2.0mg/d1）；（3）呼吸系統(tǒng)：PaO2/FiO2≤300mmHg（40kPa）。

2.持續(xù)性器官功能衰竭：指同一個器官系統(tǒng)衰竭持續(xù)或者超過48h。

3.暫時性器官功能衰竭：指同一個器官系統(tǒng)衰竭持續(xù)時間少于48h。

（三）嚴(yán)重程度分級

嚴(yán)重程度的分級是基于局部決定因素和全身決定因素以及兩種決定因素相互聯(lián)系。除了這些嚴(yán)重程度的局部和全身決定因素以外的其他臨床事件是并發(fā)癥，而不能用于嚴(yán)重程度分級。其定義如下。

1.輕型急性胰腺炎：特征是不存在胰腺（胰周）壞死以及器官功能衰竭。

2.中型急性胰腺炎：特征是存在無菌性胰腺（胰周）壞死和（或）暫時性的器官功能衰竭。

3.重型急性胰腺炎：特征是存在感染性胰腺（胰周）壞死或者持續(xù)性的器官功能衰竭。

4.危重型急性胰腺炎：特征是感染性胰腺（胰周）壞死合并持續(xù)性器官功能衰竭。

四、基于決定因素的急性胰腺炎分型優(yōu)勢探討

這一新分型基于兩個主要原則。首先，它是基于嚴(yán)重程度的直接因素而不是預(yù)測嚴(yán)重程度的因素。顯然，20多年前的影像學(xué)技術(shù)尚不成熟，器官功能衰竭在急性胰腺炎的重要性還沒有得到充分認(rèn)識的情況下，多因素評分系統(tǒng)在亞特蘭大分型中的應(yīng)用是一個重要的進(jìn)步[13]。但是，多因素評分僅僅是胰腺炎嚴(yán)重度的一個預(yù)測因素。而且這些評分系統(tǒng)都有明顯的誤差，這也限制了其在臨床實踐和臨床研究患者招募中的使用[14-17]。盡管如此，嚴(yán)重度的預(yù)測依然有一定的臨床價值，為了提高其臨床實用性，應(yīng)當(dāng)預(yù)測嚴(yán)重度的直接因素--胰腺（胰周）壞死和（或）器官功能衰竭[18]。最新研究發(fā)現(xiàn)，血管生成素-2能夠預(yù)測持續(xù)性器官衰竭的發(fā)生[19]。這對及時識別危重患者非常重要。目前，因為不能預(yù)測器官衰竭等危險事件的發(fā)生，患者經(jīng)常不能及時被收入ICU救治[20]。

其次，這一新分型的定義完全是基于與嚴(yán)重程度因果關(guān)聯(lián)的因素，即胰腺（胰周）壞死和器官功能衰竭[7]。而經(jīng)驗性的分類經(jīng)常將住院時間的延長、并發(fā)癥的惡化、需要特殊干預(yù)、死亡等非因果關(guān)系的因素和嚴(yán)重度分級聯(lián)系在一起[21-25]。已經(jīng)有太多文獻(xiàn)報道很多因素和胰腺炎病情嚴(yán)重度有統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性[26-29]。也許這些因素確實和嚴(yán)重度有統(tǒng)計學(xué)相關(guān)，但是這些并不是嚴(yán)重度的因果關(guān)系[10-11]。將這些因素應(yīng)用到分級標(biāo)準(zhǔn)是沒有意義的，而且可能對臨床有誤導(dǎo)。

基于決定因素的急性胰腺炎分級的優(yōu)點會在患者的治療，臨床進(jìn)程開展以及臨床經(jīng)驗總結(jié)中逐漸顯現(xiàn)[30-31]。目前來看，這一新分型很大的優(yōu)點就是簡單易掌握，標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一，定義清晰，方便病程監(jiān)測和臨床醫(yī)生之間交流。在臨床研究方面，這項新的分級更有助于患者入組的同一性以及療效的評價。

（略）

（本文轉(zhuǎn)載自《中華外科雜志》2014年第52卷第5期）

10.3760/cma.j.issn.0529-5815.2014.05.001

210002 南京軍區(qū)南京總醫(yī)院（南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床學(xué)院）普通外科研究所（李維勤、張璐瑤、黎介壽）；Department of Surgery,University of Washington School of Medicine（E.Patchen Dellinger）；Division of Gastroenterology,Hepatology,and Nutrition, University of Florida School of Medicine（Christopher E.Forsmark）；Department of Internal Medicine,Israelitic Hospital（Peter Layer）；Poledes Maladies del'Appareil Digestif,Service de Gastroent'erologie-Pancr'eatologie,Hospital Beaujon（Philippe L'evy）；Servicio de Medicina Internsiva B,Complejo Hospitalario de Navarra,Pamplona（Enrique Maravi-Poma）；Department of Surgery,The University of Auckland（Maxim S.Petrov，John A.Windsor）；Division of Gastroenterology,Tohoku University Graduate School of Medicine（Tooru Shimosegawa）；Department of Surgery,Manchester Royal Infirmary,University of Manchester（Ajith K.Siriwardena）；Department of Internal Medicine,Cardarelli Hospital（Generoso Uomo）；Division of Gastroenterology,Hepatology and Nutrition,Department of Medicine,Department of Cell Biology and Molecular Physiology,and Department of Human Genetics,University of Pittsburgh（David C.Whitcomb）

李維勤，Email：liweiqindr@hotmail.com.cn