高 天 杜世偉 田 榮 白志峰 汪 晶 朱海波 楊 楊 張隆輝 毛更生

武警總醫(yī)院 北京 100039

動脈瘤性蛛網膜下腔出血（subarachnoid haemorrhage，SAH）發(fā)病率占腦血管病的6%～8%，患者死亡和致殘的主要原因是再出血和腦血管痙攣（cerebral vasospasm，CVS）［1-2］。防治再出血的手段主要通過開顱手術夾閉或介入動脈內栓塞破裂動脈瘤，由于介入技術的微創(chuàng)特點，目前已經成為破裂動脈瘤的主要治療手段［1－2］。腦血管痙攣在動脈瘤性蛛網膜下腔出血患者中的發(fā)病率可達70%，約50%是癥狀性的，可引起遲發(fā)性缺血性腦卒中，與患者術后致死率、致殘率密切相關［3－4］。目前臨床對防治腦血管的方法主要包括“3H”治療，即血容量（hypervolemia）、高血壓（hypertension）、血液稀釋（hemodilution）、藥物治療及血管內治療。尼莫地平是防治腦血管痙攣的主要藥物，但尚未有明確的結論，尼莫地平能有效的減少血管的痙攣，但療效不佳。川芎嗪即四甲基吡嗪（Tetramethylpyrazine，TMP），其藥理作用主要為抑制血小板聚集、降低血管阻力、解痙等作用，還對己聚集的血小板有解聚作用，能明顯降低全血黏度，目前已廣泛使用于腦缺血疾病的治療中，取得令人滿意療效［5］。本文回顧性研究2012－01—2012－06在我院行介入栓塞治療的破裂顱內動脈瘤患者35例，術后采用尼莫地平或川芎嗪聯(lián)合尼莫地平防治腦血管痙攣，觀察臨床效果，報道如下。

1 對象與方法

1.1 一般資料 回顧性研究2012－01—2012－06武警總醫(yī)院神經血管外科介入栓塞的35例顱內破裂動脈瘤患者。根據術后采用川芎嗪聯(lián)合尼莫地平或單獨采用尼莫地平防治腦血管痙攣分為聯(lián)合治療組和對照組。聯(lián)合治療組20例，男9例（45.0%），女11例（55.0%），年齡44～75歲，平均（68.5±10.9）歲；大腦中動脈瘤3例，大腦前動脈瘤11例，頸內動脈－后交通動脈瘤4例，椎基底動脈瘤2例；對照組15例，男6例（40.0%），女9例（60.0%），年齡43～78歲，平均（64.1±11.3）歲；大腦中動脈瘤3例，大腦前動脈瘤7例，頸內動脈－后交通動脈瘤4例，椎基底動脈瘤1例。

1.2 臨床表現 所有患者均因急性自發(fā)性蛛網膜下腔出血或顱內血腫收入院，全腦血管造影（DSA）結果明確為動脈瘤性出血。Hunt－Hess分級聯(lián)合治療組Ⅰ級1例，Ⅱ級2例，Ⅲ級13例，Ⅳ級4例；對照組Ⅰ級2例，Ⅱ級1例，Ⅲ級10例，Ⅳ級2例。

1.3 治療方法 所有患者均全麻下行血管內介入治療，術中導引導管內持續(xù)高壓緩慢滴注肝素鹽水（5 000U：1 000 mL）。采用Seldinger技術穿刺股動脈并置入6F動脈鞘及6F導引導管。根據動脈瘤的位置、大小、形態(tài)、瘤頸以及動脈瘤與載瘤動脈角度等情況塑形微導管。首先單純用微彈簧圈成籃填塞瘤腔，當彈簧圈無法穩(wěn)定置入動脈瘤腔時采用雙微管技術、輔助球囊或輔助支架技術填塞治療。若術中出現動脈瘤破裂出血，繼續(xù)填塞彈簧圈至出血停止，積極穩(wěn)定血壓、采用魚精蛋白來中和肝素。成功栓塞后，明確無再出血，常規(guī)行3H治療，對照組根據指南足量全程泵注尼莫地平（尼莫同，德國拜耳）2周，聯(lián)合治療組則在應用尼莫地平的基礎上聯(lián)合使用鹽酸川芎嗪注射液（川青，哈爾濱三聯(lián)）2周，每次劑量為120mg，1次／12h。

1.4 觀察指標 觀察2組患者14d內血壓、意識狀態(tài)變化、腦膜刺激征、頭痛、惡心嘔吐及視乳頭變化、偏癱、失語等局灶神經功能缺損情況。懷疑癥狀性血管痙攣和遲發(fā)腦梗死的患者，癥狀出現后行頭顱CT或MRI復查，必要時需行全腦血管造影或頭頸CTA檢查，其余無血管痙攣癥狀的患者在術后7d、14d行經顱多普勒（TCD）檢查。

1.5 血管痙攣及遲發(fā)腦梗死的評定標準 癥狀性血管痙攣的評定：癥狀性腦血管痙攣診斷指標（具備以下第（1）條及第（2）、（3）、（4）條之一者即可）［6］：（1）在SAH 后5～12d發(fā)生，患者出現意識水平下降、局灶性神經功能缺損、顱內壓增高、腦膜刺激征、血壓升高、頭痛、發(fā)熱和低鈉血癥等，提示可能有CVS；（2）排除再出血、顱內血腫、腦積水和電解質紊亂等原因；（3）TCD檢查顯示大腦中動脈（MCA）平均血流速度（Vm）＞120cm／s、大腦后動脈Vm＞90cm／s、椎基底動脈系統(tǒng)Vm＞60cm／s；（4）腦血管造影顯示CVS。無癥狀血管痙攣的評定：TCD發(fā)現大腦中動脈或大腦前動脈血流速度增快，并可見頻譜異常，但患者臨床癥狀穩(wěn)定，無新發(fā)局灶神經功能缺損或原有神經功能缺損癥狀加重［7］。遲發(fā)腦梗死評定：頭CT或MRI證實新發(fā)腦梗死，并與供血區(qū)血管痙攣相關。

1.6 預后評估 采用GOS分級于患者術后3個月進行評定：I級死亡；II級植物生存，長期昏迷，呈去皮層或去大腦強直狀態(tài)；III級重殘，需他人照顧；IV級中殘，生活能自理；V級良好，成人能工作。

1.7 統(tǒng)計學方法 所有數據以軟件包SPSS 16.0進行處理，計量數據采用均數±標準差（）表示，組間數據分析采用chi－square檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 術后即刻栓塞效果 35例顱內動脈瘤均獲得成功栓塞。無動脈瘤術中急性破裂病例。栓塞后即刻造影結果顯示存在血管痙攣患者，聯(lián)合治療組4例，對照組2例。聯(lián)合治療組及對照組出現癥狀性血管痙攣（4例、8例）、無癥狀性血管痙攣（5例、5例）及遲發(fā)性腦梗死（3例、8例）的結果顯示聯(lián)合治療組可顯著降低血管痙攣的發(fā)生率，并且可減少遲發(fā)腦梗死發(fā)生。

2.2 不良反應 聯(lián)合治療組患者發(fā)生血壓輕度下降2例，皮疹1例，天冬氨酸轉氨酶（AST）升高2例；而對照組發(fā)生血壓輕度下降1例，皮疹1例，谷丙轉氨酶（ALT）升高3例，2組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.3 預后 35例患者術后3個月GOS評定結果顯示聯(lián)合治療組Ⅰ級1例，Ⅱ級0例，Ⅲ級2例，Ⅳ級3例，Ⅴ級14例；對照組Ⅰ級0例，Ⅱ級1例，Ⅲ級3例，Ⅳ級6例，Ⅴ級5例。統(tǒng)計結果顯示聯(lián)合治療組患者術后3個月恢復良好明顯優(yōu)于對照組。

3 討論

上世紀50年代Ecker and Riemenschneider［4］和 Robertson［8］是最早闡述動脈瘤性蛛網膜下腔出血后出現腦血管痙攣現象，嚴重腦血管痙攣能使腦灌注不足，繼而產生缺血性的神經功能障礙，就是所說的癥狀性腦血管痙攣。動脈瘤破裂后的SAH引起癥狀性CVS是蛛網膜下腔出血后嚴重的并發(fā)癥之一，影響患者臨床經過與預后的結果。SAH的病死率達50%，占所有的腦血管病死亡的22%～26%。在蛛網膜下腔出血存活者中，遺留嚴重殘疾約16%，僅是15%～30%轉歸較好，腦血管痙攣是蛛網膜下腔出血后遲發(fā)性死亡的重要原因。

迄今為止，已有大量研究對CVS的發(fā)病機制和病因進行了探討，但至今仍然未完全闡明，目前的研究表明，蛛網膜下腔出血后血管痙攣可能是多種因素共同參與作用的結果。其中，一氧化氮（nitric oxide，NO）、膽紅素氧化分解產物（bilirubin oxidized fragments，BOXes）、內 皮 素 （Endothelin－1，ET－1）、炎性反應、細胞因子在腦血管痙攣的發(fā)生中起到重要作用。在急性期，大量的氧合血紅蛋白聚集在蛛網膜下腔，造成了局部和全身的炎性反應，大量的炎性細胞和血小板被激活，而使全身處于高凝狀態(tài)。同時氧合血紅蛋白大量消耗NO，并干擾了內皮細胞NO代謝信號通路，造成NO水平急劇下降，最終造成內皮素－1（ET－1）大量產生，作用于內皮細胞和平滑肌細胞，造成血管痙攣和血管內皮細胞增殖［2，9，10］。內皮素是由血管的內皮細胞合成并釋放出來的一種血管活性多膚，是迄今為止發(fā)現最強烈的血管收縮物質，正常生理情況下，NO與ET保持著動態(tài)的平衡，它們共同維持著血管的舒縮功能；其包括 ET－1、ET－2、ET－3，其中 ET－1對腦血管平滑肌的收縮作用最為強烈［11］。

最新研究報道，血紅蛋白進一步代謝為膽紅素和膽紅素氧化分解產物，這些代謝產物可作用于血管平滑肌細胞，造成平滑肌細胞持續(xù)收縮和損害。蛛網膜下腔出血引發(fā)的炎性反應也一直被認為是引起腦血管痙攣的重要原因，大量炎性因子和白細胞的激活和聚集，一方面促進凝血機制啟動，防止破裂血管進一步出血，另一方面也產生了大量促使血管收縮的產物，干擾了內皮細胞產生NO的功能，導致血管舒張功能障礙。同時還消耗的大量NO，其代謝產生的大量含氮活性產物對血管壁有很強的毒性［12－15］。對動脈瘤性蛛網膜下腔出血的治療主要手段是在消除動脈瘤再發(fā)破裂出血后盡早開始血液動力學治療（3H治療），聯(lián)合藥物治療或血管內治療來防治出血后腦血管痙攣，降低遲發(fā)血管痙攣性腦梗死發(fā)生率和致殘致死率。尼莫地平是一種常見的鈣離子阻滯劑，也是目前美國卒中協(xié)會推薦防治腦血管痙攣的藥物，其臨床治療效果已被一些臨床試驗所證實。但試驗結果也發(fā)現尼莫地平并不能明顯降低蛛網膜下腔出血患者病死率，而且其抗血管痙攣的效果并不如預想的效果理想，臨床應用過程中也出現了低血壓等并發(fā)癥［16］。

川芎嗪化學結構為四甲基吡嗪，是川芎的根莖提取的有效成分，具有特殊氣味的、易溶于水、有吸濕性、易升華的無色針狀晶體。大量的動物及臨床試驗證明TMP能迅速通過血腦屏障，是一種新型的鈣離子拮抗劑，具有抑制自由基產生、提高內源性超氧化物歧化酶的活性、清除氧自由基、改善血液流變學、抑制纖維化及血小板聚集、調節(jié)脂質代謝、抗脂質過氧化等藥理活性［17－18］。臨床上證實其對腦梗死、心臟梗死、腦出血等疾病的良好療效［5］。

血管內介入栓塞治療動脈瘤已經成為臨床治療顱內動脈瘤的主要臨床手段，具有創(chuàng)傷小、恢復快等特點，避免了傳統(tǒng)的開顱手術。但對于急性期破裂動脈瘤來說，血管內介入栓塞操作對動脈有一定機械性干擾，并且栓塞成功后廣泛蛛網膜下腔出血仍存在，術后仍有較高的腦血管痙攣及遲發(fā)血管痙攣性腦梗死發(fā)生風險，也是造成術后患者出現致殘及致死的主要原因之一。本組病例比較研究川芎嗪聯(lián)合尼莫地平和單獨使用尼莫地平防治破裂顱內動脈瘤栓塞術后腦血管痙攣的臨床效果，結果顯示聯(lián)合組腦血管痙攣發(fā)生率明顯低于對照組，臨床預后也優(yōu)于對照組，證明川芎嗪能夠有效防止腦血管痙攣，并有較好的神經保護作用。與尼莫地平比較而言，川芎嗪除了具有鈣離子拮抗的作用外，還可清除自由基、改變血液流變學、緩解血液高凝狀態(tài)等多方面參與蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣的病理生理過程中，有效的降低腦血管痙攣的發(fā)生率和遲發(fā)腦梗死的發(fā)生，從而明顯改善患者預后。

總之，川芎嗪聯(lián)合尼莫地平可有效防治破裂顱內動脈瘤栓塞術后腦血管痙攣，并能改善患者預后。臨床使用安全，不良反應小，是一種治療腦血管痙攣的理想用藥方案。但由于樣本量相對較少，最終結論仍需進一步臨床大規(guī)模隨機雙盲對照試驗驗證。

［1］De Rooij NK，Linn FH，Van der Plas JA，et al.Incidence of subarachnoid haemorrhage：a systematic review with emphasis on region，age，gender and time trends［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2007，78（12）：1 365－1 372.

［2］Pluta RM.Delayed cerebral vasospasm and nitric oxide：review，new hypothesis，and proposed treatment［J］.Pharmacol Ther，2005，105（1）：23－56.

［3］Vajkoczy P，Horn P，Thome C，et al.Regional cerebral blood flow monitoring in the diagnosis of delayed ischemia following y g g 98（6）：1 227－1 234.

［4］Rabinstein AA，Friedman JA，Weigand SD，et al.Predictors of cerebral infarction in aneurysmal subarachnoid hemorrhage［J］.Stroke，2004，35（8）：1 862－1 866.

［5］文九芳，張先平，趙業(yè)清 .丹參川芎嗪注射液治療腦梗死的Meta分析［J］.現代中西醫(yī)結合雜志，2012，21（10）：1 043－1 045.

［6］沈建康 .動脈瘤性蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣的現代診斷和治療［J］.中國腦血管病雜志，2008，5（2）：79－86.

［7］高山，徐慰海 .經顱多普勒超聲檢查在蛛網膜下腔出血診治中的應用［J］.中國實用內科雜志，2006，26（11）：801－803.

［8］Macdonald RL，Pluta RM，Zhang JH.Cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage：the emerging revolution［J］.Nat Clin Pract Neurol，2007，3（5）：256－263.

［9］Suarez JI，Tarr RW，Selman WR.Aneurysmal subarachnoid hemorrhage［J］.N Engl J Med，2006，354（4）：387－396.

［10］Dhar R，Diringer MN.The burden of the systemic inflammatory response predicts vasospasm and outcome after subarachnoid hemorrhage［J］.Neurocrit Care，2008，8（3）：404－412.

［11］Hansen－Schwartz J，Hoel NL，Zhou M，et al.Subarachnoid hemorrhage enhances endothelin receptor expression and function in rat cerebral arteries［J］.Neurosurgery，2003，52（5）：1 188－1 194.

［12］Clark JF，Sharp FR.Bilirubin oxidation products （BOXes）and their role in cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage［J］.J Cereb Blood Flow Metab，2006，26（10）：1 223－1 233.

［13］Pyne－Geithman GJ，Morgan CJ，Wagner K，et al.Bilirubin production and oxidation in CSF of patients with cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage［J］.J Cereb Blood Flow Metab，2005，25（8）：1 070－1 077.

［14］Dumont AS，Dumont RJ，Chow MM，et al.Cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage：putative role of inflammation［J］.Neurosurgery，2003，53（1）：123－133.

［15］Provencio JJ，Vora N.Subarachnoid hemorrhage and inflammation：bench to bedside and back［J］.Semin Neurol，2005，25（4）：435－444.

［16］Zornow MH，Prough DS.Neuroprotective properties of calcium－channel blockers［J］.New Horiz，1996，4（1）：107－114.

［17］Zheng Z，Li Z，Chen S，et al.Tetramethylpyrazine attenuates TNF－α－induced iNOS expression in human endothelial cells：Involvement of Syk－mediated activation of PI3K－IKK－IκB signaling pathways［J］.Exp Cell Res，2013，319（14）：2 145－2 151.

［18］Kao TK，Chang CY，Ou YC，et al.Tetramethylpyrazine reduces cellular inflammatory response following permanent focal cerebral ischemia in rats［J］.Exp Neurol，2013，247（9）：188－201.