袁黎黎綜述 袁皓琛審校

·綜述·

窄譜中波紫外線治療銀屑病的機(jī)制及臨床應(yīng)用進(jìn)展

袁黎黎1綜述 袁皓琛2審校

大量研究證明，波長(zhǎng)為311 nm左右的窄譜中波紫外線(NB－UVB)治療銀屑病療效確切，與其他藥物或物理治療聯(lián)合應(yīng)用，不但提高療效，還可降低各自的不良反應(yīng)。本文對(duì)NB－UVB的治療機(jī)制及其臨床應(yīng)用進(jìn)展作一綜述。

窄譜中波紫外線； 銀屑??； 機(jī)制； 臨床應(yīng)用

窄譜中波紫外線是臨床治療銀屑病的重要手段之一，其作用機(jī)制尚未完全確定，可能包括誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及影響多種細(xì)胞因子的釋放，其具有見(jiàn)效快、療效高、緩解期長(zhǎng)和不良反應(yīng)少等特點(diǎn)，在臨床上已得到廣泛應(yīng)用。

1 NB－UVB的治療機(jī)制

1.1 對(duì)T細(xì)胞的影響 目前許多學(xué)者認(rèn)為銀屑病的發(fā)病機(jī)制與免疫功能異常特別是T細(xì)胞亞群比例失調(diào)有關(guān)，T細(xì)胞真皮浸潤(rùn)是銀屑病的重要病理特征。為探討UVB治療銀屑病的機(jī)制，Bianchi等1采用免疫組化的方法計(jì)算出銀屑病患者接受NB－UVB治療前后表皮和真皮組織內(nèi)T細(xì)胞的數(shù)量，用末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的dUTP缺口末端標(biāo)記測(cè)定法(TUNEL)檢測(cè)T細(xì)胞的凋亡情況，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示:光療結(jié)束后患者皮損中的CD3＋、CD4＋及CD8＋T細(xì)胞顯著減少，由此發(fā)現(xiàn)NB－UVB照射可抑制皮損中活性T細(xì)胞的浸潤(rùn)，減輕表皮的炎癥反應(yīng)，從而起到治療的作用。

1.2 對(duì)抗原提呈細(xì)胞的影響 朗格漢斯細(xì)胞是皮膚免疫系統(tǒng)中主要的抗原提呈細(xì)胞，在銀屑病患者的表皮、真皮乳頭層中明顯增多。Hamakawa等2用流式細(xì)胞儀對(duì)表皮細(xì)胞懸液培養(yǎng)的小鼠朗格漢斯細(xì)胞整合素的表達(dá)進(jìn)行分析，并用篩選的小鼠朗格漢斯細(xì)胞作細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合實(shí)驗(yàn)和趨化因子遷移實(shí)驗(yàn)，研究發(fā)現(xiàn)，UVB照射可通過(guò)抑制α4整合素的表達(dá)、纖連蛋白的黏附性及次級(jí)淋巴組織趨化因子的移動(dòng)性，從而抑制朗格漢斯細(xì)胞從被UVB照射過(guò)的真皮層遷移到淋巴系統(tǒng)，說(shuō)明NB－UVB對(duì)朗格漢斯細(xì)胞的抑制作用不僅表現(xiàn)為細(xì)胞數(shù)目的減少，更重要的是影響其遷移能力，從而抑制朗格漢斯細(xì)胞的抗原提呈功能。

1.3 對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞的影響 角質(zhì)形成細(xì)胞是表皮的主要構(gòu)成細(xì)胞，約占表皮細(xì)胞總數(shù)的80%以上。Reich等3用劑量為800 mJ/cm2的NB－UVB照射在標(biāo)準(zhǔn)條件下培養(yǎng)的人角質(zhì)形成細(xì)胞，通過(guò)熒光顯微鏡觀察KC的形態(tài)學(xué)變化:隨著時(shí)間的推移，細(xì)胞的有絲分裂指數(shù)逐漸下降，并在照射后48小時(shí)停止分裂，再通過(guò)原子力顯微鏡觀察超微結(jié)構(gòu)的變化:細(xì)胞核周圍以及細(xì)胞邊緣出現(xiàn)數(shù)量較多的圓形突起；細(xì)胞表面呈現(xiàn)不規(guī)則分布的皰狀突起和大量長(zhǎng)絨毛；細(xì)胞體皺縮，導(dǎo)致細(xì)胞間的連接結(jié)構(gòu)減少，部分甚至從載玻片表面脫落。由此推測(cè)這些結(jié)構(gòu)和功能的改變，反映了紫外線照射可引起角質(zhì)形成細(xì)胞廣泛的凋亡。

1.4 對(duì)IL－23/Th17軸的影響 Th17細(xì)胞是一種新型的CD4＋輔助T細(xì)胞，白介素(IL)－23促進(jìn)Th17細(xì)胞的存活和增殖，并促進(jìn)真皮內(nèi)的Th17細(xì)胞產(chǎn)生IL－17、IL－21和IL－22等細(xì)胞因子，這些因子促進(jìn)Th17細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，特別是IL－22能夠促進(jìn)銀屑病患者角質(zhì)形成細(xì)胞的過(guò)度增生。4IL－23/Th17軸在銀屑病發(fā)病機(jī)制中有著重要的作用，已成為治療銀屑病新的靶點(diǎn)。5郭曉蘭等6對(duì)48例尋常型銀屑病患者用NBUVB治療20次，采用三色法流式細(xì)胞儀檢測(cè)患者外周血Th17細(xì)胞，同時(shí)采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法(ELISA)檢測(cè)IL－23的水平，患者經(jīng)UVB治療后評(píng)分明顯下降，外周血Th17細(xì)胞的百分比及IL－23的水平較治療前顯著下降，且其水平高低與PASI評(píng)分呈正相關(guān)。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示NB－UVB照射可能通過(guò)調(diào)節(jié)IL－23/Th17軸而發(fā)揮治療銀屑病的作用。

1.5 對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFRs)的影響銀屑病的主要病理特征之一是新生血管形成。VEGFRs是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的高親和力受體，在銀屑病患者表皮的角質(zhì)形成細(xì)胞過(guò)度表達(dá)，Zhu等7采用免疫熒光法檢測(cè)和定位銀屑病患者經(jīng)NB－UVB治療前后VEGFRs的表達(dá)變化，結(jié)果顯示，NB－UVB能直接下調(diào)患者表皮中過(guò)度表達(dá)的VEGFRs，提示，NB－UVB可通過(guò)對(duì)VEGFRs的調(diào)節(jié)抑制VEGF的促血管生成作用，從而使銀屑病患者皮損中新生血管減少，而緩解臨床癥狀。

2 NB－UVB的臨床應(yīng)用

2.1 NB－UVB的初始劑量和治療頻率 NB－UVB照射的初始劑量與患者皮膚最小紅斑量(MED)、皮膚類型、皮損大小及嚴(yán)重程度有關(guān)，尤其與MED的關(guān)系最密切，一般首次采用50%～70%MED，以后根據(jù)患者皮膚的紅斑反應(yīng)來(lái)調(diào)整每次的照射劑量，一般為增加前次劑量的20%。為觀察NB－UVB治療頻率對(duì)銀屑病療效的影響，Cameron等8對(duì)慢性斑塊狀銀屑病患者進(jìn)行每周3次與每周2次照射，治療后對(duì)比發(fā)現(xiàn)，兩組所需治療次數(shù)及照射累積量無(wú)顯著差異，但每周3次組病情緩解的時(shí)間明顯少于每周2次組；同樣，Hallaji等9通過(guò)對(duì)比每周3次與每周5次治療后發(fā)現(xiàn)，兩組皮損治愈率、治療次數(shù)及累積劑量無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且均無(wú)明顯不良反應(yīng)，光療結(jié)束后，每周3次組的平均皮損面積和嚴(yán)重度指數(shù)評(píng)分(PASI)均低于每周5次組。因此認(rèn)為每周3次的光療更加適合大多數(shù)患者。

2.2 單獨(dú)使用NB－UVB治療 Akaraphanth等10對(duì)50例慢性斑塊狀銀屑病患者進(jìn)行每周3次的NB－UVB照射治療，療程結(jié)束時(shí)平均累積照射劑量為43541 mJ/cm2，根據(jù)PASI評(píng)分進(jìn)行療效評(píng)估，結(jié)果顯示:照射治療30次后PASI評(píng)分平均改善68.99%，39例(78%)患者PASI評(píng)分下降50%以上，皮損好轉(zhuǎn)；治療過(guò)程中有4例(8%)患者出現(xiàn)局部紅斑反應(yīng)，均可耐受，無(wú)起皰或全身性副反應(yīng)發(fā)生，提示單獨(dú)使用NBUVB照射治療尋常型銀屑病安全、有效、方法簡(jiǎn)便且不良反應(yīng)發(fā)生率較低，可作為目前治療銀屑病的較為理想的方法。

2.3 NB－UVB聯(lián)合藥物治療

2.3.1 與卡泊三醇聯(lián)合應(yīng)用 卡泊三醇是維生素D3的活性代謝產(chǎn)物，可抑制角質(zhì)形成細(xì)胞增殖并促進(jìn)其分化，有利于表皮的正常角化，并可抑制Th1細(xì)胞發(fā)育及Th1型細(xì)胞因子IFN－γ表達(dá)，抑制樹(shù)突狀細(xì)胞分化成熟及活化，因此具有廣泛的免疫調(diào)節(jié)和免疫抑制作用。Woo等11采用隨機(jī)、雙盲實(shí)驗(yàn)將50例銀屑病患者分為兩組，一組用NB－UVB聯(lián)合卡泊三醇乳膏外用，另一組單獨(dú)應(yīng)用NB－UVB照射，兩組在照射8次、14次和20次后PASI評(píng)分無(wú)顯著差異，聯(lián)合治療組臨床癥狀緩解較快，平均UVB累積劑量為16204 m J/cm2，單用組平均UVB累積劑量為21082 mJ/cm2，差異顯著(P＜0.02)，因此UVB與卡泊三醇聯(lián)合應(yīng)用能降低長(zhǎng)期紫外線照射而使皮膚發(fā)生癌變的風(fēng)險(xiǎn)。

2.3.2 與8－甲氧補(bǔ)骨脂素聯(lián)合應(yīng)用 8－甲氧補(bǔ)骨脂素為常用的光敏藥物，口服或外用8－甲氧補(bǔ)骨脂素后皮膚對(duì)紫外線的敏感性得到增強(qiáng)，Seckin等12選擇斑塊狀銀屑病患者肘部或膝蓋的雙側(cè)對(duì)稱皮損進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，其中一側(cè)在NB－UVB光療前局部外用1%8－甲氧補(bǔ)骨脂素30 min，另一側(cè)單獨(dú)使用照射治療，每周3次，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者聯(lián)用及單用NB－UVB均能降低PASI評(píng)分，但聯(lián)合用藥效果更明顯，且PASI評(píng)分降低的速度更快，需要注意的是，聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)發(fā)生率增高，以色素沉著最為常見(jiàn)。

2.3.3 與阿維A聯(lián)合應(yīng)用 阿維A是第二代維A酸類藥物，它能夠調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞異常增殖和分化、促進(jìn)表皮角質(zhì)形成細(xì)胞成熟、促進(jìn)上皮角質(zhì)層恢復(fù)正常，并產(chǎn)生抗炎和免疫調(diào)節(jié)的作用。Kampitak等13對(duì)29例斑塊狀銀屑病患者的治療結(jié)果進(jìn)行回顧性分析，其中9例患者口服低劑量(25 mg/d)阿維A聯(lián)合NBUVB治療，20例患者單獨(dú)采用NB－UVB治療，相對(duì)于單用NB－UVB照射而言，聯(lián)合應(yīng)用的癥狀改善明顯，并能夠減少NB－UVB治療的最終劑量和累積劑量，且聯(lián)合耐受性良好。

2.3.4 與他克莫司聯(lián)合應(yīng)用 他克莫司是一種大環(huán)內(nèi)酯類的免疫抑制劑，它可阻斷局部T細(xì)胞的活化和增殖以及抑制IL－2、IL－4、TNF－α和IFN－γ等細(xì)胞因子的產(chǎn)生及釋放，從而發(fā)揮抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用。應(yīng)用NB－UVB聯(lián)合他克莫司治療銀屑病，是臨床診治的一種新的措施和嘗試。楊宇光等14選擇尋常型銀屑病患者進(jìn)行臨床觀察發(fā)現(xiàn)，NB－UVB照射聯(lián)合他克莫司局部外用治療的病例，其血清中IFN－γ/IL－4比值、TNF－α和IL－13的水平均顯著低于單獨(dú)應(yīng)用這兩種治療的病例。王忠永等15將中、重度斑塊狀銀屑病患者作為入選對(duì)象實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，NB－UVB聯(lián)合他克莫司和單用NB－UVB照射8周后的有效率分別為91.30%和65.22%；治愈率分別為63.04%和34.78%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，半年后隨訪發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組復(fù)發(fā)率明顯降低。以上結(jié)果說(shuō)明聯(lián)合治療可以提高紫外線光療及免疫抑制劑的療效，起到協(xié)同治療的作用，從而縮短患者的治療療程和減少NB－UVB的累積量。

此外，尚有聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷、甲氨蝶呤、雷公藤、復(fù)方氟米松、環(huán)孢素A、蒽林等藥物治療的報(bào)道，達(dá)到既提高療效又減少各自不良反應(yīng)的目的。

2.4 NB－UVB的致癌性 長(zhǎng)期接受NB－UVB照射治療是否引發(fā)皮膚癌是大家一直重點(diǎn)關(guān)注的問(wèn)題，Kunisada等16對(duì)培養(yǎng)的小鼠分別進(jìn)行每周3次的NBUVB和BB－UVB照射后發(fā)現(xiàn)，兩者引發(fā)皮膚腫瘤的總數(shù)未見(jiàn)明顯差異，但NB－UVB誘導(dǎo)的惡性皮膚腫瘤的比例顯著升高，同時(shí)，為了研究不同的紫外線光源引起小鼠致癌性的可能原因，研究者對(duì)經(jīng)NB－UVB或BB－UVB照射的皮膚標(biāo)本進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色發(fā)現(xiàn):NB－UVB照射引起DNA的損傷產(chǎn)物－環(huán)丁烷嘧啶二聚體(CPD)明顯增多。相關(guān)報(bào)道顯示CPD的形成與NB－UVB照射誘發(fā)腫瘤相關(guān)基因P53的突變有關(guān)，17證實(shí)NB－UVB與腫瘤的發(fā)生有一定的關(guān)聯(lián)。Man等18對(duì)在1985－2000年接受NB－UVB治療的1908例患者進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，其中約一半(48%)為銀屑病患者，隨訪時(shí)間中位數(shù)為4年，結(jié)果2例患者發(fā)生鱗狀細(xì)胞癌(SCC)，2例患者發(fā)生惡性黑素瘤(MM)，與對(duì)照值相比，發(fā)病率無(wú)明顯差異；10例患者發(fā)生基底細(xì)胞癌(BCC)，與對(duì)照值相比發(fā)病率有顯著性差異(P＜0.05)，研究者認(rèn)為造成這一結(jié)果的可能因素為數(shù)據(jù)分析存在診斷偏倚。雖然沒(méi)有足夠的證據(jù)證實(shí)NB－UVB能夠增加銀屑病患者皮膚腫瘤的發(fā)生，但對(duì)致癌風(fēng)險(xiǎn)仍應(yīng)高度重視，必須針對(duì)性地給患者制定正確的個(gè)體化、規(guī)范化的方案，從而將治療風(fēng)險(xiǎn)降到最低程度。

3 結(jié)語(yǔ)

NB－UVB主要通過(guò)調(diào)節(jié)皮膚的免疫系統(tǒng)而達(dá)到治療銀屑病的目的，在臨床治療中已積累了一定的經(jīng)驗(yàn)，應(yīng)用范圍越來(lái)越廣，NB－UVB良好的療效和極少的不良反應(yīng)使其治療前景廣闊。但是NB－UVB治療銀屑病的作用機(jī)制尚未完全明確，而且其安全性仍需要長(zhǎng)期隨訪觀察。更加合理、有效的治療方案有待進(jìn)一步的研究和探索。

1Bianchi B，Campolm i P，Mavilia L，et al.Monochromatic excimer light(308 nm):an immunohistochemical study of cutaneous T cells and apoptosis－related molecules in psoriasis.JEur Acad Dermatol Venereol，2003，17(4):408－413.

2 Hamakawa M，Sugihara A，Okamoto H，et al.Ultraviolet B radiation suppresses Langerhans cell migration in the dermis by down－regulation of alpha4 integrin.Photodermatol Photoimmunol Photomed，2006，22(3):116－123.

3 Reich A，Lehmann B，Meurer M，et al.Structural alterations provoked by narrow－band ultraviolet B in immortalized keratinocytes:assessment by atomic force m icroscopy.Exp Dermatol，2007，16(12):1007－1015.

4 Fitch E，Harper E，Skorcheva I，et al.Pathophysiology of psoriasis:recent advances on IL－23 and Th17 cytokines.Curr Rheumatol Rep，2007，9(6):461－467.

5Di CA，DiMP，Nestle FO.The IL－23/Th17 axis in the immunopathogenesis of psoriasis.J Invest Dermatol，2009，129(6): 1339－1350.

6郭曉蘭，李秀娟，楊文彪，等.窄譜中波紫外線治療對(duì)尋常型銀屑病外周血IL－23/Th17軸表達(dá)的影響.中國(guó)醫(yī)師雜志，2012，14(6):736－738.

7 Zhu JW，Wu XJ，Lu ZF，et al.Role of VEGF receptors in normal and psoriatic human keratinocytes:evidence from irradiation with different UV sources.PLoSOne，2013，8(1):e55463.

8Cameron H，Dawe RS，Yule S，etal.A randomized，observerblinded trial of twice vs.three timesweek ly narrowband ultraviolet B phototherapy for chronic plaque psoriasis.Br JDermatol，2002，147(5):973－978.

9Hallaji Z，BarzegariM，Balighi K，et al.A comparison of three times vs.five timesweekly narrowband ultraviolet B phototherapy for the treatment of chronic plaque psoriasis.Photodermatol Photoimmunol Photomed，2010，26(1):10－15.

10 Akaraphanth R，Kittipavara Y，Voravutinon N，et al.Efficacy of a far erythemogenic dose of narrow－band ultraviolet B phototherapy in chronic plaque－type psoriasis.JDermatol，2010，37 (2):140－145.

11WooWK，McKenna KE.Combination TL01 ultraviolet B phototherapy and topical calcipotriol for psoriasis:a prospective randomized placebo－controlled clinical trial.Br J Dermatol，2003，149(1):146－150.

12 Seckin D，Usta I，Yazici Z，et al.Topical 8－methoxypsoralen increases the efficacy of narrowband ultraviolet B in psoriasis. Photodermatol Photoimmunol Photomed，2009，25(5):237－241.

13 Kampitak T，Asawanonda P.The efficacy of combination treatmentwith narrowband UVB(TL－01)and acitretin vs narrowband UVB alone in plaque－type psoriasis:a retrospective study.JMed Assoc Thai，2006，89(Suppl 3):S20－24.

14楊宇光，鄒先彪，劉少卿，等.窄譜中波紫外線聯(lián)合他克莫司軟膏對(duì)銀屑病患者血清因子水平的影響.現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2009，9(8):1515－1516.

15王忠永，邱會(huì)芬，張建明，等.他克莫司軟膏聯(lián)合窄譜UVB治療斑塊狀銀屑病臨床療效觀察.實(shí)用皮膚病學(xué)雜志，2010，3(2):76－78.

16 Kunisada M，Kumimoto H，Ishizaki K，et al.Narrow－band UVB inducesmore carcinogenic skin tumors than broad－band UVB through the formation of cyclobutane pyrimidine dimer.J Invest Dermatol，2007，127(12):2865－2871.

17 Yogianti F，Kunisada M，Ono R，et al.Skin tumours induced by narrowband UVB have higher frequency of p53 mutations than tumours induced by broadband UVB independent of Ogg1 genotype.Mutagenesis，2012，27(6):637－643.

18Man I，Crombie IK，Dawe RS，et al.The photocarcinogenic risk of narrowband UVB(TL－01)phototherapy:early follow－up data.Br JDermatol，2005，152(4):755－757.

(收稿:2013－09－03 修回:2013－09－26)

Advances in themechanism and clinical app lication of narrow band ultraviolet B

YUAN Li-li，YUAN Hao-chen.Department ofDermatology，Second Clinical Medical College ofYangzhou University，Yangzhou，225000

311 nm narrow band UVB(NB－UVB)is effective in the treatmentofpsoriasis，which has been reported inmany papers.NB－UVB in combination with other drugs or physical therapies ismore effective and safe than NB－UVBalone.This paper summarizes the advances in themechanism and clinical application of NB－UVB in the treatment of psoriasis.

NB－UVB；psoriasis；mechanism；clinical application

1揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇揚(yáng)州，225000

2揚(yáng)州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院皮膚科，江蘇揚(yáng)州，225000