王東曉，李 莉，朱 曼（.解放軍總醫(yī)院藥品保障中心，北京 00853；.甘肅省中醫(yī)院藥學(xué)部，甘肅 蘭州 730050）

·臨床藥師園地·

1例腎功能不全患者使用頭孢吡肟的藥學(xué)監(jiān)護

王東曉1，李 莉2，朱 曼1（1.解放軍總醫(yī)院藥品保障中心，北京 100853；2.甘肅省中醫(yī)院藥學(xué)部，甘肅 蘭州 730050）

1例79歲老年男性患者，因“咳嗽、咳痰15 d，憋氣1周”入呼吸科。給予頭孢吡肟抗感染治療?？紤]患者既往腎功能不全7年余、隔日血液透析，臨床藥師重點關(guān)注頭孢吡肟的用法用量及潛在的藥品不良反應(yīng)，建議依據(jù)患者內(nèi)生肌酐清除率精確調(diào)整給藥劑量。當(dāng)患者發(fā)生頭孢吡肟相關(guān)神經(jīng)毒性反應(yīng)時，臨床藥師積極就藥物因素與醫(yī)生進行溝通，停用頭孢吡肟，之后患者精神癥狀明顯好轉(zhuǎn)。

頭孢吡肟；神經(jīng)毒性；腎功能不全；劑量

隨著抗菌藥物的臨床應(yīng)用，其藥物毒性也逐漸凸顯，特別是對神經(jīng)系統(tǒng)的損害后果嚴重。β-內(nèi)酰胺類藥物相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)毒性的發(fā)生率在所有抗菌藥物中位居第二，多表現(xiàn)為癲癇、頭痛、暈厥、三叉神經(jīng)痛、錐體外系反應(yīng)、腦水腫、顱內(nèi)壓升高、青霉素（頭孢）腦病等[1]。

頭孢吡肟為第四代頭孢菌素，對革蘭陰性、陽性菌均有抗菌活性，臨床主要用于各種嚴重感染如呼吸道、泌尿系統(tǒng)、膽道感染和膿毒癥等。其耐受性好，常見不良反應(yīng)有頭痛、惡心、皮疹、腹瀉等[2]，大多數(shù)反應(yīng)輕，不影響治療。隨著近幾年臨床的廣泛應(yīng)用，頭孢吡肟引起神經(jīng)毒性的病例報道也逐年增多。本文擬通過對1例慢性腎功能不全患者使用頭孢吡肟抗感染治療的藥學(xué)監(jiān)護，探討頭孢吡肟神經(jīng)毒性反應(yīng)的相關(guān)危險因素、發(fā)生機制、防治措施，以期為臨床藥師開展針對老年、腎功能不全等特殊人群的個體化藥學(xué)監(jiān)護、保障用藥安全提供借鑒。

1 病例概況

患者，男性，79歲，主因“腹痛29 h，咳嗽、咳痰15 d，憋氣1周”于2011年6月23日由消化內(nèi)科轉(zhuǎn)入。

患者于2011年5月25日行血液透析時突然出現(xiàn)上腹部脹痛，伴有惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，無發(fā)熱。急查血生化示：ALT 103.1 IU·L-1，AST 189.8 IU·L-1，總膽紅素40.9 μmol·L-1，直接膽紅素18.8 μmol·L-1，淀粉酶1 861.8 IU·L-1，脂肪酶3 587.0 IU·L-1。腹部CT提示胰腺炎，遂入住消化科，給予禁食、抗炎、補液、抑酸及抑制胰液分泌治療，腹痛癥狀消失，淀粉酶、脂肪酶明顯下降。2011年5月29日患者出現(xiàn)咳嗽、咳白黏痰，偶有低熱。2011年6月6日出現(xiàn)憋氣，平臥時明顯，坐起可稍緩解，時有心悸，房顫心律，胸片示：雙側(cè)胸腔積液，雙肺炎癥。2011年6月13日以肺部感染收入呼吸內(nèi)科?；颊咦员敬伟l(fā)病以來神志清，精神尚可，可進食流食，大便色暗綠，小便正常，體質(zhì)量無明顯減輕。

既往史：高血壓病史10余年，平日服用福辛普利鈉片、苯磺酸氨氯地平片、非洛地平緩釋片，血壓控制可；慢性腎功能不全病史7年余，自2009年11月隔日血液透析。否認藥物食物過敏史。

入院查體：T 37 ℃，P 68次·min-1，R 18次·min-1，BP 148/79 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），身高165 cm，體質(zhì)量55 kg。神志清醒，查體合作。雙下肺呼吸音低，兩肺可聞及散在濕啰音。心濁音界向兩側(cè)擴大，HR 68次·min-1，律齊，主動脈瓣聽診區(qū)及主動脈瓣第二聽診區(qū)可聞及3/6級收縮期吹風(fēng)樣雜音。其余查體未見明顯異常。

血常規(guī)示：WBC 22.09×109·L-1；中性粒細胞0.86。血生化示：血清白蛋白30.0 g·L-1；尿素氮42.7 mmol·L-1；肌酐703 μmol·L-1。肺CT示：1）雙側(cè)胸腔積液并下葉膨脹不全改變；2）心包積液；3）右肺中葉微結(jié)節(jié)。尿常規(guī)、大便常規(guī)未見明顯異常。

入院診斷：1）肺部感染，雙側(cè)胸腔積液；2）急性胰腺炎；3）慢性腎功能不全（尿毒癥期）；4）心律失常，陣發(fā)性心房顫動，心功能Ⅳ級；5）高血壓病3級（極高危）。

2 治療經(jīng)過及藥學(xué)監(jiān)護

患者為高齡老年男性，在消化科住院期間出現(xiàn)咳嗽、咳痰癥狀，伴低熱。查體：雙下肺呼吸音消失，可聞及散在濕啰音。血常規(guī)示W(wǎng)BC 22.09×109·L-1；中性粒細胞0.86。胸片示雙側(cè)胸腔積液，雙肺炎癥，考慮為醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）并反應(yīng)性胸腔積液。

患者存在高齡、心功能不全、高血壓、腎功能不全、長期血液透析、近1個月內(nèi)多次使用抗生素治療等多個危險因素，根據(jù)《醫(yī)院獲得性肺炎治療指南》[3]，常見病原體有銅綠假單胞菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、不動桿菌、腸桿菌屬細菌、厭氧菌，可選擇喹諾酮類或氨基糖苷類聯(lián)合具有抗假單胞菌活性的β-內(nèi)酰胺類抗生素，必要時聯(lián)合萬古霉素（針對MRSA）；如真菌感染可能性大時應(yīng)選用有效抗真菌藥物?；颊咴谙葡群蠼o予亞胺培南/西司他丁鈉、替考拉寧、鹽酸莫西沙星、頭孢哌酮/舒巴坦等抗感染治療，目前體溫正常，咳嗽咳痰減輕，故入院后給予第四代頭孢菌素鹽酸頭孢吡肟（2 g，q 12 h，ivgtt）經(jīng)驗性抗感染治療，藥物選擇適宜。同時，給予鹽酸氨溴索注射液、布地奈德混懸液祛痰、平喘；福辛普利鈉片、非洛地平緩釋片、苯磺酸氨氯地平片控制血壓；米曲菌胰酶片抑制胰液分泌；葉酸片、腺苷輔酶維生素B12片等對癥支持治療。

入院后多次痰培養(yǎng)、痰涂片未見明確優(yōu)勢致病菌，G試驗、GM試驗未見異常。入院第7天患者體溫正常，咳嗽咳痰好轉(zhuǎn)，血象較前降低，提示抗感染治療有效?？紤]患者既往腎功能不全病史7年余，目前隔日血液透析，為避免不良反應(yīng)發(fā)生，藥師建議依據(jù)說明書將鹽酸頭孢吡肟減量至0.5 g，q 24 h，ivgtt，但醫(yī)生考慮患者存在高齡、長期臥床、血液透析、體力差等多種院內(nèi)感染危險因素，遂將鹽酸頭孢吡肟減量至1 g，q 12 h，ivgtt。夜間患者出現(xiàn)煩躁情緒，時有胡言亂語，遵神經(jīng)內(nèi)科會診意見給予奧氮平片（1.25 mg，qn）。入院第8天患者呈現(xiàn)嗜睡狀態(tài)，時有呼之不應(yīng)，偶有胡言亂語，狂躁，生命體征正常。患者腎功能差，藥物代謝時間較長，服用奧氮平后呈嗜睡狀態(tài)，再次咨詢神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生后停用奧氮平，給予醒腦靜注射液（30 mL，qd，ivgtt）。此后患者持續(xù)神志不清，呼之不能應(yīng)答，對答不切題，四肢肢體不自主抽動。分析患者入院后規(guī)律隔日血液透析，監(jiān)測其血肌酐維持在582.6 ～ 705.4 μmol·L-1，腎功能相對穩(wěn)定，故藥師考慮為頭孢吡肟長期超劑量應(yīng)用在體內(nèi)蓄積引起的神經(jīng)毒性反應(yīng)，故于入院第11天再次建議停用鹽酸頭孢吡肟，醫(yī)生采納。由于患者喘憋癥狀明顯，于當(dāng)日轉(zhuǎn)入心內(nèi)科繼續(xù)?？浦委?。

心內(nèi)科隨訪：患者于6月23日轉(zhuǎn)入心血管內(nèi)科一病區(qū)，入科時其血象、CRP較前略升高，遂繼續(xù)給予注射用鹽酸頭孢吡肟（1 g，q 12 h，ivgtt）抗感染治療，仍規(guī)律隔日血液透析。6月27日患者仍神志不清，呼之不應(yīng)，對答不切題，四肢肢體不自主抽動，考慮其體溫正常，血象、CRP呈下降趨勢，藥師再次建議醫(yī)生停用頭孢吡肟，給予可經(jīng)肝腎雙通道排泄的注射用頭孢哌酮/舒巴坦鈉（1.5 g，qd，ivgtt）抗感染治療。醫(yī)生采納，6月27日停用鹽酸頭孢吡肟。6月29日患者神志略好轉(zhuǎn)，呼之能應(yīng)，四肢不自主運動減輕。7月2日患者各項生命體征平穩(wěn)，神志清楚，對答切題，四肢不自主運動消失。

3 討論

3.1 頭孢吡肟的神經(jīng)毒性反應(yīng)

神經(jīng)毒性反應(yīng)為頭孢吡肟的少見不良反應(yīng)，但與其他頭孢菌素類抗生素相比，頭孢吡肟的神經(jīng)毒性反應(yīng)更為常見[4]，且與患者的腎功能、年齡、給藥劑量、合用腎毒性藥物、神經(jīng)精神病史等密切相關(guān)。其中腎功能不全（腎衰竭）是最重要的危險因素。研究[5]表明，頭孢吡肟致腦病的發(fā)生率可隨腎小球濾過率（GFR）的降低顯著升高，GFR ＜ 15 mL·min-1者可高達16.67%。其次，給藥劑量也是頭孢吡肟神經(jīng)毒性反應(yīng)的重要危險因素。對795例患者的研究表明，頭孢吡肟每次2 g，每日3次給藥的不良反應(yīng)發(fā)生率更高[6]，且多數(shù)患者因未能依據(jù)腎功能狀況調(diào)整給藥劑量而出現(xiàn)神經(jīng)毒性反應(yīng)[7]。

對于腎功能不全患者，特別是老年腎功能不全患者，頭孢吡肟的平均血漿消除半衰期隨腎功能的減退而延長，藥物易在體內(nèi)積蓄；同時腎功能不全時，可競爭性抑制抗菌素活性轉(zhuǎn)運體，使血腦屏障通透性增加、血漿蛋白結(jié)合率下降，腦脊液中藥物濃度明顯升高，主要通過競爭性抑制腦內(nèi)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA復(fù)合物的活性引起神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)[8-11]，表現(xiàn)為精神癥狀，如煩躁不安、言語混亂、譫妄、昏迷、肌陣攣、陣發(fā)性癲癇及腦電圖異常放電等[12-14]。

本例患者既往無神經(jīng)系統(tǒng)疾病，本次發(fā)病以來神志清醒，入院后給予注射用鹽酸頭孢吡肟（2 g，q 12 h，ivgtt）抗感染治療，未合用腎毒性藥物。7 d后出現(xiàn)胡言亂語、煩躁、四肢不自主運動等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。該患者為高齡老年患者，慢性腎功能不全病史7年余，自2009年11月隔日血液透析，腎功能相對穩(wěn)定。治療過程中未能及時依據(jù)其腎功能情況調(diào)整給藥劑量，停用鹽酸頭孢吡肟后上述神經(jīng)系統(tǒng)癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，考慮為超劑量頭孢吡肟蓄積引起的神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)。

3.2 頭孢吡肟的藥代動力學(xué)特點

頭孢吡肟靜脈輸入后，在體內(nèi)呈線性藥代動力學(xué)代謝，平均血漿清除半衰期為（2.0±0.3） h。該藥物85%以原型經(jīng)腎排泄，70% ～ 80%由腎小管分泌，10% ～ 20%由腎小球濾過。其藥物總清除率與肌酐清除率密切相關(guān)，與GFR降低程度及腎小管間質(zhì)損害呈正相關(guān)，可隨腎功能的減退而延長。故對于腎功能正?；颊撸鄤┝拷o藥后無藥物蓄積，少有不良反應(yīng)發(fā)生，但腎功能不全、尿毒癥患者和老年患者則可因藥物清除率的降低導(dǎo)致藥物蓄積，產(chǎn)生相關(guān)的不良反應(yīng)。

基于頭孢吡肟藥代動力學(xué)特點，其藥品說明書明確標(biāo)明“對腎功能不全病人，如肌酐清除率≤ 60 mL·min-1，應(yīng)調(diào)整給藥劑量”。對于血液透析患者，無論其起始治療方案如何，推薦維持給藥方案均為0.5 g，q 24 h，ivgtt（血液透析結(jié)束后給藥）。

本病例中，患者因肺部感染入院后給予注射用鹽酸頭孢吡肟（2 g，q 12 h，ivgtt），治療過程中曾在藥師干預(yù)下減量至1 g，q 12 h，ivgtt。該患者為79歲高齡，既往腎功能不全病史7年余，目前隔日血液透析。入院后監(jiān)測其血肌酐維持在582.6 ～ 705.4 μmol·L-1，按照Cockcroft-Gault公式計算其內(nèi)生肌酐清除率為5.85 ～7.08 mL·min-1，提示其對頭孢吡肟的清除率已顯著降低。頭孢吡肟可被血液透析清除，使用該藥物治療同時需進行血液透析者，在透析開始3 h，約68%藥物可被清除。該患者頭孢吡肟的給藥劑量為1 ～ 2 g，q 12 h，即便血液透析當(dāng)日，透析前、透析后各給予頭孢吡肟1 ～2 g，亦遠大于血液透析患者的常規(guī)推薦給藥劑量（0.5 g，q 24 h），故極易導(dǎo)致頭孢吡肟在體內(nèi)蓄積，使腦脊液中藥物濃度升高，引起神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。在感染控制的情況下，如能及時按推薦劑量減量頭孢吡肟或更換其他非主要經(jīng)腎排泄的抗生素，或許可避免神經(jīng)毒性反應(yīng)的發(fā)生。

3.3 頭孢吡肟致神經(jīng)毒性反應(yīng)的防治

文獻[15]調(diào)研發(fā)現(xiàn)，頭孢吡肟致神經(jīng)毒性在5 d內(nèi)出現(xiàn)者占75%（33/44），早診斷、早處理，大多數(shù)患者能很快恢復(fù)正常，但也有導(dǎo)致死亡的病例報告。

停藥是頭孢吡肟致神經(jīng)毒性反應(yīng)最重要的治療措施，神經(jīng)毒性癥狀會在數(shù)小時至數(shù)日內(nèi)消失。有EEG異常表現(xiàn)者也可給予地西泮、氯硝西泮等苯二氮類藥物對癥治療。血液透析可加速頭孢吡肟的清除，使神經(jīng)毒性癥狀迅速緩解或消失，對腎功能不全、尿毒癥患者尤為有效。血液透析效果不佳者可使用血液灌流或血液透析加血液灌流[9]。在無條件實施血液透析或血液灌流的情況下，也可采用腹膜透析治療，但應(yīng)注意腹膜透析的效果差于血液透析或血液灌流，且所需時間較長[16]。

該患者在應(yīng)用頭孢吡肟抗感染治療過程中出現(xiàn)神志不清、胡言亂語、四肢不自主抽動等神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，監(jiān)測其EEG無異常表現(xiàn)，經(jīng)藥師的積極干預(yù)，最終在感染控制情況下停用頭孢吡肟，繼續(xù)常規(guī)隔日血液透析，2 d后患者神志好轉(zhuǎn)、四肢不自主運動減輕，5 d后神志清楚、對答切題、四肢不自主運動消失，未造成遠期不良預(yù)后。

綜上所述，頭孢吡肟引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的危害不容忽視。臨床用藥時，應(yīng)嚴格掌握適應(yīng)證，尤其對于老年、合并腎功能不全患者，應(yīng)根據(jù)Ccr制定給藥方案并進行全程藥學(xué)監(jiān)護，在治療過程中密切監(jiān)測患者腎功能指標(biāo)及神經(jīng)系統(tǒng)陽性癥狀，及時依據(jù)腎功能情況調(diào)整給藥方案，及早發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)并給予相應(yīng)的干預(yù)措施，確?；颊叩挠盟幇踩?/p>

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Pharmaceutical care on a renal insuf fi ciency patient treated with cefepime

WANG Dong-xiao1, LI Li2, ZHU Man1(1. Department of Pharmaceutical Care, PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 2. Department of Pharmacy, Gansu Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine, Lanzhou 730050, China)

One 79-year-old male patient presented with 15-day cough, productive sputum and 7-day breathlessness was admitted to respiratory department. Cefepime was given empirically after admission. Considering the patient had chronic renal insuf fi ciency for 7 years and long-term haemodialysis, clinical pharmacist paid more attention to the dosage of cefepime and its potential adverse drug reaction meanwhile suggested the dose of cefepime should be adjusted accurately according to endogenous creatinine clearance rate (Ccr) of the patient. Suf fi cient communication was made between clinical pharmacist and physician when the patient developed cefepime-induced neurotoxicity. Cefepime was finally stopped and the symtom of the patient obviously improved.

Cefepime; Neurotoxicity; Renal insuf fi ciency; Dose

R978.1

A

1672 – 8157(2014)03 – 0160 – 04

2013-10-12

2014-01-17）

王東曉，女，副主任藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail：baixiao301@163.com